DE2205920A1 - Arzneipraeparat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Arzneipräpar-at, -das in Kombination zwei an sich bekannte Arzneimittelwirkstoffe enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneipräparat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff
A'thchlorv7/nol in Kombination mit Diphenhydramin enthält.

Die Herstellung von Ithchlorvynol ist aus der US-Patentschrift Nr. 2 746 900, diejenige des Diphenhydramins aus der US-Patentschrift Nr. 2 421 714 bekannt.

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Bekannt ist weiterhin, ei aß Äthchlorvynol bzw, 1-Chlor-3-äthyl~(pent-4-in-1~en-J:;-ol) der Formel

C es CH

GH-- - CH₂ - C - CH = GH - Cl

OH

sedierende Eigenschaften, sowie daß Diphenhydramin bzw. 2~Benzhydryloxy-N,N-äimethyläthylainin der Formel

- O - CH₀ - CH₂ - K_{n ιτ}

Antihistaminwirkung aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß die Kombination dieser Verbindungen Eigenschaften aufweist, die den fraglichen Verbindungen für sich fehlen, d.h. sich von den Eigenschaften der beiden Wirkstoffkomponenten jeweils für sich betrachtet unterscheiden.

So ist beispielsweise durch einen Vergleich der Wirkungen von Ithchlorvynol, Diphenhydramin und einer Kombination der beiden Verbindungen in einem Gewichtsverhältnis von Äthchlorvynol 2U Diphenhydramin von 10 : 1 festzustellen, daß das Diphenhydramir awar einerseits die sedierenden Eigenschaften des ütüchlor-

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vyncü a nur cerikigfügig verändert, ,jedoch seine.Toxizität beträchtlich verringert una die Äthchlorvynoldosen in signifikanter v/eise erhöht, die erforderlich sind, um andere pharmakologische Effekte· hervorzurufen,

Nachstehend sind die Tests aufgeführt, aufgrund welcher man au den vorstehenden Schlußfolgerungen kommt. Bei diesen Versuchen werden die Wirksubstanaen jeweils oral in Form einer wässrigen, 1 % Carboxymethylcellulose enthaltenden Suspension verabreicht. -^

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Tabelle I

bezüglich verschiedener pharraskologischer Effekte

Ph arm ako 1 ogi s ch er Effekt	ED5O (Ir!s/ks)	Äthchlor- · vynol	Kombina tion
Verminderung der spontanen motori schen Aktivität	Diphenhydra~ min	11,2	8,8
Ataxie	70,7	' 35,6	112,2
Erlöschen des Zirbeldrüsen reflexes	89,0	'35,6 ^	141,4
Erlöschen des occuio-palpebralen Reflexes	> 1600	112,2	; 565,7
Erlöschen des myotatischen Reflexes	> 1600	282,8	449,0
Erlöschen des Haltungsreflexes	>1600	112,2	356,4
Erlöschen des Greifreflexes	>16OO	70,7	449,0
Erlöschen der Fähigkeit zur Reaktion auf die Be rührung sprobe	118,9	70,7	449,0
>16OO

LD50

282,8

282,8

449,0

Zur weiteren Untersuchung der durch die erfindungsgemäß vorgeschlagene Kombination erzielten Effekte bezüglich der

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motorischen Aktivität bei der Haus, wird das Verhalten von in eine neue Umgebung verbrachten Mäusen, wie deren Agilität untersucht.

UnterBuchung des Verhaltens von in eine neue Umgebung verbrachten Mäusen mittels eines Aktiraeters.

Es wird die Zahl von Exptorationen von mit der zu untersuchenden Wirksubstanz behandelten Mäusen ^ex^eils mit derjenigen von unbehandelten Mäusen verglichen.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt und in der einzigen Figur ■ der beiliegenden Zeichnung graphisch dargestellt. Zur Bestimmung der Änderung des Verhaltens zieht- man vom Mittelwert der für jede verabreichte Dosis festgestellten Explorationszahl den Mittelwert der Explorationszahl ab, die bei den zum Vergleich untersuchten (unbehandelten) Mäusen festgestellt wird.

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Tabelle II

Verabreichter	Dosis	Zahl der	Änderung des
Arzneiwirkstoff	mg/kg	getesteten	Verhaltens"
		Versuchstiere
	126	20	187
Diphen- hy drainin	79 50 31	20 20 10	112 487 364
	12,6	10	45
	7,9	10	64
	5,0	20	46
		10	16
•	126	10	-282
Äthchlor- vynol	-79 50 31	20 20 20	95 70 382
	20	20	-123
	12,6	10	43
	126	10	-498
	79	20	312
Kombina	50	20	495
tion	31	20	297
	20	10	-32
	12,6	10	-68

Eine negative Zahl zeigt eine Verringerung der Neugier der behandelten Mäuse an.

Aus den im beigefügten Diagramm wiedergegebenen Kurven ist zu ersehen, daß ein Zusatz von Diphenhydrsmn zu Äthchlorvynol in einem Gewichtsverhältnis vor; i : ΊΟ

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die durch eine Verabreichung des letztgenannten Wiiikstoffes in Dosen von 50 bzw. /9 mg/kg hervorgerufene Explorationsaktivität beträchtlich steigert, jedoch für sich allein in den Dosen, in denen es in den betreffenden Kombinationspräparaten enthalten ist, bezüglich der Explorationsalctivität keinen pharmakologischen Effekt aufweist.

Untersuchung der motorischen Koordination bzw. Bewegungskoordination.

Es wird der durch die beiden Wirkstoffkomponenten jeweils für sich sowie "durch die erfindüngsgemäße Kombination bezüglich der motorischen Koordination bzw. Bewegungskoordination erzielte Effekt mittels einer modifizierten Drehtrommel untersucht. Dazu wird eine konische Trommel verwendet, aus deren Mantelfläche ein diese schraubenförmig umlaufender Gang ausgenommen ist.-

Eine an den Anfang dieses Gangs gesetzte Maus muß immer schneller laufen, um sich auf der konischen Trommel ±m Gleichgewicht zu halten. Das Leistungsvermögen der behandelten und der zum Vergleich untersuchten unbehandelten Mäuse wird durch Messen der Lineargeschwindigkeit der Trommel an der Stelle bewertet, an der die betreffende Maus abstürzt.

Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind aus'

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der nachstehenden Tabelle III zu ersehen,

Tabelle III

Verabreich ter Wirk stoff	Dosis (mg/kg)	Zahl der getesteten Mäuse	Lineare Ge schwindig keit der Trommel an der Absturz stelle (cm/s)	Streu ung	t
	-	40	5,15	7,55	-
Diphen- hydramin	200 126 100 . 6,1 2,0	9 10 10 ν 10 ]1O 10	2,45 2,43 3,51 4,86 4,59 4,86	2,39 0,32 5,62 2,60 2,56 1,52	2,79* 3,05** 1,70 0,31 · 0,61 0,32
äthchlor- vynol	50 31 20 12,6	10 10 10 10*	2,34 3,06 3,51 4,97	2,96 0,98 4,00 3,86	3,02** 2,32* 1,74 0,19
Kombi nation	50 31 20 12,6	10 10 10 10	3,06 4,05 5,22 6,21	1,70 3,06 1,81 13,82	2,28* 1,18 0,77 j 0,99

Zur Beurteilung des statistischen Werts dieser Ergebnisse wendet man die "t-Probe" nach Student (modifiziert für kleine Gruppen gemäß Bessel) an.

♦ P <0,01 ** P <0,05

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Aue den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die Leistung der mit der erfindungsgemäßen Kombination "behandelten Versuchstiere besser als die der nur mit Äthchlorvynol behandelten Versuchstiere ist, und daß Diphenhydramin für sich allein angewandt in Dosen,» die * denen entsprechen, in denen es in der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination enthalten ist, keine Wirkung zeigt. So'erhöht sich die Mindestdosis, in der Äthchlorvynol eine signifikante Verminderung der Bewegungskoordination hervorruft von 31 mg/kg, wenn der Wirkstoff allein angewandt wird, auf 50 mg/kg, wenn dieser Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Kombination mit Diphenhydramin angewandt wird. ,-—=—^

Somit -geht aus den vorstehenden Versuchsergebnissen s^sifeisfrei hervor, daß die Kombination von Diphenhydramin mit Äthchlorvynol die sediereriden Eigenschaften des letztgenannten Wirkstoffes praktisch nicht verändert, jedoch dessen Toxizität verringert und die durch Äthchlorvynol als Nebenwirkung hervorgerufene Störung der Bewegungskoordination unterdrückt, was vom klinischen Standpunkt aus von großer Wichtigkeit ist.

Die Wirkstoffkombination der Erfindung ist besonders als Sedativum und Hypnotikum indiziert.

Sie wird, beispielsweise in Form von 250 mg Ithchlorvynol und 25 mg Diphenhydramin enthaltenden Kapseln, bei Erwachsenen 1 bis 2 xf~ täglich verabreicht.

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Es sei auf die bemerkenswerte Tatsache hingewiesen, daß die Kombination von Diphenhydramin' mit einem sedierenden Mittel im-Falle von Äthchlorvynol zu einer Modifizierung ■ der Eigenschaften führt, die angesichts der bei der bekannten Kombination von Diphenhydramin mit einem anderen Sedativum, nämlich Methaqualon, festgestellten Eigenschaftsinodifizierung völlig unerwartet ist.

So führt die Kombination von Diphenhydramin mit Methaqualon bzw. 2-Methyl-3-o-tolyl-_i/5H7-chinazolin-4-on der Formel

zu einer Verringerung der sedierenden Wirkung des letztgenannten Wirkstoffes sowie dazu, daß die Sekundärwirkungen bezüglich ihrer Intensität gleichbleiben oder in einigen Fällen sogar verstärkt auftreten. Dies geht aus den in der nachstehenden Tabelle IV zumVergleich aufgeführten Versuchsergebnissen hervor, bei denen wie bei
der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination für das
Kombinationspräparat ein Mischungsverhältnis von Sedativum zu Antihistaminikum von 10 : 1 eingehalten wird.

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le. Iy

_r;· bezüglich Verschiedener ph armakol ogi sober Effekte

Ph armakologi s ch er Effekt	Jiphenhydra- inin	Methaqualon	Kombi natdon
Verminderung äer spontanen motori schen Aktivität	70,7	15,2 .	35,35
Ataxie	89,0	89,1	89,1
Erlöschen des Zirbeldrüsen reflexes	>1600	282,8	" "282,8
Erlöschen des ^i—. occulo-palpebralen Reflexes / ί	, >1600	1425	1131
Erlöschen des myotatischen Reflexes	>1600 .	565,7 ,	356,4
Erlöschen des Haltungsreflexes	>1600	565,7	356,4
Erlöschen des Greifreflexes	118,9	-356,4	356,4
Erlöschen der Fähigkeit zur Reaktion auf die Be rührungsprobe	>1600	356,4	356,4

LD

282,8

1796

1796

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Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß die Eigenschaften von Äthchlorvynol durch die Kombination mit " Diphenhydramin in eigenartiger und überraschender Weise modifiziert werden.

Die Toxizität der bekannten Kombination ist zwar sicherlich geringer als diejenige der erfindungsgemäßen Kombination, jedoch ist dafür die sedierende Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination weitaus höher als diejenige der bekannten Wirkstoffkombination, so daß sich diesbezüglich Vor- und Nachteile zumindest ausgleichen und die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination der bekannten somit insgesamt eindeutig überlegen ist, da sie, wie gezeigt, erst in^absolut, zumindest jedoch relativ höheren Dosen, unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft.

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Claims (2)

P 4507-50/Hl 8. Februar 1972 P a t e η t a ns ρ r ü c h e

1. Arzneipräparat, dadurch ge kennzei,ohnet , daß es als Wirkstoff A"thchlorvynol In Kombination mit Dipnenhydramin enthält.

2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es Äthchlorvynol und Diphenhydramin in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10 :' 1

/ enthält.

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Le e rs e

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