DE2207862A1 - Pyrrolo-pyrone und -thiopyrone, ihre pyryliumsalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrrolo-pyrone und -thiopyrone, ihre pyryliumsalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2207862A1 DE19722207862 DE2207862A DE2207862A1 DE 2207862 A1 DE2207862 A1 DE 2207862A1 DE 19722207862 DE19722207862 DE 19722207862 DE 2207862 A DE2207862 A DE 2207862A DE 2207862 A1 DE2207862 A1 DE 2207862A1
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pyrrolo
phenyl
pyrrole
diphenyl
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Helmar Dobinsky
Fritz Prof Dr Eiden
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THIEMANN CHEM PHARM FAB
Original Assignee
THIEMANN CHEM PHARM FAB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Pyrrolo-pyrone und -thiopyrone, ihre Pyryliumsalze sowie Verfahren zu ihrer Iferstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft im wesentlichen die Herstellung von neuen Pyrrolo-pyronen und -thiopyronen sowie deren Pyryliumsalze, welche als Arzneimittel brauchbar sind.
  • Es wurde nun efunden, dass man diese Verbindungen in guten Ausheuten wie folgt erhält: 3-Acetyl-pyrrolone (I) werden mit Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel R4-O-CO-R5 in Gegenwart eines Alkalihydrids, -amids oder -metalls in einem Lösungsmittel, wie z.B. Alkanen, Cycloalkanen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formamidderivaten und/oder Dioxan zu Acyl-acetyl-pyrrolonen (II) umgesetzt: R1. R2. R3 = II, Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (Halogen-, Iiydroxy-, Methoxy-phenyl, vorzugsweise in p-Stellung) 4 a = Alkyl, R5 = Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (Halogen-, Hydroxy-, Methoxy-phenyl, vorzugsweise in p-Stellung), COOR6 (R6 = Alkyl) Falls R1 - R6 eine Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich bevorzugt um eine solche mit 1 - 6 C-Atomen. Dies gilt auch für die nachfolgenden Formeln.
  • Die bei dieser Reaktion entstandenen Acyl-acetyl-pyrrolone II werden in einer geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkoholen oder Essigsäure, insbesondere Methanol, mit starken Säuren, insbesondere Chlorwasserstoff, zu den Pyrrolo-pyronen III umgesetzt.
  • R1, R2, R3 und R5: wie bei II Pyrrolo-pyrone des Types III, R5 = COOR6 (R6 = Alkyl), lassen sich durch Reaktion mit verdiinnten starken Säuren zu den Car-9 bonsäuren III, R = COOII, verseifen, die dann durch Erhitzen evtl. in Aminen unter Zusatz von Kupferpulver , zu den in 2-Stellung unsubstituierten Pyrrolo-pyronen III, R5 = II, umgewandelt werden können. In der Verbindung III kann daher R5 auch 11 oder COOn bedeuten.
  • In den Pyrrolo-pyronen 111 lässt sich die Carbonylgruppe in 4-Stellung durch Umsctzung mit P2S5 in verschiedenen Lösungsmitteln, insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Xylol, bzw. in Pyridin in guten Ausbeuten durch eine Thiocarbonylgruppe ersetzen.
  • R1,R2,R3,R5: wie bei III und R5 zusätzlich = H, COOII Von besonderem pharmazeutischen Interesse sind auch die Pyrylium-bzw. Thiopyryliumsalze der erfindungsgemässen Pyrrolo-pyrone III bzw. IV, die durch Ursetzung von III bzw. IV mit Alkylierunasmitteln, wie z.I3. Dialkylsulfat, Arylsulfonsäureestern, Alkylhalogeniden, Trialkyloxoniumsalzen, und evtl. anschliessendes Versetzen mit starken Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Perchlorsäure etc., in guten Ausbeuten erhalten werden können: R7 = -OSO3CH3, -O-SO2-C6H5-, Balogen [-OR2] : HX = H.Hal, HClO4 R1, R2, R3, R5: wie bei III bzw.
  • IV Diese Pyryliumsalze V bzw. VI besitzen gegenüber den Pyrrolopyronen u.a. den Vorteil der besseren Löslichkeit.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse, da sie psychopharmakologiscbe, antiphlogistische, chemotherapeutische, immunosupprcssive sowie Herz- und Kreislauf-Wirkung besitzen.
  • Beispiele 1,4-Diephenyl-3-(3-carbäthoxy-3-oxo-propionyl)pyrrolon-(2) (II, RI und R3 = C6H5, R2= H, R5 = COOC2H5) : l,4-Diphenyl-3-acetyl-pyrrolon-(2) (0,04 Mol) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,12 Mol) in 100 ml Cyclohexan gegeben. Nach Zugabe von 2 Tropfen Äthanol wurde Oxalsäurediäthylester (0,06 Mol) zugetropft und das Gemisch 8 Stunden rückfliessend erhitzt. Nach Abdestillieren des Cyclohexans wurde in Äther suspendiert und abgesaugt. Der Niederschlag wurde in kalte 52ige Schwefelsäure gegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt und in Chloroform gelöst. Es wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das hloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ligroin und dann aus Äthanol umkristallisiert.
  • C22H19NO5 (377,4) Ber. : C 70,02 H 5,07 N3,71 Gef. : C 70,36 H 5,00 N 3,61 IR (KBr) : 1710, 1685, 1660 (C=O), 1600 cm 1 (C=C).
  • NgR (CDCl3): 13,4-12,2 (breites s, enol.X, austauschbar); 7,9 -7,2 (m, arom@H); 6,48 und 6,27 (2s, C2-H); 4,74 (s,-CH2-) 4,37 und 4,2 (2q, -CH2-O) ; 1,37 und 1,22 ppm (2t, CH3).
  • >1: 10: 1: <2 : 2: 3 l,3-Diphenyl-6-carbäthox.y-4-pyrono 2 ,3-b pyrrol (IIIa, R1 und R3 = C6H5, R2 = H, R5 =COOC2H5) Eine Lösung von II (0,01 Mol) in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol (80 ml) wurde 12 Std. rückflißend erhitzt, wobei IIIa z.T. schon in der Siedehitze ausfiel. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schwach gelbe Nadeln; Ausbeute: 79 d.Th.; Schmp. : 166-167° (Xthanol) C22H17NO4 (359,4) Ber. : C 73,53 H 4,77 N 3,90 Gef.: C 73,41 H 4,63 N 4,03 IR (KBr) : 1715 (C=O), 1640 (C=O), 1620 cm-1 (C=C).
  • NMR (CDCl3): 8,0 - 7,21 (m, arom, H); 7,12 (s, C2-H und C5-H), 4,43 (q, -CH2-); 1,4 ppm (t, CH3) 10 : 2 : 2 : 3 Massenspektrum : m/e = 359 (M+) 1,3-Diphenyl-6-carboxy-4-pyrono 2,3-b pyrrol (III b, R1 und R ~ C6H5, R = 01, R = COOH) : 0,01 Mol IIIa wurde mit einem Gemisch von 50 ml Eisessig und 50 ml 20 proz.Schwefelsaure 8 Std. rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert.
  • Gelbe Kristalle; Ausbeute: quantitativ; Schmp. : 250 - 2540 Zers.
  • (Eisessig) C20H13NO4 (331,3) Ber.: C 72,50 H 3,96 N 4,23 Gef.: C 72,35 H 4,34 N 4,19 IR(KBr): 1715 1620 cm-1 (C=O).
  • l,3-Diphenyl-4-pyrono 2,3-b pyrrol (IIIc, R1 und R3 = C6H5, R2 und R5 = 0,005 Mol IIIb wurden in 30 ml Chinolin in Gegenwart von Kupferpulver (100 mg) 1 Std. bei 1900 im ölbad erhitzt. Es wurde heiss filtriert, das Decarboxylierungsprodukt mit Petroläther ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Farblose Nadeln; Ausbeute: 40 % d.Th. ; Schmp. 1740 C19H13NO2 (287,3) Ber. : C 79,43 11 4,56 N 4,88 Gef. : C 79,54 H 4,69 N 4,91 IR (KBr) : 1625cm-¹ (C=O).
  • NMR (CDCl3) : 7,95 - 7,78 und 7,64 - 7,2 (2m, arom. H und C6-H) 6,98 (s, C2-H) ; 6,27 ppm (d, C5-H).
  • massenspektrum: m/e = 287 (M+).
  • 1,3-Dipheyl-6-carbäthexy-4-thiopyrono 2,3-b pyrrol (IV, R¹ und R³ = C6H5, R² und R5 - 4) : Durch Erhitzen des vorstehend beschriebenen Pyrrolo-pyrons und P2S5 in Toluol.
  • Grüngelbe Kristalle; Ausbeute : 61% d.Th.; Schmp. : Zers. ab 138°.
  • C22H17NO3S (375,4) Ber. : C 70,38 H 4,56 N 3,73 S 8,54 Gef. : C 70,62 H 4,62 N 3,59 S 8,57 IR(KIBr) : 1715 (C=O), 1600 cm-1 (C=C NMR (CDCl3): 7,8 - 7,2 (m, arom.H. und C@-H); 7,03 (s, C@-H) : 4,42 $q, Cn2); 1,38 ppm (t, CH3).
  • Massenspektrum: m/e = 375 (M+).

Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    1@ Verfahren zur herstellung von Pyrrolo-pyronen und -thiopyronen und ihrer Pyryliumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Acetyl-pyrrolone (I) und Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel R4-O-CO-R5 in gegenwart eines Alkalihydrids, -amids oder -metalls in einem Lösungsmittel, wie z.13. Alkanen, cycloalkanen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formamidderivaten und/oder Dioxan zu Acyl-acetyl-pyrrolonen (II) und diese in geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigsäure oder Alkoholen, insbesondere Methanol mit starken Säuren, insbesondere Chlorwasserstoff, zu Pyrrolo-pyronen umgesetzt werden worin R 2, 1? R3 = 11, Alkyl (C1-C6), Phenyl, substituiertes Phenyl (Zaloge@@@ Hydroxy- und Methoxy-phenyl vorzugsweise in p-Siellung) R4 = Alkyl (C1-C6) R5 = Alkyl (C1 -Ç6) Phenyl, substituiertes Phenyl (Halogen-, Hydroxy- und Methoxy-phenyl, vorzugsweise in p-Stellung) COOR6 (R6 = Alkyl (C1-C6)) bedeuten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Pyrrolo-pyrone, in denen R5 eine COOR6-Cruppe (R6 = Alkyl (C1-C6)) bedeutet, durch Reaktion mit verdünnten starken Säuren zu den entsprechenden Carbonsäuren, in denen R5 = COOlI-bedeutet, verseift werden muss und gegebenenfalls durch Erhitzen evtl. in Aminen mit Kupferpulver zu den in 2-Stellung unsubstituierten Pyrrolo-pyronen III mit R5 = II umgewandelt werden.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwecks Ilerstellung der Thiopyrone die nach den vorstehenden Ansprüchen hergestellten Pyrone in Lösungsmitteln, wie Toluol, Xylol und/oder Pyridin mit P2S5 umgesetzt werden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pyrrolo-pyronc und -thiopyrone durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, wie Dialkylsulfat, Arylsulfonsäureester, Alkylhalogeniden, Trialkyloxoniumsalzen und erforderlichen falls anschliessendes Versetzen mit starken Säuren zu den entsprechenden Pyrylium- und Thiopyryliumsalzen umgesetzt werden.
  5. worin R5 = Alkyl (C1-C6), phenyl, substituiertes Phenyl (Halogen-, Hydroxy- und Methoxy-phenyl, vorzugsweise in p-Stellung), COOR6 (R6 = aLKYL (C1-C6)) bedeuten.
  6. 6. Pyrylium- bzw. Thiopyryliumsalze worin R¹, R², R³ und R5 die gleiche Bedeutung wie Anspruch 1 = Hal@, ClO4 bedeuten.
  7. 7. 1,3-diphenyl-6carbäthoxy-4-pyrono[2,3-b] pyrrol 8. 1,3-Diphenyl-6-carboxy-4-pyrono [2,3-b] pyrrol 9. 1, 3-Diphenyl-4-pyrono 2, , 3-b] pyrrol 10. 1,3-Diphenyl-6-carbäthoxy-4-thiopyrno(2,3-b]pyrrol
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010047774A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 The Texas A & M University System Inhibitors of mycobacterium tuberculosis malate synthase, methods of marking and uses thereof
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