DE2212392B2 - Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung des aus den US-Patentschriften 33 93 080, 34 43 261 und 34 71598 bekannten mikrokristallinen Collagens in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Mittel, zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mitteis für die topische Anwendung am Auge, das als Wirkstoff eine oder mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält.

Vorteilhaft wird das mikrokristalline Collagen in einer Menge von 0,2 bis 5,0 Gew.-% eingesetzt.

Bei dem erfindungsgemäß verwendeten mikrokristallinen Collagen handelt es sich um ein Collagen, dessen Herstellung und Eigenschaften in den US-Patentschriften 33 93 080,34 43 261 und 34 71 598 beschrieben sind. Es handelt sich dabei insbesondere um eine neue Form von Collagen in einem physikalischen Zustand zwischen den gequollenen Collagenfasern und Tropocollageneinheiten. Es ist in Wasser unlöslich, liegt in Form von Teilchen vor und ist kolloidal, es ist praktisch frei von molekularem Tropocollagen und wasserlöslichen Zersetzungsprodukten. Die Mikrokristalle bzw. Teilchen bestehen aus Bündeln von aggregierten Tropocollageneinheiten, und sie variieren in der Länge von derjenigen einer einzelnen Tropocollageneinheit (etwa 25 bis etwa 50 nm) bis unter 1 μηι, und sie haben Durchmesser von etwa 25 nm bis zu einigen Hundert nm. Erfindungsgemäß wird das mikrokristalline Collagen vorzugsweise in Form von kolloidalen Collagenteilchen verwendet, die eine Teilchengröße im Submikrometerbereich aufweisen. Diese Form des Collagens, die tatsächlich ein in Wasser unlösliches ionisierbares Salz von Collagen darstellt, hat einzigartige Eigenschaften im Hinblick auf die Bildung eines wäßrigen nicht-elastischem Gels in Konzentrationen von 0,5% dispergiertem Salz, wobei das Gel einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,5 hat und bei einer Lagerung in einem geschlossenen Behälter bei 5° C von mindestens etwa 100 Stunden eine im wesentlichen stabile Viskosität aufweist. Dies steht im scharfen Gegensatz zu den wäßrigen elastischen Gelen, die durch Tropocollagen und Abbauprodukte von Collagen, wie beispielsweise Gelatine gebildet werden, die dick werden oder bei denen eine erhebliche Zunahme der Viskosität beim Stehenlassen auftritt unter Bildung von gummiartigen Mischungen.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 17 20 120 ist ein säurebehandeltes Collagen bekannt, das zur Herstellung von Arzneimitteln pharmazeutischen Lösungen zugesetzt wird. Bei dem dabei verwendeten Coiiagen handelt es sich jedoun iiiehi um mikrokristallines Collagen gemäß der vorstehenden Definition, sondern um ein injizierbares, angerührtes Collagen, das als Flüssigkeitszusatz für Impfstoffe und andere Arzneimittel verwendet wird und dessen Wirkung darin besteht, die Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Mittels zu verzögern, ohne selbst eine pharmakologische Wirksamkeit zu besitzen oder die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels zu erhöhen. Die in dieser Oifenlegungsschrift angesprochene Verbesserung der Wirksamkeit eines injizierbaren Arzneimittels, dessen Aktivität unverändert bleibt, beruht darauf, daß dessen Wirksamkeit dadurch verbessert wird, iiaß die Freisetzung des Arzneimittels in dem Körper, dem das Arzneimittel verabreicht wird, über einen längeren Zeitraum verteilt wird. Das heißt, das zugesetzte säurebehandelte Collagen führt zu einer sogenannten Depotwirkung, aufgrund deren die Freisetzung der Wirkstoffe in injizierbaren Präparaten verzögert wird, ohne daß dadurch die Aktivität dieser Wirkstoffe verändert wird.

Aufgabe der Erfindung war es nun, neue Anwendungsgebiete für das aus den US-Patentschriften 33 93 080, 34 43 261 und 34 71 598 bekannte mikrokristalline Collagen zu finden.

2^r> Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die eingangs genannte Verwendung des bekannten mikrokristallinen Collagens zur Herstellung eines ophthalmologischen Arzneimittels, das neben dem mikrokristallinen Collagen noch als Wirkstoff eine oder

jo mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält, deren Wirksamkeit durch das erfindungsgemäß verwendete mikrokristalline Collagen in auch für den Fachmann nicht vorhersehbarer synergistischer Weise erhöht wird (vgl. die Angaben in den weiter unten

r. folgenden Beispielen).

Wie in den obengenannten US-Patentschriften angegeben, wird diese neue Form von Collagen aus nicht-denaturiertem Collagen hergestellt durch Behandlung von nicht-denaturiertem Collagen mit verdünnten

4(i Säurelösungen, die einen pH-Wert von etwa 1,6 bis etwa 2,6 aufweisen. Das behandelte Collagen wird mechanisch in einer wäßrigen Flüssigkeit desintegriert, bis mindestens etwa 1%, vorzugsweise 25 bis 85% oder mehr auf eine kolloidale Teilchengröße im Submikro-

4¹") meterbereich zerkleinert worden ist. Collagenfasern haben eine morphologisch sich wiederholende Bandstruktur, die bei der Herstellung des neuen mikrokristallinen Collagens zerstört wird und die mikrokristallinen Teilchen stellen Fragmente dieser Bänder, nämlich

in aggregierte Tropocollageneinheiten, dar.

Die Wirkung der dafür verwendeten Säure ist eine dreifache. Zum einen dient die Säure dazu, eine begrenzte Quellung der Collagenfasern zu bewirken, zum andern tritt dabei eine begrenzte Hydrolyse

ν·, selektiver Peptidverbindungen innerhalb der nicht-kristallinen bzw. amorphen Bereiche der Collagenfasern auf, so daß eine anschließende mechanische Desintegration eine mühelose Fragmentierung der geschwächten morphologischen Bänder zu Teilchen im Submikro-

w) meterbereich ermöglicht, die Abmessungen zwischen denjenigen des Tropocollagens und denjenigen der Collagenfasern haben. Zum dritten reagiert ein Teil der Säure mit den freien primären Aminogruppen des Collagens unter Bildung eines sogenannten Collagensal-

M zes,das in Gegenwart von Wasser ionisiert wird.

Säuren, die sich für die Herstellung des mikrokristallinen Collagens besonders gut eignen, sind sowohl anorganische als auch loriisicrbare organische Säuren,

wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Cyanessigsäure und Citronensäure. Besonders bevorzugt verwendet werden Phosphorsäure, Essigsäure und Citronensäure.

Anstelle der Säuren können mit Erfolg auch ί Säuresalze verwendet werden. Beispielsweise kann anstelle der Phosphorsäure ein Dihydrogennatrium- oder Ammoniumphosphat und anstelle der Schwefelsäure ein Ammonium- oder Natriumhydrogensulfat verwendet werden. ι u

Zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten mikrokristallinen Collagens wird vorzugsweise gereinigte Rinderhaut als Ausgangsmaterial verwendet. Ein mikrokristallines Collagen, das sich für die Zwecke der Erfindung als wirksam erwiesen hat, besteht aus einem ι ϊ in Wasser unlöslichen ionisierbaren partiellen Salz des Collagens mit einem gebundenen ionisierbaren Säuregehalt von etwa 50 bis etwa 90% des theoretischen, stöchiometrisch gebundenen Säuregehaltes, das praktisch frei von Tropocollagen und Abbauprodukten davon ist und ferner dadurch charakterisiert ist, daß bei der kolloidalen Dispersion in Wasser unter Bildung eines 0,5%igen Gels, in dem mindestens 10 Gew.-% des partiellen Salzes eine Teilchengröße von weniger als 1 μπι haben, das Gel einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,5 _>·-> aufweist und nach etwa einer Stunde mindestens etwa 100 Stunden lang eine praktisch konstante Viskosität besitzt, wenn die Lagerung in einem geschlossenen Behälter bei 5° C unter Kühlung durchgeführt wird.

Ein solches Material wird hergestellt, indem durch so einen Körper aus nicht-denaturiertem faserförmigem natürlichem Collagen hindurch eine wäßrige Lösung aus einer ionisierbaren Säure verteilt wird, die einen pH-Wert zwischen etwa 1,6 und etwa 2,6 aufweist, bezogen auf eine l%ige Feststoffkonzentration, wo- r> nach man die Säure mit den verfügbaren Aminogruppen des Collagens reagieren läßt unter Bildung eines wasserlöslichen ionisierbaren partiellen Salzes von Collagen, das zwischen etwa 50 und etwa 90% des theoretischen stöchiometrisch gebundenen Säuregehal- -to tes enthält, während die Temperatur unter 30°C gehalten wird und das partielle Collagensalz in einer Form gewonnen wird, die praktisch frei von Tropocollagen und Abbauprodukten davon ist.

Die bei der erfindungsgemäßen Verwendung von -r> mikrokristallinem Collagen erhaltenen wäßrigen, ophthalmologisch wirksamen pharmazeutischen Mittel, die das mikrokristalline Collagen in Form einer wäßrigen Dispersion enthalten, können ein oder mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthalten, w Beispiele für zu diesem Zweck verwendbare ophthalmologisch wirksame Substanzen, die zusammen mit mikrokristallinem Collagen in ophthalmologischen Präparaten verwendet werden können, sind die nachfolgend angegebenen Substanzen: ^r>^r>

Chloramphenicol, Carbomycin, erythromycin.
Neomycin, Aureomycin.Terramycin, Bacitracin,
Penicillin, Atropin, Homatropin, Scopolamin,
Tropicamid, Oxyphenonium, Acetylcholin, wi

Carbachol, Pilocarpin, Ampicillin, Tetracain,
Proparacain, Benoxinat, Kokain, Procain,
Lidocain, Epinephrin, Isoniazid, Nitrofuran,
Sulfonamide, wie

Sulfaniiamid, Sulfapyridin, Sulfadiazin, h^r>

Sulfathiazol, Sulfacetamid,
Phenylephrin, Ephedrin, Enzianwurzel-Violett,
Acriflavin. Silbernitrat.

quaternäre Ammoniumgermizide, Eserin, Isofluorphenat, Echothiophat, Demercarium, Dihydroergocornin, Tolazolin, Tetraäthylenammoniumchlorid, Hexamethonium, Norepinephrin, Physostigmin, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Triamicinolon, Methylprednisolon, Methiolat, Argyrol, Phenylmercurinitrat, Chlorazen, Mercurochrom, Jod.

Als ophthalmologisch wirksame Substanzen werden erfindungsgemäß bevorzugt Vertreter aus der Gruppe Carbachol, Pilocarpinsalz, Epinephrinsalz, Dexamethason, Phenylbutazon, Sulfacetamid, Hydrocortison, Chlorbutanol, Prednisolonacetat, Phenylephrinhydrochlorid, Tropicamid, Zinksulfat, Polymixin-B-sulfat, Neomycinsulfat, Atropinsulfat und Triamicinolonacetonid verwendet.

Eine vollständigere Liste der ophthalmologisch wirksamen Substanzen, die zusammen mit mikrokristallinem Collagen in Form eines wäßrigen Gels verwendet werden können, findet sich in »Ocular Pharmacology« von William E. Havener, Verlag C. V. Mosby Co., St. Louis, Mo. USA (1966).

Nachfolgend werden einige beispielhafte, ophthalmologisch wirksame Präparate angegeben, die neben der ophthalmologisch wirksamen Substanz das erfindungsgeniäß verwendete mikrokristalline Collagen enthalten:

Rezeptur Nr.

1. Carbachol

HCI 0,01 N qs pH 3,5
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes (entionisiertes
oder destilliertes) Wasser

2. Carbachol
HClO₁OI N qs 3,5 pH
Benzalkoniumchlorid

' Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

3. Pilocarpinhydrochlorid
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

0,003-1,0%

0,5%

qs

0,003-1,0%

0,005%

0,5%

qs

0,32%-0,01% 0,5%

Die Konzentration an mikrokristallinem Collagen kann variiert werden von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Gew.-%.

4. Epinephrinbitartrat
HCl 0,1 N qs pH 3,8
(falls erforderlich)
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

5. Dexamethason
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

6. Dexamethasonacetat
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

7. Phenylbutazon
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser

0,05%-1,0%

0,5% qs

0,001%-0,1%

0,5%

qs

0,001%-0,1%

0,5%

qs

0,125%-1,0%

0,5%

qs

	5	Carbachol	22	12	392 6	16,250
8.	Benzalkoniumchlorid	0,75% -3,0%		18. Polymixin-B-sulfat	Einheiten/ml
	Borsäure (eingest. auf pH 3,8)	0,005%			3,5 mg Base/m!
	Natriumchlorid			Neomycinsulfat	0,12%
	Mikrokristallines Collagen	0,20%		Phenylephrinhydrochlorid
	Gereinigtes Wasser	0,5%	5	Borsäure (qs eingest aui pH 3,8)	0,2%
		qs		Natriumchlorid	0,5%
	Pilocarpinhydrochlorid			Mikrokristallines Collagen	qs
9.	Benzalkoniumchlorid	0,25%-10%		Gereinigtes Wasser
	Phenylquecksilbernürat	0,004%			16,250
	Borsäure (eingest auf pH 3,8)	0,00133%	10	19. Polymixin-B-sulfat	Einheiten/ml
	Mikrokristallines Collagen				0,5%, 1,5%
	Gereinigtes Wasser	0,5%		Hydrocortisonacetat	0,004%
		qs		Benzalkoniumchlorid	3,5 mg Base/ml
	Sulfacetamid			Neomycinsulfat
10.	Chlorbutanol	15%	! 5	Citratpuffer oder Acetatpuffer
	Natriumthiosulfat	0,15%		(pH eingest. auf 3,8)	0,2%
	HCl(I N) eingest. auf pH 3,8	0,3%		Natriumchlorid	0,5%
	Mikrokristallines Collagen			Mikrokristallines Collagen	qs
	Gereinigtes Wasser	0,5%		Gereinigtes Wasser
	Sulfacetamid Prednisolon Chlorbutanol Natriumthiosulfat	qs	20		1,0% 0,25% 0,15%
11.	CitratDiiffer	10,0% 0,25% 0,15% 0,1 %		20. Atropinsulfat Prednisolon Chlorbutanol Borsäure (qs eingest. auf pH 3,8)	0,5%
	HCl (1 N) eingest. auf pH 3,9			Mikrokristallines Collagen	qs
	Mikrokristallines Collagen Gereinigtes Wasser			Gereinigtes Wasser	0,1% 0,004%
	Hydrocortison	0.5%		21. Dexamethason Benzalkoniumchlorid	0,00133%
12.	Phenylephrinhydrochlorid	0,5%	JO	Phenylquecksilbernitrat	0,5%
	Benzalkoniumchlorid	0,12%		Natriumchlorid	0,05%
	Phenylquecksilbernitrat	0,004%		Netzmittel (Polysorbat)
	Natriumbisulfit	0,00133%		Citrat- oder Acetatpuffer
	Borsäure	0,1%		(eingest. auf pH 3,8)	0,5%
	Polysorbat	1,50%	Ji	Mikrokristallines Collagen	qs
	Mikrokristallines Collagen	0,4%		Gereinigtes Wasser
	Gereinigtes Wasser	0,5%			0,1%
	Phenylephrinhydrochlorid Chlorbutanol	qs		22. Triamicinolonacetonid	0,004% 0,00133%
13.	Citratpuffer (eingest. auf pH 3,8) Mikrokristallines Collagen Gereinigtes Wasser	0,12% 0,15%	4(1	Benzalkoniumchlorid Phenylquecksilbernitrat	1% 2% 8% 1%
	Hydrocortison	0,5% qs		Mineralöl lsopropylmyristat 1-Hexadecanol Lanolin	1%
14.	Benzalkoniumchlorid	0,5%, 2,5%	■Ti	Natriumdodecylsulfat	3%
	Phenylquecksilbernitrat	0,004%		Sorbitolhydrat	3%
	Borsäure	0,00133%		Glycerin	1%
	Netzmittel	1,5%		Triethanolamin	6%
	Mikrokristallines Collagen	0,4%		Laurinsäure
	Gereinigtes Wasser	0,5%	ΊΟ	Mikrokristallin-Collagengel
	Benzalkoniumchlorid	qs		1,33% Feststoffe qs
15.	Chlorbutanol Mikrokristallines Collagen	0,002%		(kann variiert werden)	0,1% 0,004%
	Gereinigtes Wasser	0,15% 0,5%	53	23. Triamicinolonacetonid Benzalkoniumchlorid	0,00133%
	Tropicamid	qs		Phenylquecksiibernitra t	1,0%
16.	Phenylquecksilbernitrat	0,5%, 1,0%		Äthoxylen	3,5%
	Natriumnitrat	0,002%		Propylenglykol	2,5%
	Salpetersäure (eingest. auf pH 3,8)	1,18%		Netzmittel (Polysorbat)
	Mikrokristallines Collagen		b0	Mikrokristalline Collagengel	qs
	Gereinigtes Wasser	0,5%		feststoffe
		qs			0,1%
	Zinksulfat			24. Triamicinolonacelonid	0,004%
17.	Benzalkoniumchlorid	0,25%		Benzalkoniumchiorid	0,00133%
	Citratpuffer (eingest. auf pH 3,8)	0,01%		Phenylquecksilbernitrat	30%
	Mikrokristallines Collagen			Isopropanol	1,0%
	Gereinigtes Wasser	0,5%		Mikrokristallines Collagen	qs
	qs		Gereinigtes Wasser

Es wurden Versuche durchgeführt, um die Verbesserung der pharmakologischen Aktivität in Substanzen zu demonstrieren, die mikrokristallines Collagen enthalten, und zwar im Vergleich zu anderen ähnlichen Substanzen ohne mikrokristallines Collagen, die jedoch andere Wirkstoffe wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPHC) enthalten, wie sie normalerweise in pharmazeutischen Substanzen, die ein pharmakologisch aktives ophthalmologisches Mittel darstellen und für die topische Anwendung am Auge verwendet werden können. Beispielsweise zeigen die folgenden Rezepturen, die aus einer wäßrigen Dispersion von mikrokristallinen Collagen hergestellt werden und verschiedene pharmakologisch aktive Substanzen enthalten, eine verbesserte biologische Aktivität:

Rezeptur A

Carbachol 0,1%
HCl 0,01 N qs pH 3,5

Mikrokristallines Collagen 0,5%

Gereinigtes Wasser qs

Rezeptur B	0,1%
Carbachol
HCI 0,01 N qs pH 3,5	0,005%
Benzalkoniumchlorid	0,5%
Mikrokristallines Collagen	qs
Gereinigtes Wasser

20 Das Vorhandensein von mikrokristallinen Collagen in Form einer wäßrigen Dispersion in solchen Rezepturen verbesserte die Arzneiwirkung und/oder verlängert die Dauer der Arzneiwirkung, und deshalb ist mikrokristallines Collagen ein nützlicher Bestandteil des Vehiculums bzw. Trägers für die pharmakologisch aktive Substanz.

Obgleich in der vorstehenden Beschreibung der Erfindung die Betonung auf flüssige wäßrige pharmazeutische Präparate gelegt worden ist, die mikrokristallines Collagen enthalten, können diese Präparate auch in Form von Salben oder halbfesten oder gelartigen Mitteln oder von festen gelartigen Mitteln vorliegen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel

Rezeptur Nr. 1 und 2 — Carbachol 0,1%

Versuchstier: Albinokaninchen.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Pupillengröße gegen die Zeit.

n=6; topisch dosiert mit Spritze.

Behandlung
Rezeptur

% Mittlere Pupillengröße bei Kaninchen

Minuten Stunden

10 20 30 1,5 2,5

3,5 4,5 5,5

Carbachol in Sole mit B. C.
1 :20 000

Carbachol in HPMC 1,0% mit CC.
1 :20 000

Carbachol in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 1)
Carbachol in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 2)

0,1 4,2 3,1 2,9 2,8 2,8 3,0 3,5 3,4 3,7

0,1 4,2 3,2 2,9 2,8 3,1 3,4 3,7 3,8 4,1

0,1 4,3 2,1 1,8*) 1,9*) 2,51*) 2,85 2,8 3,1 3,4

0,1 4,2 2,1 1,7*) 1,7*) 1,8*) 2,0 2,8 2,9 3,2

*) Verbesserter pharmakologischer Effekt: B. C = Benzalkoniumchlorid.

Rezeptur Nr. 3: Piiocarpinhydrochlorid

Versuchstier: Albinokaninchen.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Pupillengröße (Beginn und Dauer).

/7=6; topisch dosiert mit Spritze.

Behandlung
Rezeptur

Mittlere Fläche unter Ansprechkurve (cm²)

Arzneikonzentration

0,1 0,032

Piiocarpinhydrochlorid in Sole
Piiocarpinhydrochlorid in HPMC 1,0%
Carbachol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 3)

73,7	73,1	57,0	19,2
75,5	713	63,8	20,1
101,0*)	743	47,6	21,0

*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.

Rezeptur Nr. 4: Epinephrinbitartrat durch Formalin induzierte Okular-Hypertension

(vgl. »Proc. Soc. Exp. Biol. & M ed.« 131, 637-641, 1969).

Versuchstier: Albinokaninchen.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Intraokularer Druck.

π=4, topisch dosiert mit Spritze.

10

Behandlung Intraokularer Druck in mbar Arzneikonzentration

2% 1% 0,5%

0,25%

0,125% 0,623%

Epinephrinbitartrat in Sole Epinephrinbitartrat in mikrokristallinem Collagen (Rezeptur Nr. 4)

·) Verbesserter pharmakologischer Effekt.

25,2
-25,6

27,7 22,8

33,5 37,1

28,3

33,7*)

Das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Rezeptur Nr. 4 5,13mal so wirksam ist wie die Arznei in Sole.

Wasserlast induzierte Okularhypertension Versuchstier: Albinokaninchen.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Intraokularer Druck. n=4; topisch dosiert mit Spritze.

Behandlung Intraokularer Druck in mbar Arzneikonzentration

2% 1% 0,5%

0,25%

0,125%

Epinephrinbitartrat in Sole 27,5 30,3 31,8 — —

Epinephrinbitartrat in mikrokristallinem — — 23,3*) 25,7*) 30,9*)

Collagen (Rezeptur Nr. 4)

*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.

Das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Testrezeptur Nr. 4 4,16mal so wirksam war wie die Arznei in Sole.

Rezeptur Nr. 5: Dexamethasonalkohol Rezeptur Nr. 6: Dexamethasonacetat

Immuno-uveitis-Test für Antientzündungsmittel /

(vgl. »Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.«, April 1970). Versuchstier: Albinokaninchen.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Okulare Entzündung (als Kontrolle).

n=6 oder 12; topisch dosiert mit Spritze.

Behandlung Rezeptur

Okulare Entzündung (% Kontrolle) Arzneikonzentration

0,1% 0,032% 0,01%

0,0032%

Dex.-Alkohol in HPMC 0,5% Dex.-Alkohol in mikrokristallinem Collagen (Rezeptur Nr. 5)
Dex.-Acetat in HPMC 0,5% Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen (Rezeptur Nr. 6)

*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.

513	66,0	83,3	—
594	703	56,8»)	86.6
60,0	624	76,1	82,7
67,6	593	75,6	83,9

durch Crotonöl induzierter Ohrödem-Test; eine topische dermatologische entzündungshemmende Probe (vgl. »Endocrimnologie«, 77, 625—634,1965)

Versuchstier: Albinoratten.

Beobachteter biologischer Endpunkt: Ödem am Ohr (l=der Kontrolle), /7 = 6; Arznei topisch angewendet.

Behandlung

% Abnahme des Ohrödems gegenüber Kontrolle Arzneikonzentration in mg

0,1 mg 0,01 mg 0,001 mg

44,8%	25,0%	10,0%
46,6%	34,6%*)	21,0%·)
41,2%	28,0%	14,2%
55,5%	28,0%*)	22,1%*)

Dex.-Alkohol in Salbengrund Nr. 4
Dex.-Alkohol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 5)

Dex.-Acetat in Salbengrund Nr. 4
Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 6)

^s) Verbesserter pharmakoiogiscner Effekt.
Unterlage Nr. 4 = gereinigtes weißes Paraffin.

Dex.-Acetat — das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Testrezeptur (Nr. 6) 4,7mal so wirksam ist wie die Arznei in der Salbenunterlage Nr. 4.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung des aus den US-Patentschriften 33 93 080,34 43 261 und 34 71 598 bekannten mikrokristallinen Collagens in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Mittel, zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge, das als Wirkstoff eine oder mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält