DE2202456A1

DE2202456A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-2-aethylindan-1,3-dionhydrochlorid

Info

Publication number: DE2202456A1
Application number: DE19722202456
Authority: DE
Inventors: Ozol Jan-Woldemar Janowitsch; Aren August Karlowitsch; Smeksche Dzintra Ludwigowna
Original assignee: I ORCH SINTESA AKADEMII NAUK L
Current assignee: I ORCH SINTESA AKADEMII NAUK L
Priority date: 1971-01-19
Filing date: 1972-01-19
Publication date: 1972-10-26
Also published as: CA993890A; BE778225A; SE367397B; FR2122956A5; SU369793A1; CH560674A5; NL7200750A; GB1334322A

Description

PATENTANWÄLTE

DH. O. DlTTMANN K. L. SCHIFF DR. A. ν. FÜNBR DIPL. INO. P. STREHL MÜNCHEN SO MARIAHILFPLATZ 2*8

22Q2456

DA-8095

Beschreibung

zu der
Patentanmeldung

des

Ordena Trudowowo Krasnowo Snameni Institut Organitscheskowo Sintesa Akaderaii Nauk Latwijskoj SSR,UdSSR,Riga, uliza Ajskraukles,21

betreffend

Verfahren zur Herstellung ^on 9-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlofid,

(Priorität: 19. Januar 1971 - UdSSR - Nr. 1 609 913)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid.

Die genannte Verbindung hat folgende Formel:

.HCl

2011^4/1214

2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid besitzt eine ausgeprägte antiepileptische Aktivität sowohl Paroxysmen als auch psychischen Störungen gegenüber und wird in der Medizin als Präparat zur Behandlung von Epilepsie sowie als Zwischenprodukt in der organischen Synthese verwendet.

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid, das darin besteht, dass das durch Kondensation von Phthalsäureanhydrid mit n-Buttersäureanhydrid unter nachfolgender Behandlung des erhaltenen n-Propylidenphthalids mit Natriummethylat, Herstellung des Natriumsalzes von 2-Äthylindandion und Bromierung desselben erhaltene 2-Brom-2-äthylindan-1,3-dion mit Methylamin in Benzol bei Raumtemperatur umgesetzt wird.

Danach wird dem Reaktionsgemisch gasförmiges Chlorwasser zugeführt. Das erhaltene 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid löst man in Wasser und mit wässrigem Ammoniak fällt man die Base 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion, die dann aus Äthanol kristallisiert und in Benzol gelöst wird. Dann wird benzolische Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das Endprodukt isoliert.

Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 5 Gew. % der Theorie, auf Phthalsäureanhydrid berechnet.

IMIUMtU

Die Isolierung des Endproduktes führt man auch durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit äthanolischer Oxalsäurelösung durch. Dann trennt man das sich gebildete 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionoxalat ab und bearbeitet die wässrige Lösung mit wässrigem Ammoniak. Das ausgeschiedene 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion wird durch Einwirkung von gasförmigem Chlorwasserstoff ohne zusätzliche Reinigung in 2-Methylaraino-2täthylindan-1,3-dionhydrochlorid umgewandelt. Die Ausbeute an Endprodukt macht 7»5 Gew. % der Theorie aus, auf Ausgangsphthalsäureanhydrid berechnet. (Britisches*Patent 1 154 446; Französisches Patent M.7157; sowj.Urheberscheine 218 873 und 237 868).

Die Nachteile der genannten Verfahren sind eine niedrige Ausbeute an Endprodukt und die komplizierte Technologie des Prozesses.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.

In Übereinstimmung mit diesem Ziel wurde die Aufgabe gestellt,duch Veränderung von technologischen Operationen die Ausbeute an Endprodukt zu vergrössern und die Technologie des Prozesses zu vereinfachen.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass man die Herstellung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid

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-A-

durch Umsetzung von 2-Brom-2-äthylindan-1,3-dion mit Methylamin im Medium eines organischen Lösungsmittels unter nachfolgender Isolierung des Endproduktes erfindungsgemäss im Gemisch von Benzol mit aprotischem polarem Lösungsmittel durchführt und die Isolierung des Endproduktes durch Extraktion des erhaltenen Produktes aus dem Reaktionsgemisch mit Salzsäure, Ausfällung der 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion-Base mit wässrigem Ammoniak unter nachfolgender Lösung derselben in einem organischen Lösungsmittel, Durchlassen des gasförmigen Chlorwasserstoff durch die erhaltene Lösung und Abscheidung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid verwirklicht.

Als aprotisches polares Lösungsmittel wird vorzugsweise Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet. Es ist zweckmässig, das Gemisch von Benzol und aprotischem polarem Lösungsmittel in einem Volumverhältnis von 1 : 0,2 - 0,4 zu nehmen. Die Extraktion des erhaltenen Produktes wird vorzugsweise mit 3-15 #-iger Salzsäure durchgeführt.Es ist zweckmässig, zur Vergrösserung der Ausbeute an Endprodukt und Verbesserung der Qualität des letzteren das Verfahren bei einer Temperatur von 10 - 15° C durchzuführen.

Das vorgeschlagene Verfahren wird auf folgende Weise verwirklicht.

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2-Brom-2-äthylindan-1,3-dion wird mit Methylamin in einem Medium, das aus dem Gemisch von Benzol und aprotischem polarem Lösungsmittel (Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und andere), vorzugsweise in Volumverhältnissen von. 1 : 0,2 - 0,4 besteht, umgesetzt.

Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid sind Lösungsmittel, die dank ihrem starken Solvatisierungsvermögen imstande sind, eine nukleophile Substitutionsreaktion wesentlich zu beschleunigen. In dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Substitutionsreaktion des Broraatoms durch den Methylaminrest beschleunigt und die Nebenreaktionen werden beeinträchtigt. Dadurch erreicht die Ausbeute an Endprodukt dem 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid im Durchschnitt 16 Gew. % der Theorie, auf Phthalsäureanhydrid berechnet. Die Isolierung des Endproduktes wird auf folgende Weise durchgeführt.

Aus dem Reaktionsgemisch wird die 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion-Base mit Salzsäure ausgezogen, dann wird sie mit wässrigem Ammoniak ausgefällt, abgetrennt, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das gebildete Endprodukt wird abgetrennt und kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15,4 - 17,1 Gew. % der Theorie, auf Phthalsäureanhydrid berechnet.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur

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Herateilung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid angeführt.

Beispiel 1

Zu 600 ml benzolischer Lösung von 2-Brom-2-äthylindan-1,3-dion, die von 1^8 g (1 Mol) Phthalsäureanhydrid ausgehend hergestellt worden ist, gibt man 200 ml Dimethylformamid, kühlt auf 10° C ab und beginnt 31,8 g gasförmiges Methylamin durch ein Barbotagerohr mit solch einer Geschwindigkeit zuzuführen, dass die Temperatur der Reaktionsmasse im Bereich von 10 - 15° C aufrechterhalten wird. Die Menge von Methylamin wird nach dem Bromverbrauch bei Bromierung berechnet: pro 1 Mol verbrauchtes Brom sind 2 Mol Methylamin erforderlich. Nach Zugabe von Methylamin wird die Reaktionsmasse bei einer Temperatur von 10 - 15° C während 5 Stunden unter Rühren gehalten. Die Reaktionsmasse verdunkelt sich, es fällt Methylaminhydrobromid aus, das am Nutschfilter abfiltriert wird.

Die benzolische Lösung des erhaltenen 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion wird zweimal mit je 350 ml Wasser gewaschen, dann mit 100 g Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Die abfiltrierte benzolische Lösung wird mit verdünnter (1:4) Salzsäure zweimal ausgezogen, wobei insgesamt 350 ml verdünnte Salzsäure verbraucht wird. Die saure wässrige Lösung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid wird mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Dem Filtrat setzt man Ammoniakwasser bei einer

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Temperatur von 10 - 15° C unter Rühren solange zu, bis der pH-Wert 8-9 nach dem universellen Indikatorpapier erreicht wird. Es fällt eine gelbe kristalline Substanz aus,, die abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei der Temperatur von 40° C während 2 Stunden getrocknet wird. Die Ausbeute an 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion macht 42 g aus.
Schmp. 102 - 105° C.

Die Substanz wird in 350 ml Benzol gelöst, die benzolische Lösung mit etwa 30 g Aktivkohle behandelt, abfiltriert und durch die Lösung wird trockener gasförmiger Chlorwasserstoff bei einerTemperatur von 10 - 15° C unter Rühren bis zur Beendigung der Salzbildung geleitet. Danach wird die Reaktionsmasse bei einer Temperatur von 10 - 12° C innerhalb von 2 Stunden gerührt»'' das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit 50 ml Benzol gewaschen. Dann wird es in 250 ml absolutem Äthanol bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, auf 35° C abgekühlt, und es werden etwa 150 ml Petroläther zugegeben. Es fallen weisse Kristalle des Endproduktes aus.

Die Masse wird bei einerTemperatur von 5-10 C während 2 Stunden gehalten, abfiltriert und mit geringer Menge von abgekühltem absolutem Äthanol gewaschen. Man trocknet das Produkt bei der Temperatur von 40° C 2 Stunden lang. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 41 g (17,1 Gew.% der Theorie, auf Phthalsäureanhydrid berechnet").

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Das erhaltene 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid stellt eine weisse kristalline Substanz mit einer Zersetzungstemperatur von 222 - 225° C dar.

Beispiel 2

Zu 600 ml benzolischer Lösung von 2-Br.om-2-äthylindan~1,4-dion gibt man 140 ml Dimethylsulfoxid und führt das Verfahren analog dem Beispiel 1 durch.

Man erhält 37 g Endprodukt (15,4 Gew. % der Theorie, auf Phthalsäureanhydrid berechnet).

Patentansprüche

2098U/12U

Claims

Patentansprüche

ji,) Verfahren zur Herstellung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid durch Umsetzung von 2-Brom-2-äthylindan-1,3-dion mit Methylamin im Medium eines organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet , dass man in einem Gemisch von Benzol und aprotischem polarem Lösungsmittel arbeitet und die Isolierung des Endproduktes durch Extraktion des erhaltenen Produktes aus dem Reaktionsgemisch mit Salzsäure, durch Ausfällung der 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dion-Base mit wässrigem Ammoniak unter nachfolgender Lösung derselben in einem organischen Lösungsmittel, Durchlassen des gasförmigen Chlorwasserstoffs durch die erhaltene Lösung und Isolierung von 2-Methylamino-2-äthylindan-1,3-dionhydrochlorid ausführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man als aprotisches polares Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet , dass man das Gemisch von Benzol und aprotischem polarem Lösungsmittel in Volumverhältnissen von 1 : 0,2 - 0,4 nimmt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass man die Extraktion des erhaltenen Produktes aus dem Reaktionsgemisch mit 3-15 5^-iger Salzsäure durchführt.

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5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch g e

kennzeichnet , dass man bei einer Temperatur von 10 - 15° C arbeitet.

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