DE2212392B2 - Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge - Google Patents
Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am AugeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung des aus den US-Patentschriften 33 93 080, 34 43 261 und 34 71598
bekannten mikrokristallinen Collagens in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Mittel,
zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mitteis für die topische Anwendung am Auge, das als
Wirkstoff eine oder mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält.
Vorteilhaft wird das mikrokristalline Collagen in einer Menge von 0,2 bis 5,0 Gew.-% eingesetzt.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten mikrokristallinen Collagen handelt es sich um ein Collagen, dessen
Herstellung und Eigenschaften in den US-Patentschriften 33 93 080,34 43 261 und 34 71 598 beschrieben sind.
Es handelt sich dabei insbesondere um eine neue Form von Collagen in einem physikalischen Zustand zwischen
den gequollenen Collagenfasern und Tropocollageneinheiten. Es ist in Wasser unlöslich, liegt in Form von
Teilchen vor und ist kolloidal, es ist praktisch frei von molekularem Tropocollagen und wasserlöslichen Zersetzungsprodukten.
Die Mikrokristalle bzw. Teilchen bestehen aus Bündeln von aggregierten Tropocollageneinheiten,
und sie variieren in der Länge von derjenigen einer einzelnen Tropocollageneinheit (etwa 25 bis etwa
50 nm) bis unter 1 μηι, und sie haben Durchmesser von
etwa 25 nm bis zu einigen Hundert nm. Erfindungsgemäß wird das mikrokristalline Collagen vorzugsweise in
Form von kolloidalen Collagenteilchen verwendet, die eine Teilchengröße im Submikrometerbereich aufweisen.
Diese Form des Collagens, die tatsächlich ein in Wasser unlösliches ionisierbares Salz von Collagen
darstellt, hat einzigartige Eigenschaften im Hinblick auf die Bildung eines wäßrigen nicht-elastischem Gels in
Konzentrationen von 0,5% dispergiertem Salz, wobei das Gel einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,5 hat und bei
einer Lagerung in einem geschlossenen Behälter bei 5° C von mindestens etwa 100 Stunden eine im
wesentlichen stabile Viskosität aufweist. Dies steht im scharfen Gegensatz zu den wäßrigen elastischen Gelen,
die durch Tropocollagen und Abbauprodukte von Collagen, wie beispielsweise Gelatine gebildet werden,
die dick werden oder bei denen eine erhebliche Zunahme der Viskosität beim Stehenlassen auftritt
unter Bildung von gummiartigen Mischungen.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 17 20 120 ist
ein säurebehandeltes Collagen bekannt, das zur Herstellung von Arzneimitteln pharmazeutischen Lösungen
zugesetzt wird. Bei dem dabei verwendeten Coiiagen handelt es sich jedoun iiiehi um mikrokristallines
Collagen gemäß der vorstehenden Definition, sondern um ein injizierbares, angerührtes Collagen, das
als Flüssigkeitszusatz für Impfstoffe und andere Arzneimittel verwendet wird und dessen Wirkung darin
besteht, die Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Mittels zu verzögern, ohne selbst eine pharmakologische
Wirksamkeit zu besitzen oder die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels zu erhöhen. Die in
dieser Oifenlegungsschrift angesprochene Verbesserung
der Wirksamkeit eines injizierbaren Arzneimittels, dessen Aktivität unverändert bleibt, beruht darauf, daß
dessen Wirksamkeit dadurch verbessert wird, iiaß die
Freisetzung des Arzneimittels in dem Körper, dem das Arzneimittel verabreicht wird, über einen längeren
Zeitraum verteilt wird. Das heißt, das zugesetzte säurebehandelte Collagen führt zu einer sogenannten
Depotwirkung, aufgrund deren die Freisetzung der Wirkstoffe in injizierbaren Präparaten verzögert wird,
ohne daß dadurch die Aktivität dieser Wirkstoffe verändert wird.
Aufgabe der Erfindung war es nun, neue Anwendungsgebiete für das aus den US-Patentschriften
33 93 080, 34 43 261 und 34 71 598 bekannte mikrokristalline Collagen zu finden.
2r> Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch
die eingangs genannte Verwendung des bekannten mikrokristallinen Collagens zur Herstellung eines
ophthalmologischen Arzneimittels, das neben dem mikrokristallinen Collagen noch als Wirkstoff eine oder
jo mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält,
deren Wirksamkeit durch das erfindungsgemäß verwendete mikrokristalline Collagen in auch für den
Fachmann nicht vorhersehbarer synergistischer Weise erhöht wird (vgl. die Angaben in den weiter unten
r. folgenden Beispielen).
Wie in den obengenannten US-Patentschriften angegeben, wird diese neue Form von Collagen aus
nicht-denaturiertem Collagen hergestellt durch Behandlung von nicht-denaturiertem Collagen mit verdünnten
4(i Säurelösungen, die einen pH-Wert von etwa 1,6 bis etwa
2,6 aufweisen. Das behandelte Collagen wird mechanisch in einer wäßrigen Flüssigkeit desintegriert, bis
mindestens etwa 1%, vorzugsweise 25 bis 85% oder mehr auf eine kolloidale Teilchengröße im Submikro-
41") meterbereich zerkleinert worden ist. Collagenfasern
haben eine morphologisch sich wiederholende Bandstruktur, die bei der Herstellung des neuen mikrokristallinen
Collagens zerstört wird und die mikrokristallinen Teilchen stellen Fragmente dieser Bänder, nämlich
in aggregierte Tropocollageneinheiten, dar.
Die Wirkung der dafür verwendeten Säure ist eine dreifache. Zum einen dient die Säure dazu, eine
begrenzte Quellung der Collagenfasern zu bewirken, zum andern tritt dabei eine begrenzte Hydrolyse
ν·, selektiver Peptidverbindungen innerhalb der nicht-kristallinen
bzw. amorphen Bereiche der Collagenfasern auf, so daß eine anschließende mechanische Desintegration
eine mühelose Fragmentierung der geschwächten morphologischen Bänder zu Teilchen im Submikro-
w) meterbereich ermöglicht, die Abmessungen zwischen
denjenigen des Tropocollagens und denjenigen der Collagenfasern haben. Zum dritten reagiert ein Teil der
Säure mit den freien primären Aminogruppen des Collagens unter Bildung eines sogenannten Collagensal-
M zes,das in Gegenwart von Wasser ionisiert wird.
Säuren, die sich für die Herstellung des mikrokristallinen Collagens besonders gut eignen, sind sowohl
anorganische als auch loriisicrbare organische Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Cyanessigsäure und Citronensäure.
Besonders bevorzugt verwendet werden Phosphorsäure, Essigsäure und Citronensäure.
Anstelle der Säuren können mit Erfolg auch ί Säuresalze verwendet werden. Beispielsweise kann
anstelle der Phosphorsäure ein Dihydrogennatrium- oder Ammoniumphosphat und anstelle der Schwefelsäure
ein Ammonium- oder Natriumhydrogensulfat verwendet werden. ι u
Zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten mikrokristallinen Collagens wird vorzugsweise gereinigte
Rinderhaut als Ausgangsmaterial verwendet. Ein mikrokristallines Collagen, das sich für die Zwecke der
Erfindung als wirksam erwiesen hat, besteht aus einem ι ϊ
in Wasser unlöslichen ionisierbaren partiellen Salz des Collagens mit einem gebundenen ionisierbaren Säuregehalt
von etwa 50 bis etwa 90% des theoretischen, stöchiometrisch gebundenen Säuregehaltes, das praktisch
frei von Tropocollagen und Abbauprodukten davon ist und ferner dadurch charakterisiert ist, daß bei
der kolloidalen Dispersion in Wasser unter Bildung eines 0,5%igen Gels, in dem mindestens 10 Gew.-% des
partiellen Salzes eine Teilchengröße von weniger als 1 μπι haben, das Gel einen pH-Wert von etwa 3,2 ±0,5 _>·->
aufweist und nach etwa einer Stunde mindestens etwa 100 Stunden lang eine praktisch konstante Viskosität
besitzt, wenn die Lagerung in einem geschlossenen Behälter bei 5° C unter Kühlung durchgeführt wird.
Ein solches Material wird hergestellt, indem durch so einen Körper aus nicht-denaturiertem faserförmigem
natürlichem Collagen hindurch eine wäßrige Lösung aus einer ionisierbaren Säure verteilt wird, die einen
pH-Wert zwischen etwa 1,6 und etwa 2,6 aufweist, bezogen auf eine l%ige Feststoffkonzentration, wo- r>
nach man die Säure mit den verfügbaren Aminogruppen des Collagens reagieren läßt unter Bildung eines
wasserlöslichen ionisierbaren partiellen Salzes von Collagen, das zwischen etwa 50 und etwa 90% des
theoretischen stöchiometrisch gebundenen Säuregehal- -to
tes enthält, während die Temperatur unter 30°C gehalten wird und das partielle Collagensalz in einer
Form gewonnen wird, die praktisch frei von Tropocollagen und Abbauprodukten davon ist.
Die bei der erfindungsgemäßen Verwendung von -r>
mikrokristallinem Collagen erhaltenen wäßrigen, ophthalmologisch wirksamen pharmazeutischen Mittel, die
das mikrokristalline Collagen in Form einer wäßrigen Dispersion enthalten, können ein oder mehrere
ophthalmologisch wirksame Substanzen enthalten, w Beispiele für zu diesem Zweck verwendbare ophthalmologisch
wirksame Substanzen, die zusammen mit mikrokristallinem Collagen in ophthalmologischen
Präparaten verwendet werden können, sind die nachfolgend angegebenen Substanzen: r>r>
Chloramphenicol, Carbomycin, erythromycin.
Neomycin, Aureomycin.Terramycin, Bacitracin,
Penicillin, Atropin, Homatropin, Scopolamin,
Tropicamid, Oxyphenonium, Acetylcholin, wi
Neomycin, Aureomycin.Terramycin, Bacitracin,
Penicillin, Atropin, Homatropin, Scopolamin,
Tropicamid, Oxyphenonium, Acetylcholin, wi
Carbachol, Pilocarpin, Ampicillin, Tetracain,
Proparacain, Benoxinat, Kokain, Procain,
Lidocain, Epinephrin, Isoniazid, Nitrofuran,
Sulfonamide, wie
Proparacain, Benoxinat, Kokain, Procain,
Lidocain, Epinephrin, Isoniazid, Nitrofuran,
Sulfonamide, wie
Sulfaniiamid, Sulfapyridin, Sulfadiazin, hr>
Sulfathiazol, Sulfacetamid,
Phenylephrin, Ephedrin, Enzianwurzel-Violett,
Acriflavin. Silbernitrat.
Phenylephrin, Ephedrin, Enzianwurzel-Violett,
Acriflavin. Silbernitrat.
quaternäre Ammoniumgermizide, Eserin, Isofluorphenat, Echothiophat,
Demercarium, Dihydroergocornin, Tolazolin, Tetraäthylenammoniumchlorid, Hexamethonium,
Norepinephrin, Physostigmin, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason,
Triamicinolon, Methylprednisolon, Methiolat, Argyrol, Phenylmercurinitrat, Chlorazen,
Mercurochrom, Jod.
Als ophthalmologisch wirksame Substanzen werden erfindungsgemäß bevorzugt Vertreter aus der Gruppe
Carbachol, Pilocarpinsalz, Epinephrinsalz, Dexamethason, Phenylbutazon, Sulfacetamid, Hydrocortison,
Chlorbutanol, Prednisolonacetat, Phenylephrinhydrochlorid, Tropicamid, Zinksulfat, Polymixin-B-sulfat,
Neomycinsulfat, Atropinsulfat und Triamicinolonacetonid verwendet.
Eine vollständigere Liste der ophthalmologisch wirksamen Substanzen, die zusammen mit mikrokristallinem
Collagen in Form eines wäßrigen Gels verwendet werden können, findet sich in »Ocular Pharmacology«
von William E. Havener, Verlag C. V. Mosby Co., St. Louis, Mo. USA (1966).
Nachfolgend werden einige beispielhafte, ophthalmologisch
wirksame Präparate angegeben, die neben der ophthalmologisch wirksamen Substanz das erfindungsgeniäß
verwendete mikrokristalline Collagen enthalten:
Rezeptur Nr.
1. Carbachol
HCI 0,01 N qs pH 3,5
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes (entionisiertes
oder destilliertes) Wasser
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes (entionisiertes
oder destilliertes) Wasser
2. Carbachol
HClO1OI N qs 3,5 pH
Benzalkoniumchlorid
HClO1OI N qs 3,5 pH
Benzalkoniumchlorid
' Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
Gereinigtes Wasser
3. Pilocarpinhydrochlorid
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
0,003-1,0%
0,5%
qs
0,003-1,0%
0,005%
0,5%
qs
0,32%-0,01% 0,5%
Die Konzentration an mikrokristallinem Collagen kann variiert werden von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Gew.-%.
4. Epinephrinbitartrat
HCl 0,1 N qs pH 3,8
(falls erforderlich)
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
HCl 0,1 N qs pH 3,8
(falls erforderlich)
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
5. Dexamethason
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
6. Dexamethasonacetat
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
7. Phenylbutazon
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
Mikrokristallines Collagen
Gereinigtes Wasser
0,05%-1,0%
0,5% qs
0,001%-0,1%
0,5%
qs
0,001%-0,1%
0,5%
qs
0,125%-1,0%
0,5%
qs
5 | Carbachol | 22 | 12 | 392 6 |
16,250 | |
8. | Benzalkoniumchlorid | 0,75% -3,0% | 18. Polymixin-B-sulfat | Einheiten/ml | ||
Borsäure (eingest. auf pH 3,8) | 0,005% | 3,5 mg Base/m! | ||||
Natriumchlorid | Neomycinsulfat | 0,12% | ||||
Mikrokristallines Collagen | 0,20% | Phenylephrinhydrochlorid | ||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | 5 | Borsäure (qs eingest aui pH 3,8) | 0,2% | ||
qs | Natriumchlorid | 0,5% | ||||
Pilocarpinhydrochlorid | Mikrokristallines Collagen | qs | ||||
9. | Benzalkoniumchlorid | 0,25%-10% | Gereinigtes Wasser | |||
Phenylquecksilbernürat | 0,004% | 16,250 | ||||
Borsäure (eingest auf pH 3,8) | 0,00133% | 10 | 19. Polymixin-B-sulfat | Einheiten/ml | ||
Mikrokristallines Collagen | 0,5%, 1,5% | |||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | Hydrocortisonacetat | 0,004% | |||
qs | Benzalkoniumchlorid | 3,5 mg Base/ml | ||||
Sulfacetamid | Neomycinsulfat | |||||
10. | Chlorbutanol | 15% | ! 5 | Citratpuffer oder Acetatpuffer | ||
Natriumthiosulfat | 0,15% | (pH eingest. auf 3,8) | 0,2% | |||
HCl(I N) eingest. auf pH 3,8 | 0,3% | Natriumchlorid | 0,5% | |||
Mikrokristallines Collagen | Mikrokristallines Collagen | qs | ||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | Gereinigtes Wasser | ||||
Sulfacetamid Prednisolon Chlorbutanol Natriumthiosulfat |
qs | 20 | 1,0% 0,25% 0,15% |
|||
11. | CitratDiiffer | 10,0% 0,25% 0,15% 0,1 % |
20. Atropinsulfat Prednisolon Chlorbutanol Borsäure (qs eingest. auf pH 3,8) |
0,5% | ||
HCl (1 N) eingest. auf pH 3,9 | Mikrokristallines Collagen | qs | ||||
Mikrokristallines Collagen Gereinigtes Wasser |
Gereinigtes Wasser | 0,1% 0,004% |
||||
Hydrocortison | 0.5% | 21. Dexamethason Benzalkoniumchlorid |
0,00133% | |||
12. | Phenylephrinhydrochlorid | 0,5% | JO | Phenylquecksilbernitrat | 0,5% | |
Benzalkoniumchlorid | 0,12% | Natriumchlorid | 0,05% | |||
Phenylquecksilbernitrat | 0,004% | Netzmittel (Polysorbat) | ||||
Natriumbisulfit | 0,00133% | Citrat- oder Acetatpuffer | ||||
Borsäure | 0,1% | (eingest. auf pH 3,8) | 0,5% | |||
Polysorbat | 1,50% | Ji | Mikrokristallines Collagen | qs | ||
Mikrokristallines Collagen | 0,4% | Gereinigtes Wasser | ||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | 0,1% | ||||
Phenylephrinhydrochlorid Chlorbutanol |
qs | 22. Triamicinolonacetonid | 0,004% 0,00133% |
|||
13. | Citratpuffer (eingest. auf pH 3,8) Mikrokristallines Collagen Gereinigtes Wasser |
0,12% 0,15% |
4(1 | Benzalkoniumchlorid Phenylquecksilbernitrat |
1% 2% 8% 1% |
|
Hydrocortison | 0,5% qs |
Mineralöl lsopropylmyristat 1-Hexadecanol Lanolin |
1% | |||
14. | Benzalkoniumchlorid | 0,5%, 2,5% | ■Ti | Natriumdodecylsulfat | 3% | |
Phenylquecksilbernitrat | 0,004% | Sorbitolhydrat | 3% | |||
Borsäure | 0,00133% | Glycerin | 1% | |||
Netzmittel | 1,5% | Triethanolamin | 6% | |||
Mikrokristallines Collagen | 0,4% | Laurinsäure | ||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | ΊΟ | Mikrokristallin-Collagengel | |||
Benzalkoniumchlorid | qs | 1,33% Feststoffe qs | ||||
15. | Chlorbutanol Mikrokristallines Collagen |
0,002% | (kann variiert werden) | 0,1% 0,004% |
||
Gereinigtes Wasser | 0,15% 0,5% |
53 | 23. Triamicinolonacetonid Benzalkoniumchlorid |
0,00133% | ||
Tropicamid | qs | Phenylquecksiibernitra t | 1,0% | |||
16. | Phenylquecksilbernitrat | 0,5%, 1,0% | Äthoxylen | 3,5% | ||
Natriumnitrat | 0,002% | Propylenglykol | 2,5% | |||
Salpetersäure (eingest. auf pH 3,8) | 1,18% | Netzmittel (Polysorbat) | ||||
Mikrokristallines Collagen | b0 | Mikrokristalline Collagengel | qs | |||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | feststoffe | ||||
qs | 0,1% | |||||
Zinksulfat | 24. Triamicinolonacelonid | 0,004% | ||||
17. | Benzalkoniumchlorid | 0,25% | Benzalkoniumchiorid | 0,00133% | ||
Citratpuffer (eingest. auf pH 3,8) | 0,01% | Phenylquecksilbernitrat | 30% | |||
Mikrokristallines Collagen | Isopropanol | 1,0% | ||||
Gereinigtes Wasser | 0,5% | Mikrokristallines Collagen | qs | |||
qs | Gereinigtes Wasser | |||||
Es wurden Versuche durchgeführt, um die Verbesserung der pharmakologischen Aktivität in Substanzen zu
demonstrieren, die mikrokristallines Collagen enthalten, und zwar im Vergleich zu anderen ähnlichen Substanzen
ohne mikrokristallines Collagen, die jedoch andere Wirkstoffe wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPHC)
enthalten, wie sie normalerweise in pharmazeutischen Substanzen, die ein pharmakologisch aktives ophthalmologisches
Mittel darstellen und für die topische Anwendung am Auge verwendet werden können.
Beispielsweise zeigen die folgenden Rezepturen, die aus einer wäßrigen Dispersion von mikrokristallinen Collagen
hergestellt werden und verschiedene pharmakologisch aktive Substanzen enthalten, eine verbesserte
biologische Aktivität:
Rezeptur A
Carbachol 0,1%
HCl 0,01 N qs pH 3,5
HCl 0,01 N qs pH 3,5
Mikrokristallines Collagen 0,5%
Gereinigtes Wasser qs
Rezeptur B | 0,1% |
Carbachol | |
HCI 0,01 N qs pH 3,5 | 0,005% |
Benzalkoniumchlorid | 0,5% |
Mikrokristallines Collagen | qs |
Gereinigtes Wasser | |
20 Das Vorhandensein von mikrokristallinen Collagen in Form einer wäßrigen Dispersion in solchen Rezepturen
verbesserte die Arzneiwirkung und/oder verlängert die Dauer der Arzneiwirkung, und deshalb ist mikrokristallines
Collagen ein nützlicher Bestandteil des Vehiculums bzw. Trägers für die pharmakologisch aktive Substanz.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung der Erfindung die Betonung auf flüssige wäßrige pharmazeutische
Präparate gelegt worden ist, die mikrokristallines Collagen enthalten, können diese Präparate auch
in Form von Salben oder halbfesten oder gelartigen Mitteln oder von festen gelartigen Mitteln vorliegen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Rezeptur Nr. 1 und 2 — Carbachol 0,1%
Versuchstier: Albinokaninchen.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Pupillengröße gegen die Zeit.
n=6; topisch dosiert mit Spritze.
Behandlung
Rezeptur
Rezeptur
% Mittlere Pupillengröße bei Kaninchen
Minuten Stunden
10 20 30 1,5 2,5
3,5 4,5 5,5
Carbachol in Sole mit B. C.
1 :20 000
1 :20 000
Carbachol in HPMC 1,0% mit CC.
1 :20 000
1 :20 000
Carbachol in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 1)
Carbachol in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 2)
Collagen (Rezeptur Nr. 1)
Carbachol in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 2)
0,1 4,2 3,1 2,9 2,8 2,8 3,0 3,5 3,4 3,7
0,1 4,2 3,2 2,9 2,8 3,1 3,4 3,7 3,8 4,1
0,1 4,3 2,1 1,8*) 1,9*) 2,51*) 2,85 2,8 3,1 3,4
0,1 4,2 2,1 1,7*) 1,7*) 1,8*) 2,0 2,8 2,9 3,2
*) Verbesserter pharmakologischer Effekt: B. C = Benzalkoniumchlorid.
Rezeptur Nr. 3: Piiocarpinhydrochlorid
Versuchstier: Albinokaninchen.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Pupillengröße (Beginn und Dauer).
/7=6; topisch dosiert mit Spritze.
Behandlung
Rezeptur
Rezeptur
Mittlere Fläche unter Ansprechkurve (cm2)
Arzneikonzentration
0,1 0,032
Piiocarpinhydrochlorid in Sole
Piiocarpinhydrochlorid in HPMC 1,0%
Carbachol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 3)
Piiocarpinhydrochlorid in HPMC 1,0%
Carbachol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 3)
73,7 | 73,1 | 57,0 | 19,2 |
75,5 | 713 | 63,8 | 20,1 |
101,0*) | 743 | 47,6 | 21,0 |
*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.
Rezeptur Nr. 4: Epinephrinbitartrat durch Formalin induzierte Okular-Hypertension
(vgl. »Proc. Soc. Exp. Biol. & M ed.« 131, 637-641, 1969).
Versuchstier: Albinokaninchen.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Intraokularer Druck.
π=4, topisch dosiert mit Spritze.
10
2% 1% 0,5%
0,25%
0,125% 0,623%
Epinephrinbitartrat in Sole Epinephrinbitartrat in mikrokristallinem
Collagen (Rezeptur Nr. 4)
·) Verbesserter pharmakologischer Effekt.
25,2
-25,6
-25,6
27,7 22,8
33,5 37,1
28,3
33,7*)
Das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Rezeptur Nr. 4 5,13mal so wirksam ist wie die
Arznei in Sole.
Wasserlast induzierte Okularhypertension Versuchstier: Albinokaninchen.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Intraokularer Druck. n=4; topisch dosiert mit Spritze.
2% 1% 0,5%
0,25%
0,125%
Epinephrinbitartrat in Sole 27,5 30,3 31,8 — —
Epinephrinbitartrat in mikrokristallinem — — 23,3*) 25,7*) 30,9*)
Collagen (Rezeptur Nr. 4)
*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.
Das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Testrezeptur Nr. 4 4,16mal so wirksam war wie die
Arznei in Sole.
Rezeptur Nr. 5: Dexamethasonalkohol Rezeptur Nr. 6: Dexamethasonacetat
Immuno-uveitis-Test für Antientzündungsmittel /
(vgl. »Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.«, April 1970).
Versuchstier: Albinokaninchen.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Okulare Entzündung (als Kontrolle).
n=6 oder 12; topisch dosiert mit Spritze.
Behandlung
Rezeptur
0,1% 0,032% 0,01%
0,0032%
Dex.-Alkohol in HPMC 0,5% Dex.-Alkohol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 5)
Dex.-Acetat in HPMC 0,5% Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen (Rezeptur Nr. 6)
Dex.-Acetat in HPMC 0,5% Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen (Rezeptur Nr. 6)
*) Verbesserter pharmakologischer Effekt.
513 | 66,0 | 83,3 | — |
594 | 703 | 56,8») | 86.6 |
60,0 | 624 | 76,1 | 82,7 |
67,6 | 593 | 75,6 | 83,9 |
durch Crotonöl induzierter Ohrödem-Test; eine topische dermatologische entzündungshemmende Probe
(vgl. »Endocrimnologie«, 77, 625—634,1965)
Versuchstier: Albinoratten.
Beobachteter biologischer Endpunkt: Ödem am Ohr (l=der Kontrolle), /7 = 6; Arznei topisch angewendet.
Behandlung
% Abnahme des Ohrödems gegenüber Kontrolle Arzneikonzentration in mg
0,1 mg 0,01 mg 0,001 mg
44,8% | 25,0% | 10,0% |
46,6% | 34,6%*) | 21,0%·) |
41,2% | 28,0% | 14,2% |
55,5% | 28,0%*) | 22,1%*) |
Dex.-Alkohol in Salbengrund Nr. 4
Dex.-Alkohol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 5)
Dex.-Alkohol in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 5)
Dex.-Acetat in Salbengrund Nr. 4
Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 6)
Dex.-Acetat in mikrokristallinem Collagen
(Rezeptur Nr. 6)
s) Verbesserter pharmakoiogiscner Effekt.
Unterlage Nr. 4 = gereinigtes weißes Paraffin.
Unterlage Nr. 4 = gereinigtes weißes Paraffin.
Dex.-Acetat — das errechnete Potenzierungsverhältnis zeigt, daß die Testrezeptur (Nr. 6) 4,7mal so wirksam
ist wie die Arznei in der Salbenunterlage Nr. 4.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung des aus den US-Patentschriften 33 93 080,34 43 261 und 34 71 598 bekannten mikrokristallinen Collagens in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das fertige Mittel, zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge, das als Wirkstoff eine oder mehrere ophthalmologisch wirksame Substanzen enthält
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722212392 DE2212392C3 (de) | 1972-03-15 | 1972-03-15 | Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722212392 DE2212392C3 (de) | 1972-03-15 | 1972-03-15 | Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2212392A1 DE2212392A1 (de) | 1973-09-20 |
DE2212392B2 true DE2212392B2 (de) | 1980-08-07 |
DE2212392C3 DE2212392C3 (de) | 1981-03-19 |
Family
ID=5838928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19722212392 Expired DE2212392C3 (de) | 1972-03-15 | 1972-03-15 | Verwendung von mikrokristallinem Collagen zur Herstellung eines wäßrigen pharmazeutischen Mittels für die topische Anwendung am Auge |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2212392C3 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19744113A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Dexamethason-Gel |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
US4407792A (en) | 1979-05-09 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
US4617186A (en) * | 1984-12-28 | 1986-10-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release drug delivery system utilizing bioadhesive polymers |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3469003A (en) * | 1966-04-01 | 1969-09-23 | Haver Lockhart Lab Inc | Injectable reconstituted collagen fluid adjuvant for vaccines and other drugs |
-
1972
- 1972-03-15 DE DE19722212392 patent/DE2212392C3/de not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19744113A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Dexamethason-Gel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2212392C3 (de) | 1981-03-19 |
DE2212392A1 (de) | 1973-09-20 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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