DE2205920A1 - Arzneipraeparat - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Arzneipräpar-at, -das
in Kombination zwei an sich bekannte Arzneimittelwirkstoffe
enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneipräparat, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff
A'thchlorv7/nol in Kombination mit Diphenhydramin enthält.
A'thchlorv7/nol in Kombination mit Diphenhydramin enthält.
Die Herstellung von Ithchlorvynol ist aus der US-Patentschrift
Nr. 2 746 900, diejenige des Diphenhydramins
aus der US-Patentschrift Nr. 2 421 714 bekannt.
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Bekannt ist weiterhin, ei aß Äthchlorvynol bzw, 1-Chlor-3-äthyl~(pent-4-in-1~en-J:;-ol)
der Formel
C es CH
OH
sedierende Eigenschaften, sowie daß Diphenhydramin bzw. 2~Benzhydryloxy-N,N-äimethyläthylainin der Formel
- O - CH0 - CH2 - Kn ιτ
Antihistaminwirkung aufweist.
Es wurde nun gefunden, daß die Kombination dieser Verbindungen
Eigenschaften aufweist, die den fraglichen Verbindungen für sich fehlen, d.h. sich von den Eigenschaften
der beiden Wirkstoffkomponenten jeweils für
sich betrachtet unterscheiden.
So ist beispielsweise durch einen Vergleich der Wirkungen von Ithchlorvynol, Diphenhydramin und einer
Kombination der beiden Verbindungen in einem Gewichtsverhältnis von Äthchlorvynol 2U Diphenhydramin von
10 : 1 festzustellen, daß das Diphenhydramir awar
einerseits die sedierenden Eigenschaften des ütüchlor-
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vyncü a nur cerikigfügig verändert, ,jedoch seine.Toxizität
beträchtlich verringert una die Äthchlorvynoldosen in
signifikanter v/eise erhöht, die erforderlich sind, um
andere pharmakologische Effekte· hervorzurufen,
Nachstehend sind die Tests aufgeführt, aufgrund welcher man au den vorstehenden Schlußfolgerungen kommt. Bei
diesen Versuchen werden die Wirksubstanaen jeweils oral
in Form einer wässrigen, 1 % Carboxymethylcellulose enthaltenden Suspension verabreicht. -^
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bezüglich verschiedener pharraskologischer Effekte
Ph arm ako 1 ogi s ch er Effekt |
ED5O (Ir!s/ks) | Äthchlor- · vynol |
Kombina tion |
Verminderung der spontanen motori schen Aktivität |
Diphenhydra~ min |
11,2 | 8,8 |
Ataxie | 70,7 | ' 35,6 | 112,2 |
Erlöschen des Zirbeldrüsen reflexes |
89,0 | '35,6 ^ | 141,4 |
Erlöschen des occuio-palpebralen Reflexes |
> 1600 | 112,2 | ; 565,7 |
Erlöschen des myotatischen Reflexes |
> 1600 | 282,8 | 449,0 |
Erlöschen des Haltungsreflexes |
>1600 | 112,2 | 356,4 |
Erlöschen des Greifreflexes |
>16OO | 70,7 | 449,0 |
Erlöschen der Fähigkeit zur Reaktion auf die Be rührung sprobe |
118,9 | 70,7 | 449,0 |
>16OO |
LD50 | 282,8 | 282,8 | 449,0 |
Zur weiteren Untersuchung der durch die erfindungsgemäß vorgeschlagene
Kombination erzielten Effekte bezüglich der
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motorischen Aktivität bei der Haus, wird das Verhalten
von in eine neue Umgebung verbrachten Mäusen, wie deren Agilität untersucht.
UnterBuchung des Verhaltens von in eine neue Umgebung
verbrachten Mäusen mittels eines Aktiraeters.
Es wird die Zahl von Exptorationen von mit der zu untersuchenden
Wirksubstanz behandelten Mäusen ^ex^eils mit
derjenigen von unbehandelten Mäusen verglichen.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt und in der einzigen Figur ■
der beiliegenden Zeichnung graphisch dargestellt. Zur Bestimmung der Änderung des Verhaltens zieht- man vom
Mittelwert der für jede verabreichte Dosis festgestellten Explorationszahl den Mittelwert der Explorationszahl ab,
die bei den zum Vergleich untersuchten (unbehandelten) Mäusen festgestellt wird.
309830/121'/
Verabreichter | Dosis | Zahl der | Änderung des |
Arzneiwirkstoff | mg/kg | getesteten | Verhaltens" |
Versuchstiere | |||
126 | 20 | 187 | |
Diphen- hy drainin |
79 50 31 |
20 20 10 |
112 487 364 |
12,6 | 10 | 45 | |
7,9 | 10 | 64 | |
5,0 | 20 | 46 | |
10 | 16 | ||
• | 126 | 10 | -282 |
Äthchlor- vynol |
-79 50 31 |
20 20 20 |
95 70 382 |
20 | 20 | -123 | |
12,6 | 10 | 43 | |
126 | 10 | -498 | |
79 | 20 | 312 | |
Kombina | 50 | 20 | 495 |
tion | 31 | 20 | 297 |
20 | 10 | -32 | |
12,6 | 10 | -68 |
Eine negative Zahl zeigt eine Verringerung der Neugier der behandelten Mäuse an.
Aus den im beigefügten Diagramm wiedergegebenen Kurven
ist zu ersehen, daß ein Zusatz von Diphenhydrsmn zu
Äthchlorvynol in einem Gewichtsverhältnis vor; i : ΊΟ
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die durch eine Verabreichung des letztgenannten Wiiikstoffes
in Dosen von 50 bzw. /9 mg/kg hervorgerufene Explorationsaktivität beträchtlich steigert, jedoch
für sich allein in den Dosen, in denen es in den betreffenden Kombinationspräparaten enthalten ist, bezüglich
der Explorationsalctivität keinen pharmakologischen Effekt aufweist.
Untersuchung der motorischen Koordination bzw. Bewegungskoordination.
Es wird der durch die beiden Wirkstoffkomponenten jeweils
für sich sowie "durch die erfindüngsgemäße Kombination bezüglich der motorischen Koordination bzw. Bewegungskoordination
erzielte Effekt mittels einer modifizierten Drehtrommel untersucht. Dazu wird eine konische Trommel
verwendet, aus deren Mantelfläche ein diese schraubenförmig umlaufender Gang ausgenommen ist.-
Eine an den Anfang dieses Gangs gesetzte Maus muß immer
schneller laufen, um sich auf der konischen Trommel ±m Gleichgewicht zu halten. Das Leistungsvermögen der behandelten
und der zum Vergleich untersuchten unbehandelten Mäuse wird durch Messen der Lineargeschwindigkeit der
Trommel an der Stelle bewertet, an der die betreffende Maus abstürzt.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind aus'
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der nachstehenden Tabelle III zu ersehen,
Verabreich ter Wirk stoff |
Dosis (mg/kg) |
Zahl der getesteten Mäuse |
Lineare Ge schwindig keit der Trommel an der Absturz stelle (cm/s) |
Streu ung |
t |
- | 40 | 5,15 | 7,55 | - | |
Diphen- hydramin |
200 126 100 . 6,1 2,0 |
9 10 10 ν 10 ]1O 10 |
2,45 2,43 3,51 4,86 4,59 4,86 |
2,39 0,32 5,62 2,60 2,56 1,52 |
2,79* 3,05** 1,70 0,31 · 0,61 0,32 |
äthchlor- vynol |
50 31 20 12,6 |
10 10 10 10* |
2,34 3,06 3,51 4,97 |
2,96 0,98 4,00 3,86 |
3,02** 2,32* 1,74 0,19 |
Kombi nation |
50 31 20 12,6 |
10 10 10 10 |
3,06 4,05 5,22 6,21 |
1,70 3,06 1,81 13,82 |
2,28* 1,18 0,77 j 0,99 |
Zur Beurteilung des statistischen Werts dieser Ergebnisse wendet man die "t-Probe" nach Student (modifiziert für
kleine Gruppen gemäß Bessel) an.
♦ P <0,01 ** P <0,05
309830/1217
Aue den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß
die Leistung der mit der erfindungsgemäßen Kombination "behandelten Versuchstiere besser als die der nur mit
Äthchlorvynol behandelten Versuchstiere ist, und daß Diphenhydramin für sich allein angewandt in Dosen,» die *
denen entsprechen, in denen es in der erfindungsgemäßen
Wirkstoffkombination enthalten ist, keine Wirkung zeigt.
So'erhöht sich die Mindestdosis, in der Äthchlorvynol eine signifikante Verminderung der Bewegungskoordination
hervorruft von 31 mg/kg, wenn der Wirkstoff allein angewandt
wird, auf 50 mg/kg, wenn dieser Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Kombination mit Diphenhydramin angewandt
wird. ,-—=—^
Somit -geht aus den vorstehenden Versuchsergebnissen s^sifeisfrei
hervor, daß die Kombination von Diphenhydramin mit Äthchlorvynol die sediereriden Eigenschaften des letztgenannten
Wirkstoffes praktisch nicht verändert, jedoch dessen Toxizität verringert und die durch Äthchlorvynol
als Nebenwirkung hervorgerufene Störung der Bewegungskoordination unterdrückt, was vom klinischen Standpunkt
aus von großer Wichtigkeit ist.
Die Wirkstoffkombination der Erfindung ist besonders als Sedativum und Hypnotikum indiziert.
Sie wird, beispielsweise in Form von 250 mg Ithchlorvynol
und 25 mg Diphenhydramin enthaltenden Kapseln, bei Erwachsenen
1 bis 2 xf~ täglich verabreicht.
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Es sei auf die bemerkenswerte Tatsache hingewiesen, daß
die Kombination von Diphenhydramin' mit einem sedierenden Mittel im-Falle von Äthchlorvynol zu einer Modifizierung ■
der Eigenschaften führt, die angesichts der bei der bekannten Kombination von Diphenhydramin mit einem anderen
Sedativum, nämlich Methaqualon, festgestellten Eigenschaftsinodifizierung
völlig unerwartet ist.
So führt die Kombination von Diphenhydramin mit Methaqualon bzw. 2-Methyl-3-o-tolyl-i/5H7-chinazolin-4-on der Formel
zu einer Verringerung der sedierenden Wirkung des letztgenannten Wirkstoffes sowie dazu, daß die Sekundärwirkungen
bezüglich ihrer Intensität gleichbleiben oder in einigen Fällen sogar verstärkt auftreten. Dies geht aus
den in der nachstehenden Tabelle IV zumVergleich aufgeführten Versuchsergebnissen hervor, bei denen wie bei
der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination für das
Kombinationspräparat ein Mischungsverhältnis von Sedativum zu Antihistaminikum von 10 : 1 eingehalten wird.
der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination für das
Kombinationspräparat ein Mischungsverhältnis von Sedativum zu Antihistaminikum von 10 : 1 eingehalten wird.
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le. Iy
r;· bezüglich Verschiedener ph armakol ogi sober Effekte
Ph armakologi s ch er Effekt |
Jiphenhydra- inin |
Methaqualon | Kombi natdon |
Verminderung äer spontanen motori schen Aktivität |
70,7 | 15,2 . | 35,35 |
Ataxie | 89,0 | 89,1 | 89,1 |
Erlöschen des Zirbeldrüsen reflexes |
>1600 | 282,8 | " "282,8 |
Erlöschen des ^i—. occulo-palpebralen Reflexes / ί |
, >1600 | 1425 | 1131 |
Erlöschen des myotatischen Reflexes |
>1600 . | 565,7 , | 356,4 |
Erlöschen des Haltungsreflexes |
>1600 | 565,7 | 356,4 |
Erlöschen des Greifreflexes |
118,9 | -356,4 | 356,4 |
Erlöschen der Fähigkeit zur Reaktion auf die Be rührungsprobe |
>1600 | 356,4 | 356,4 |
LD
282,8
1796
1796
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Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß die Eigenschaften
von Äthchlorvynol durch die Kombination mit " Diphenhydramin in eigenartiger und überraschender Weise
modifiziert werden.
Die Toxizität der bekannten Kombination ist zwar sicherlich
geringer als diejenige der erfindungsgemäßen Kombination,
jedoch ist dafür die sedierende Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination weitaus höher als
diejenige der bekannten Wirkstoffkombination, so daß sich diesbezüglich Vor- und Nachteile zumindest ausgleichen
und die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination der bekannten somit insgesamt eindeutig überlegen ist, da sie, wie gezeigt,
erst in^absolut, zumindest jedoch relativ höheren Dosen, unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft.
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Claims (2)
1. Arzneipräparat, dadurch ge kennzei,ohnet
, daß es als Wirkstoff A"thchlorvynol In Kombination
mit Dipnenhydramin enthält.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß es Äthchlorvynol und
Diphenhydramin in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10 :' 1
/ enthält.
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Le e rs e
ite
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7136281A FR2155832B1 (de) | 1971-10-08 | 1971-10-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2205920B2 DE2205920B2 (de) | 1981-01-15 |
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Family
ID=9084113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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Country | Link |
---|---|
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CY (1) | CY755A (de) |
DE (1) | DE2205920C3 (de) |
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GB (1) | GB1338750A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0151245A2 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-14 | Medichemie Ag | Lorazepam-haltiges Schlafmittel |
-
1971
- 1971-10-08 FR FR7136281A patent/FR2155832B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-02-04 BE BE778979A patent/BE778979A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-08 DE DE19722205920 patent/DE2205920C3/de not_active Expired
- 1972-10-06 GB GB4630472A patent/GB1338750A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-10 CY CY75574A patent/CY755A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Helwig, B.: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967, S. 146 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0151245A2 (de) * | 1984-02-08 | 1985-08-14 | Medichemie Ag | Lorazepam-haltiges Schlafmittel |
EP0151245A3 (en) * | 1984-02-08 | 1988-03-30 | Medichemie Ag | Soporific comprising lorazepam |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1338750A (en) | 1973-11-28 |
CY755A (en) | 1974-09-10 |
BE778979A (fr) | 1972-05-30 |
DE2205920B2 (de) | 1981-01-15 |
DE2205920C3 (de) | 1981-08-20 |
FR2155832A1 (de) | 1973-05-25 |
FR2155832B1 (de) | 1975-08-01 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |