DE2156934A1

DE2156934A1 - Analgetische Mittel

Info

Publication number: DE2156934A1
Application number: DE19712156934
Authority: DE
Inventors: Irwin Jacob Woodbury; Gordon Maxwell Syracuse; N.Y. Pachter (V.StA.). M
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1970-11-16
Filing date: 1971-11-16
Publication date: 1972-07-06
Also published as: BE775400A; FR2113984A1; FR2113984B1

Description

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München, den M/11761

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. U. S. A.

Analgetische Mittel

Es wurde ein neues oral wirksames analgetisches Mittel gefunden, das bei parenteraler Verabreichung weder Analgesie noch Euphorie noch körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei dieses Mittel eine oral unwirksame Dosis l-N-Cyclopropylmethyl-ö^Sjl^tetrahydro-o,^- endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin (Verbindung I) oder 1-N-Cyclopropylmethyl-?,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon (Verbindung II) und ein oral wirksames starkes Anaigetikum in oraler Dosierungsform umfaßt und für jede analgetische Dosis des analgetischen Mittels eine ausreichende Menge

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Verbindung I oder Verbindung II enthält, um bei parenteraler Verabreichung der oralen Dosierungsform die analgetische, euphorische und Abhängigkeit hervorrufende Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.

Bevorzugte Mittel sind beispielsweise:

(1) 0,5 mg Verbindung I und 2,5 mg Phenazocin, '

(2) 0,5 mg Verbindung I und 5 mg Methctdon,

(3) 0,5 mg Verbindung II und 2,5 mg Phenazocin,

(4) 0,5 mg Verbindung II und 5 mg Methadon.

Die vorliegende Erfindung fällt in den Bereich der _f Kombination von Drogen für medizinische Zwecke, insbesondere anaigetischer Mittel zur Behandlung von Schmerzen.

Stand der Technik:

(A) G.F. Blane und A.L. Boura, Bulletin of the Committee on Problems of Drug Dependence, 30, 5350 (1968) beschreiben die Wirkung der Verbindung der Formel

als Narkotikum-Antagonist. Der Bericht gibt an, daß diese

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Verbindung (M 5050) gemäß dem Rattenschwanz-Test als Forphin-Antagonist 15 mal stärker ist als Naloxon. Die Synthese dieser Verbindung wird von K.N. Bentley und D.G. Hardy in J. Am. Chem. Soc. 89, 3281 (1967) beschrieben.""

(B) USA-Patent 3 254 088, ausgegeben am 31. Mai" 1966 beschreibt die Herstellung von Naloxon und seine Wirkung als Narkotikum-Antagonist. '

(C) USA-Patent 3 493 657, ausgegeben am 3· Februar 1970 beschreibt die Kombination von Morphin und Naloxon als Mittel für parenterale Verabreichung das "sowohl starke anaigetisehe als auch antagonistische Wirkung ohne Auftreten \merwünschter oder gefährlicher Nebenwirkungen hat¹¹.

(D) In einem Artikel in der New York Times, erschienen am

14. Juli 1970, wird die orale Verabreichung von Naloxon an Narkotikumsüchtige als Behandlungsmethode beschrieben. Die orale Verabreichung vonNaloxon (in großen Dosen) "macht es dem Süchtigen unmöglich, ein "high-sein" zu erleben, unabhängig davon, wieviel Heroin er verbraucht".

(E) Die Veröffentlichung des "Committee on Problems of Drug Dependence, Addendum 2, Seite 4 (I969) schreibt über die Verbindung*UM 711 (M5O5O, Verbindung I)"daß sie bei abhängigen Affen, die keiner Entziehung unterworfen worden sind, Abstinenz bewirkt. Sie ist etwa 16 mal stärker als Nalorphin."

(F) l-N-Cyclopropylmethyl^fS-dihydro-^-hydroxynormorphinon (II) der Formel (II)

OHfQIMAL IMSPECTED

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II ,

ist in der USA-Patentschrift 3 332 950, ausgegeben am 25. Juli I967, beschrieben.

(G) H. Blumberg, H.B. Dayton und P.S. Wolf, Toxicology and Applied Pharmacology, 10, (1967) schreiben über Verbindung II, daß sie eine begrenzte Wirksamkeit als Analgetikum, aber eine starke Narkotikum-antagonistische Wirkung, die etwa 39 mal stärker ist als die von Nalorphin, habe.

(H) In der Veröffentlichung des "Committee on Problems of Drug Dependence, Addendum I, Seite 2 (1970)" wird über Verbindung UM 792 (EN 1639, Verbindung II) berichtet, daß "sie bei Affen, die keiner Entziehung unterworfen wurden, Abstinenz bewirkt. Sie ist etwa 6 bis 13 mal stärker als Nalorphin. Sie hat, vergleichbar mit Cyclozocin eine lange Wirkungsdauer".

Dieser Stand der Technik vermag die erfindungsgemäßen Mittel weder vorwegzunehmen "noch nahezulegen, wobei diese Mittel oral wirksame anjalgetische Mittel sind, die nach parenteraler Verabreichung weder Analgesie, noch Euphorie noch körperliche Abhängigkeit hervorrufen.

Drogenmißbrauch wurde für einen rasch wachsenden Teil der Weltbevölkerung fast zu einer Lebensart, besonders in den Vereinigten Staaten. Es wurde bei vielen der jüngeren Generation Mode, mit jeder Art von Droge zu experimentieren,

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welche ein emotionelles, psychologisches, euphorisches, depressives oder allgemein psychedelisches Erlebnis bewirkt.

' ■ I Die für solche unerlaubten Zwecke am meisten verwendeten Drogen umfassen die Barbiturate, Lysergsäurediäthylamid (LSD), ■ Meskalin, Marihuana (Tetrahydrocannabiol), starke Analgetika ^v ._. (Heroin, Codein, Morphin, Meperidin, Cocain, Propoxyphen [Darvon], Methadon, Dihydrocodeinon, Pentazocin und ähnliche), die Stimulantien für das zentrale Nervensystem, (die Amphetamine und ähnliche) und einige der größeren oder kleineren Tranquilizer, (die Promazine, Meprobamat, die Diazepine und ähnliche). Die meisten dieser Verbindungen werden in der Medizin allgemein zur legitimen Behandlung verschiedener Zustände benutzt und sind daher beschränkt verfügbar. Obwohl diese-Mittel ein notwendiger Teil der modernen Medizin sind, wäre es höchst wünschenswert, erstens neue Drogen herzustellen, welche nicht zum Drogenmißbrauch verführen, oder zweitens die bekannten Mittel zu "denaturieren" (in den Eigenschaften verändern), um deren unerlaubte Anwendung zu verhindern. Wenn man die starken Analgetika ins Auge faßt, wird es augenscheinlich, daß viel Geld und Mühe aufgewendet wurden, um Chemikalien ■ zu erzeugen, welche eine gute analgetische Wirksamkeit, aber nur eine kleine oder keine suchterzeugende Wirkung besitzen. Während gute Fortschritte gemacht wurden, wie zum Beispiel die Entwicklung von Propoxyphen als Ersatz für Morphin oder Meperidin zeigt, werden diese Verbindungen in der medizinischen Literatur leider noch als suchthervorrufend und/oder euphorisch und dem Mißbrauch durch parenterale Verabreichung unterliegend beschrieben. Weiterhin haben einige dieser Mittel unerwünschte Nebenwirkungen, zum Beispiel üble Halluzinationen, etc.

Den "narcotic enforcement agencies" und anderen im medizinischen Gewerbe ist allgemein bekannt, daß ein beachtlich

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großer Teil der starken Analgetika, welche zur legitimen medizinischen Verwendung bestimmt sind,' durch unehrliches oder fahrlässiges Handeln abgezweigt werden, in den meisten Fällen beschafft sich der Süchtige oder potentielle Süchtige diese Verbindungen durch Diebstahl oder durch nachlässige Verschreibungsmethoden des Arztes.

Aus Erfahrung ist bekannt, der der wirklich Rauschgiftsüchtige seine Gewohnheit auf dem parenteralen Weg befriedigt (mainlining), um die maximale euphorische Wirkung zu erzielen. Der potentielle Süchtige oder Neugierige wird auch in der glei'chen Weise experimentieren. Leider wird eine wesentliche Menge der legitimen starken Analgetika, welche in oraler Dosierungsform formuliert sind, abgezweigt für parenterale Verwendung und Mißbrauch. Da diese oralen Dosierungsformen dieser Drogen, die aus legitimen Kanälen abgezweigt wurden, parenteral verwendbar sein müssen, um die gewünschte Euphorie zu erzeugen, folgt daraus, daß, wenn diese oralen Dosierungsformen auf irgendeine Art für die parenterale Verwendung unwirksam oder unerfreulich gemacht werden, dem Süchtigen oder potentiellen Süchtigen dieser besondere Vorrat an euphorischen Drogen entzogen wird.

l-N-Cyclopropylmethyl-6,7, 8,l4-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2^l-hydroxy-2'«-propyl)-nororipavin (Verbindung I) wird in der Literatur [J.Am.Chem. Soc. 89, 3281 (1967) und Bulletin of Committee on Problems of Drug Dependence, 30, 5350, (1968)] als eine Verbindung beschrieben, die nach parenteraler Verabreichung stärkere morphin-antagonistische Eigenschaften hat als Naloxon und Nalorphin. l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon (Verbindung II, EN-1639) wird in der Literatur als starker Morphin-(Narkotikum)Antagonist beschrieben, der bei parenteraler Verabreichung etwa 39 mal stärker ist als Nalorphin. Als solche sind die Verbindungen I

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und II zur Behandlung von Narkotika-Überdosen oder zur j Entdeckung der Sucht brauchbar. Während die Verbindungen I und. II

parenteral außerordentlich wirksam sind (eine parenterale Dosis von 0,05 mg bis 1,25 mg ruft beim Süchtigen -'« ; Narkotikaentzugserscheinungen hervor oder hat einen Narkotikum-Aufhebungseffekt bei Überdosen), müssen die Verbindungen : in viel größeren als der parenteralen Dosis verabreicht werden, um oral die gleiche Wirkung zu erzielen. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von äquivalenten thera- , peutischen Dosen der Verbindungen I oder II und eines euphorischen Narkotikums oder narkotikum-ähnlichen Analgetikums macht beim normalen Individuum die analgetische und euphorische Wirkung und beim Süchtigen die euphorische und/oder Aufrechterhaltungswirkung des Anaigetikums unwirksam.

Viele untereinander auswechselbare Bezeichnungen werden allgemein verwendet, um die psychische oder physische Abhängigkeit von Menschen von Drogen zu beschreiben. Die Bezeichnung Sucht wird am verbreitetsten verwendet, wenn man über die starken Analgetika spricht. Die starken Analgetika, im Gegensatz zu den schwächeren Mitteln, wie Aspirin, Acetaminophen und ähnlichen, werden zur Erleichterung ernsterer Schmerzen verwendet. Bei parenteraler Verabreichung haben sie gewöhnlich eine euphorische Wirkung.

Es kann Sucht nach Barbituraten und starken analgetischen Mitteln im Sinne des Wortes "Sucht", wie es von dem Committee on Problems of Drug Dependence of the National Research Council, das früher unter dem Namen Drug Addiction Committee of the National Research Council bekannt war, definiert wurde, nämlich ein Zustand periodischer oder chronischer Berauschung, der dem Individuum und der Gesellschaft schadet, hervorgerufen durch die wiederholte Verabreichung einer Droge, wobei die charakteristischen Merkmale ein Zwang, die Droge zu nehmen

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und die Dosis zu vergrößern sind, mit der Entwicklung von psychischer und manchmal körperlicher Abhängigkeit von den Wirkungen der Droge, so daß die Entwicklung von Möglichkeiiten, die Verabreichung der Droge fortzusetzen, ein wichtiges Motiv in der Existenz des Süchtigen wird, entstehen.

■ ■ ·

Sucht nach starken Narkotika oder narkotika-ähnlichen Analgetika kommt oft bei der legitimen chronischen parentera,len Verabreichung dieser Mittel zur Erleichterung starker Schmerzen vor. Häufiger jedoch kommt Sucht nach diesen Mitteln vor, wenn das psychologisch unausgewogene oder erlebnishungrige Individuum nach einer Flucht aus den Realitäten des Lebens sucht und seine Flucht in der Euphorie findet, die durch die parenterale Verabreichung starker Analgetika hervorgerufen wird. Euphorie wird allgemein als ein Gefühl des Wohlbefindens definiert» Euphorie kann auf viele Arten hervorgerufen werden, z.B. durch anregende Erlebnisse, Alkohol, Stimulantien, ■Depressiva, Narkotika, etc. Zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird "Euphorie" als anomaler Zustand des Wohlbefindens definiert, der durch parenterale Verabreichung starker analgetischer Mittel hervorgerufen ist. Die Bezeichnungen "Euphorie hervorrufende Analgetika" und "starke Analgetika", welche oft Narkotika oder narkotikaähnliche Analgetika genannt werden, werden bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung so definiert, daß sie die chemischen Mittel umfassen, welche bei parenteraler Verabreichung einen bekannterweise nach Heroin oder ähnlichem Süchtigen aufrechterhalten oder teilsweise aufrechterhalten, ohne wesentliche EntzugsSymptome. Zum Zwecke der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird ein "starkes Analgetikum" definiert als jegliches analgetisches Mittel, dessen analgetische, Euphorie oder Abhängigkeit hervorrufende Wirkungen durch die parenterale Verabreichung von Verbindungen I oder II oder einem Salz davon unwirksam gemacht werden.

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Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung j eines oral wirksamen aber parenteral unwirksamen analgetischen ! Mittels, das im wesentlichen nicht zum Drogenmißbrauch verführt. Dieses Ziel wurde durch die Formulierung eines ; Mittels erreicht, das eine oral unwirksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II und ein aral wirksames starkes, das heißt Narkotikum- oder narkotikumähnliches analgetisches Mittel in oraler Dosierungsform enthält, das bei parenteraler · Verabreichung keine Möglichkeit zum Drogenmißbrauch bietet.

Erfindungsgemäß wird eine parenteral wirksame aber oral unwirksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II mit einer oralen analgetischen Dosis eines oral -wirksamen starken Anaigetikums kombiniert, ohne daß der anaigetisehe Effekt des Analgetikums bei oraler Verabreichung beeinträchtigt wird. Sollte jedoch andererseits eine der oralen Dosierungsformen in die Hände des Süchtigen oder potentiellen Süchtigen gelangen, so bewirkt das Mittel, wenn es parenteral injiziert wird keinerlei Euphorie und würde beim Süchtigen sogar einige EntziehungsSymptome hervorrufen.

Beispiele für einige repräsentative oral wirksame starke Analgetika und deren bevorzugte orale Dosierungsbereiche sind: Meperidin (50 bis 250 mg), Oxymorphon (5 bis 25 mg), Alphaprodin (*50 bis 250 mg), Anileridin (25 bis 150 mg), Dextromoramid (5 bis 25 mg), Dextropropoxyphen (32 bis 150 mg), Methadon (5 bis 25 mg), Metopon (3 bis 15 mg), Levorphanol (2 bis 10 mg),-Phenazocin (2 bis 10 mg), Etoheptazin (100 bis 500 mg), Propiram (50 bis 500 mg), Profadol (20 bis 250 mg), ; Phenampromid (50 bis 250 mg), Thiambuten (20 bis 150 mg),. Pentazocin (20 bis 200 mg), Pholcodein (25 bis 250 mg), Codein (15 bis 500 mg), Oxycodon (5 bis 50 mg),'Dihydro- : codeinon (5 bis 100 mg), Hydromorphon (10 bis 100 mg), Fentanyl (0,5 bis 10 mg), 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl- !

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4-trans-carbäthoxy-Z\ '-cyclohexen (50 bis 250 mg), 3-Dimethylamino-O-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenonoxim (25 bis 150 mg), (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (10 bis 150 mg), (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan (20 bis 300 mg), Pirinitramid (10 bis 150 mg), (-)-a-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan (50 bis 250 mg), Äthyl-l-(2-Dimethylaminoäthyl)~4,5, ö^-tetrahydro^-methyl^-oxo-G-phenylindol-¹ 2-carboxylat (50 bis 150 mg), l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin (50 bis 500 mg), N-«Allyl-7a-(1-(R) -hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin (50 bis 250 mg), (-)~2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan (50 bis 250 mg), Noracylmethadol (10 bis 150 mg), a-dl-Methadol (5 bis 25 mg), ß-dl-Methadol (35 bis* 250 mg), α-1-Methadol (2 bis 15 mg), ß-dl-Acetylmethadol (l bis 10 mg), oc-1-Acetylmethadol (l bis 10 mg) und ß-1-Acetylmethadol (2 bis 25 mg).
.·

Wenn zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung die Bezeichnungen l-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,14-tetrahydro-6,14-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin (Verbindung I), l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinon (Verbindung II) oder der Name eines starken analgetischen Mittels verwendet werden, so sind davon auch alle pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salze umfaßt und Bestandteil dieser Erfindung. Die Salze dieser Mittel schließen unter anderem die Hydrochloride, Sulfate, Bisulfate, Tartrate, Nitrate, Citrate; Bitartrate, Phosphate, Malate, Maleate, Hydrobromide, Hydrojodide, Fumarate, Succinate und ähnliche ein.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in jeder der bekannten pharmazeutischen Formen zur oralen Verabreichung formuliert

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werden. Als solche Bezeichnung umfaßt ."orale Dosierungsform" feste Mittel zur oralen Verabreichung in Dosierungseinhe;Ltsform, wie Tabletten, Kapseln, Granula, Pulver, Kachets oder ähnliche. Schüttpulver festgelegter Zusammensetzung zur Unterteilung in therapeutische Mengen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen des Mittels sind in die Definition ebenfalls eingeschlossen. .

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere wirksame Bestandteile enthalten. Dazu gehören unter anderen zum Beispiel Aspirin, Phenacetin, Koffein, Acetaminophen, Antihistamine, Homatropinmethylbromid, Phenyltoloxamincitrate, Barbiturate oder ähnliche und vielfältige Kombinationen davon. Ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören jene Mittel, welche Verbindung I oder Verbindung II in Verbindung mit hustenreiznildernden Mitteln, welche Narkotika oder narkotikaähnliche Hustenunterdrücker, wie Codein, Dihydrocodeinon, Pholcodein und ähnliche enthalten. Andere Produkte, welche ein Narkotikum oder ein narkotikaähnliches Mittel zur Verwendung als krampflösendes Mittel im Gastrointestinaltrakt, wie Kampfer-Opiumtunktur, U.S.P., Opiumtinkur., U.S.P., Opiumextrakt, N.F. und ähnliche enthalten, können auch mit Verbindung I oder Verbindung %I denaturiert werden und sind auch Teil dieser Erfindung.

Ein besonders wertvolles Mittel der vorliegenden Erfindung ist die oral wirksame Kombination von Methadon und entweder Verbindung I oder Verbindung II. Dies beruht teilweise auf der anerkannten und angewandten Methode der Behandlung Rauschgiftsüchtiger mit Methadon. Der Behandlungsplan umfaßt die orale Verabreichung einer Aufrechterhaltungsdosis Methadon, die angemessen ist, um Gier nach Narkotika zu verhindern, ein oder mehrmals täglich an den Süchtigen. Ein Hauptnachteil

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des Programmes ist, daß der Süchtige ein- oder mehrmals täglich zu einem Behandlungsζentrum kommen muß, um das Methadon zu erhalten. Das orale Methadon muß in Anwesenheit eines Beamten des Gesundheitsamtes verabreicht werden, um parenteralen Mißbrauch zur Erzielung einer euphorischen Wirkung zu verhindern. Dies wäre jedoch nicht der Fall, wenn die erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden. Die Verbindung I-Methadon und Verbindung II-Methadon-Zusammensetzungen sind, wie oben bereits erwähnt, oral wirksam, können aber wegen der Gegenwart der Narkotika-Antagonisten, Verbindung I und Verbindung II, nicht parenteral mißbraucht werden. Es ist daher möglich, einen Süchtigen mit einem Vorrat seiner Aufrechterhaltungsdosis Methadon für mehrere Tage zu versorgen, ohne daß man befürchten muß, daß das Mittel für andere als die gedachten·Zwecke verwendet wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel eine oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II und ein oral wirksames,- starkes Analgetkium in oraler Dosierungsform enthält.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein oral v/irksames, analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel eine oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II und eine analgetische Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungsform enthält.

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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit '«' bewirkt, wobei das Mittel Verbindung I oder Verbindung II und ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform umfaßt und für ^ede analgetische· Dosis des analgetischen Mittels eine Menge Verbindung I oder Verbindung II enthält, welche ausreicht, um bei parenteraler Verabreichung, der oralen Dosierungsform die analgetische und euphorische Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.

Eine -bevorzugtere Ausführungsform ist ein oral wirksames, analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel Verbindung I oder Verbindung II und ein Analgetikum enthält, das ausgewählt ist unter Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Methadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Fentanyl, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-/ V-cyclohexen, 3-Dimethylairino-O-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, (-)-ß-2'-hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Pirinitramid, (-)-ci-5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Äthyll-(2-dimcthylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phonylindol-2-carboxylat, l-Benzoyl-methyl-2,3-dimethyl-3-(rn-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Allyl-7a-(l-(R)-hydroxy-lmethylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin, (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, «-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol, ß-dl-Acetylmethadol, ί/.-1-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungsform und für jede analgetische Dosis des analgetischen Mittels eine ausreichende Menge Verbindung I oder Verbindung II ent-

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hält, um bei parenteraler Verabreichung dieser Dosierungsform die analgetische und euphorische Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel 1 Gew.-Teil Verbindung I oder ' Verbindung II pro 80 bis 800 Gew.-Teile Meperidin, 0,8 bis 8 Gew.-Teile Oxymorphon, 26 bis 260 Gew.-Teile Alphaprodin, 24 bis 240 Gew.-Teile Anileridin, 4 bis 40 Gew.-Teile Dextromoramid, 24 bis 240 Gew.-Teile Dextropropoxyphen, 5 bis 50 Gew.-Teile Methadon, 0,6 bis 6 Gew.-Teile Metopon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Levorphanol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Phenäzocin, 120 bis 1200 Gew.-Teile Etoheptazin, 40 bis 400 Gew.-Teile Propiram, 16 bis 160 Gew.-Teile Profadol, 80 bis 800 Gew.-Teile Phenampromid, 20 bis 200 Gew.-Teile Thiambuten, 16 bis 160 Gew.-Teile Pentazocin, 8 bis 80 Gew.-Teile Pholcodein, 30 bis 300 Gew.-Teile Codein, 4 bis 40 Gew.-Teile Oxycodon, 5 bis 50 Gew.-Teile Dihydrocodeinon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Hydromorphon, 0,2 bis 2 Gew.-Teile Fentanyl, 30 bis 300 Gew.-Teile 3-trans-Dime thylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy- /\* -cyclohexen, 12 bis 120 Gew.-Teile 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, 10 bis 100 Gew.-Teile (-) -ß-2'-Hydrox"y-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 26 bis 260 Gew.-Teile (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Pirinitramid, 10-bis 100 Gew.-Teile (-)-a-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Äthyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 40 bis 400 Gew.-Teile l-Benzoyl-methyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, 0,2 bis 2 Gew.-Teile N-Allyl-7a-(l-(R)-hydroxy-1-methylbutyl)-

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6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin, 28 bis 280 Gew.-Teile (-)-2^f-Hydroxy-2-methy1-6,7-benzomorphari, 10 bis 100 Gew.-Teile ^: Noracylraethadol, 4 bis 40 Gew.-Teile Phenoperidin, 5 "bis 50 Gew.-Teile a-dl-Methadol, 80 bis 800 Gew.-Teile ß-dl-Methadol, ■■ 0,6 bis 6 Gew.-Teile α-1-Methadol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile ß-dl-Acetylmethaclol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile α-1-Acetylmethadol oder 0,8 bis 8 Gew.-Teile ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungsform enthält. ■

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein oral v/irksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei dieses Mittel etwa 0,05 bis 5 mg Verbindung I oder Verbindung II pro analgetische orale Dosis einesoral wirksamen starken Analgetikums.in oraler Dosierungseinheitsforrn enthält.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, das etwa 0,05 mg bis etwa 2,5 mg Verbindung I pro analgetische orale Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungsform enthält.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung v/eder Analgesie noch Euphorie hervorruft, wobei dieses Mittel etwa 0,05 mg bis ,etwa 2,5 mg Verbindung I pro analgetische orale Dosis eines Analgetikums, ausgewählt unter Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Hethadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Fentanyl, 3-tranΞ-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-

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cyclohexen, 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propioplienon-oxim, (-)-ß-2^f-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl- ' 6,7-benzomorphan, (-)-2' -Hydroxy-2- (3-methyl-2-butenyl)-9-·. methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Pirinitramid, (-)-oc-5,9-Diäthyi-2^T-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Äthyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo~6-phenylindol-2-carboxylat, l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Allyl-7oc-(l-(R)-hydroxy-lmethylbutyl)-6,14-endoäthenotetrahydronororipavin, (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzoraorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, a-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol, ß-dl-Acetylmethadol, α-1-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung weder Analgesie, noch Euphorie noch 'körperliche Abhängigkeit hervorruft, das etwa 0,05 bis etwa 1,25 mg Verbindung II pro analgetischer oraler Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungsform umfaßt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist ein oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung weder Analgesie noch Euphorie hervorruft, wobei dieses Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 1,25 mg Verbindung II pro analgetische orale Dosis eines Analgetikums, ausgewählt unter Meperidin,_t Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Methadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Pentanyl, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-Δ¹cyclohexen, 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, (-)-ß-2·-

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M/11761

Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)-2'-Hydroxy- I 2-(3-methyl-2~butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, ! Pirinitramid, (-)-a-5,9-Diäthyl-2^l-hydroxy-2-raethyl-6,7- ' ' benzomorphan, Äthyl-l-(2-dimethylamino-athyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 1-Benzoyl- ι methyl-2,3-dimethyl-3-(ni-hydroxyphenyl)-piperidin, N-AlIyI-' ! 7a-(l-(R)-hydroxy-l-methylbutyl)-6,l4-endo-äthenotetrahydro- ι nororipavin, (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, , Noracylmethadol, Phenoperidin, a-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol, ß-dl-Acetylmethadol, α-1-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

Eine "bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie in Säugetieren, welches die orale Verabreichung eines oral wirksamen, analgetischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung weder Analgesie noch Euphoire noch körperliche Abhängigkeit hervorruft wobei das Mittel eine oral unwirksame aber parenteral v/irksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II und ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform enthält.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie bei Säugetieren, welches die orale Verabreichung eines oral wirksamen analytischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel eine oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis Verbindung I oder Verbindung II und eine analgetische Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungsform enthält.

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M/11761 . . .

Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie bei Säugetieren, das die orale ; Verabreichung eines oral wirksamen analgetischen- Mittels, ^s das nach parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, umfaßt, wobei das Mittel Verbindung I oder Verbindung II und ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform umfaßt und für jede analgetische Dosis des analgetischen Mittels eine aus- , reichende Menge Verbindung I oder Verbindung II enthält, um bei parenteraler Verabreichung dieser oralen Dosierungsform die analgetische, euphorische und körperliche Abhängigkeit hervo-rrufende Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.

Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie beim Menschen, das die orale Verabreichung eines oral wirksamen analgetischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel Verbindung I oder Verbindung II und ein Analgetikum, ausgewählt unter Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Methadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Fentanyl, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-^carbäthoxy-Z\'-cyclohexen, 3-Dimethylamino-O-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)-2'-Hydroxy-2-(>3-methyl-2'-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Pirinitramid, (-)-a-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methy1-6,7-benzomorphan, Äthyl-1-(2-Dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Allyl-7α-(1-(R)-hydroxy-l-methylbutyl)-6,l4-endo-äthenotetrahydronororipavin,

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215693a;

M/11761 i

18 ;

(_)_2'-Hydroxy-2-mGthyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, : Phenoperidin, cc-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol, ß-dl-Acetylmethadol, α-l-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungsform umfaßt und für jede analgetische Dosis des analgetischen Mittels eine ausreichende Menge Verbindung I oder Verbindung IX umfaßt, um bei parenteraler Verabreichung der Dosierungsform die analgetische und euphorische Wirkung des Mittels unwirksam zu machen. ,

Eine noch bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie beim Menschen, das die orale Verabreichung einer analgetischen Dosis eines oral wirksamen analgetischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei dieses Mittel 1 Gew.-Teil Verbindung I oder Verbindung II pro 80 bis 800 Gew.-Teile Meperidin, 0,8 bis 8 Gew.-Teile Oxymorphon, 26 bis 260 Gew.-Teile Alphaprodin,

24 bis 240 Gew.-Teile Anileridin, 4 bis 40 Gew.-Teile Dextromoramid, 24 bis 240 Gew.-Teile Dextropropoxyphen, 5 bis 50 Gew.-Teile Methadon, 0,6 bis 6 Gew.-Teile Metopon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Levorphanol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Phenazocin, 120 bis 1200 Gew.-Teile Etoheptazin, 40 bis 400 Gew.-Teile Propiram, 16 bis 160 Gew.-Telfe Profadol, 80 bis 800 Gew.-Teile Phenampromid, 20 bis 200 Gew.-Teile Thiambuten, 16 bis 160 Gew.-Teile Pentazocin, 8 bis 80 Gew.-Teile Pholcodein, 30 bis 300 Gew.-Teile Codein, 4 bis 40 Gew.-Teile Oxycodon, 5 bis 50 Gew.-Teile Dihydrocodeinon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Hydromorphon, 0,2 bis 2 Gew.-Teile Fentanyl, 30 bis 300 Gew.-Teile 3-trans-Dimethylamino^-phenyl^-trans-carbäthoxy-Z\^! -cyclohexen, 12 bis 120 Gew.-Teile 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propio-phenorL-oxim, 10 bis 100 Gew.-Teile (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan,

25 bis 260 Gew.-Teile (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile

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Pirinitramid, 10 bis 100 Gew.-Teile (-)-«-5,9~Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Äthyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrah.ydro-3-meth.yl-¹-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 40 bis 400 Gew.-Teile 1-Benzoylmethyl-2j3-dimethyI-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, 0,2 bis 2 G_ew#_Teii_e n_Allyl-7#-(l-(R)-hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin, 28 bis 280 Gew.-Teile (-)-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Noracylmethadol, 4 bis 40 Gew.-Teile Phenoperidin, 5 bis 50 Gew.-Teile a-dl-Methadol, 80 bis 800 Gew.-Teile ß-dl-Methadol, 0,6 bis 6 Gew.-Teile α-1-Methadol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile ß-dl-'Acetylmethadol, 0,8 bis 8 Gew.-Teile α-1-Acetylmethadol, oder 4 bis 40 Gew.-Teile ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungsforna enthält.

Eine Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie beim Menschen, das die orale Verabreichung eines oral wirksamen analgetischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 5 mg Verbindung I oder Verbindung II pro analgetische orale Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie beim Menschen, welches die orale Verabreichung eines oral v/irksamen analgetischen Mittels umfaßt, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei das Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 1,25 mg Verbindung I oder Verbindung II pro analgetische.orale Dosis eines oral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

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Mine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Hervorrufung von Analgesie bein Menschen, das die orale Verabreichung eines oral wirksamen analgetischen Kittels umfaßt, daß bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesic, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, wobei dau Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 1,25 mg Verbindung I oder Verbindung II pro analgetische orale Dosis eines Analgetikums, ausgewählt unter Meperidin, Oxy- , morphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropox3>phen, Methadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Fentanyl, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy-ZV-eye lohexen, 3-Dimethylamino-0-(4- methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Pirinitramid, (-) -oc-5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Äthyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Allyl-7oc-(l-(R)-hydroxy-l-methylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin,

. (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, ot-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol,. ß-dl-Acetylmethadol, α-1-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

Die Gewichtsverhältnisse von Verbindung I und Verbindung II zu den analgetischen Mitteln in dem erfindungsgemäßen Mittel wurden aus der Literatur bestimmt. Die parenterale Verabreichung von 1 Gew.-Teil Verbindung I oder Verbindung II macht die parenterale Wirkung von bis zu etwa 800 Gew.-Teilen Meperidin, 8 Gew.-Teilen Oxymorphon, 260· Gew.-Teilen Alpha-

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prodin, 240 Gew.-TeiJen Anileridin, 40 Gew.-Teilen Dextromoramid, 240 Gew.-Teilen Dextropropoxyphen, 50 Gew.-Teilen Methadon, 6 Gew.-Teilen Metopon, 16 Gew.-Teilen Levorphanol, 16 Gew.-¹ Teilen Phenazocin, 1200 Gew.-Teilen Etoheptazin, 400 Gew.-Teilen Propiram, 160 Gew.-Teilen Profadol, 800 Gew.-Teilen Phenampromid, 200 Gew.-Teilen Thiambuten, 160 Gew.-Teilen Pentazocin, 80 Gew.-Teilen Pholcodein,·300 Gew.-Teilen Codein, 40 Gew.-Teilen Oxycodon, 50 Gew.-Teilen Dihydrocadeinon, , 16 Gew.-Teilen Hydromorphon, 2 Gew.-Teilen Fentanyl, 300 Gew. -Teilen 3-trans-Dimethylamino-phenyl-4-trans-carbäthoxy-ZV-cyclohexen, 120 Gew.-Teilen 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, 100 Gew.-Teilen (-)-ß-2'~ Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 260 Gew.-Teilen (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 100 Gew.-Teilen Firinitramid, 100 Gew.-Teilen (-)-a-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 100 Gew.-Teilen Äthyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetranydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 400 Gew.-Teilen l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, 2 Gew.-Teilen N-Allyl-7a-(l-(R)-hydroxy-1-methylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin, 280 Gew.-Teilen (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 500 Gew.-Teilen Noracylmethadol, 40 Gew.-Teilen Phenoperidin, 50 Gew.-Teilen a-dl-Methadol, 800 Gew.-Teilen ß-dl-Methadol, 6 Gew.-Teilen α-1-Methadol,· · 16 Gew.-Teilen «ß-dl-Acetylmethadol, 16 Gew.-Teilen α-1-Acetylmethadol oder 8- Gew.-Teilen ß-1-Acetylmethadol wirksam und zuverlässig unwirksam, bzw. wirkt dieser entgegen.

Die Verbindungen I oder II können oral in Mengen bis zu etwa der 10-fachen minimalen parenteralen Dosis verabreicht werden, die notwendig ist, um die parenterale Wirkung des Analgetikums unwirksam zu machen, ohne die orale Wirkung des Analgetikums unwirksam zu machen, beispielsweise 1 Gew.-Teil pro 80 Gew.-Teile Meperidin, 1 Gew.-Teil pro 1,6 Gew.-Teile PhenazooiBj, etc.

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Es wird hier noch betont, daß es häufig möglich ist, oral mehr als die 10-fache minimale parenterale Dosis Verbindung I oder Verbindung II zu verabreichen, ohne die orale analgetische Wirkung zu verringern.

Es besteht die Möglichkeit verschiedener Antagonist/Analgetikum-Verhältnisse aufgrund von Artverschiedenheiten, z.B. Ratte im Vergleich zum Menschen, etc. die hierin angegebenen Verhältnisse beziehen sich jedoch auf den Menschen.

Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen;

Beispiel 1

Verbinüng I

Methadonhydrochlorid Lactose soviel wie erforderlich für

0,05 g 0,500 g 100 Kapseln

Beispiel

Verbindung I Phenazo cinhydrobromid Magnesiumstearat und Maisstärke soviel wie erforderlich für

0,5 g 2,5 g

1000 Tabletten.

P- c j s ρ i e 1 g

Verbindung ± i "cperidinhydrochlorid Maisstärke und Talk (ää) soviel wie erforderlich für

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0,025 g 5,0 g

100 Kapseln BAO

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Beispiel 4

Verbindung I Methadonhydrochlorid Lactose soviel wie erforderlich für 0,25 g 5,0 g 100 Kapseln

Beispiel 5

Verbindung I Codeinsulfat Magnesiumstearat und Maisstärke soviel wie erforderlich für 0,2 g· 30 g

1000 Tabletten

Beispiel 6

Verbindung I Dextropropoxyphenhydrochlorid Lactose soviel wie erforderlich für 0,5 g 65,0 g 1000 Kapseln

Beispiel 7

Verbindung I Kampfer-Opiurntinktür U.S.P.

soviel wie erforderlich für 0,025 g 100 ml

Beispiel 8

Verbindung II Methadonhydrochlorid Lactose soviel wie erforderlich für

- 24 209828/1071 0,05 g 0,500 g 100 Kapseln

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Bei spi el 9

Verbindung II Phenazocinhydrobromid Magnesiumstearat und Maisstärke soviel wie erforderlich für 0,5 g 2,5 g

1000 Tabletten

Beispiel 10

Verbindung II Meperidinhydrochlorid Maisstärke und Talk (ää) soviel wie erforderlich für 0,025 g 5,0 g

100 Kapseln

Beispiel 11

Verbindung II Methadonhydrochlorid Lactose soviel wie erforderlich für 0,25 g 5,0 g 100 Kapseln

Beispiel 12

Verbindung II Codeinsulfat

Magnesiumstearat. und Maisstärke soviel wie erforderlich für 0,2 g 30 g

1000 Tabletten

Beispiel 13

Verbindung II Dextropropoxyphenhydrochlorid Lactor.o Goviel wie erforderlich für

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209828/1 . 0,5 g 65,0 g 1000 Kapseln.

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Beispiel 14

Verbindung II

Kampfer-Opiumtinktur U.S.P. soviel wie erforderlich für

0,025 g 100 ml.

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Claims

M/11761 Patentansprüche

1. . Oral wirksames, analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Mittel eine oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis l-N-Cyclopropylmethyl-o^Sj^-tetrahydro-6,14-endoäthano-?-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin oder l-N-cyclopropylmethyl-7, ö-dihydro-14-hydroxynormorphinon und ein oral wirksames starkes Anaigetikum in oraler Dosierungsform umfaßt.

2. Oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parerteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis l-N-Cyclopropyl-methyl-6,7, 8,14-tetrahydro-6,14-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-. 7,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon und eine analgetische Dosis eines oral wirksamen, starken Analgetikums in oraler Dosierungsform umfaßt.

3. Oral v/irksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel l-N-Cyclopropylmethyl-e^^^-tetrahydro-6,14-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,3-dihydro-l4-hydroxynormorphinon und ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform umfaßt und für jede orale analgetische Dosis des analgetisehen Mittels eine ausreichende Menge 1-N-Cyclopropyl-

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methyl-6,7, 8,l4-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-l4-hydroxynormörphinon enthält, um bei parenteraler Verabreichung der oralen Dosierungsform die analgetische und euphorische Wirkung der Kombination unwirksam zu machen.

4. Oral wirksames analgetisch.es Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 5 mg 1-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8, l4-tetrahydro-6, l4-endoäthano-7- (2' -hydroxy-2 '.-propyl )-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon pro analgetische orale Dosis eines oral· wirksamen siarken Analgetikums in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

5· Oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ■ etwa 0,05 mg bis etwa 1,25 mg l-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,14-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2·-hydroxy-2·-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,e-dihydro-^-hydroxynormorphinon pro analgetische orale Dosis einesoral wirksamen starken Analgetikums in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

6. Oral wirksames analgetisches Mittel, das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit hervorruft, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel etwa 0,05 mg bis etwa 1,25 mg l-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,14-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2·-hydroxy-2·-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-l4-hydroxynormorphinon pro analgetische orale Dosis eines Analgetikums, ausgewählt unter

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Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Methadon, Metopon, Le'vorphanol, Phenazocin, ^; Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten,'' Pentazocin, Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeinon, Hydromorphon, Fentanyl, 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-carbäthoxy-ZV-cyclohexen, 3-Pimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, (-)-ß-2'-hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7~benzomorphan, (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, Pirinitramid, (-)-ct-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methy1-6,7-benzomorphan, Äthyl-1-(2-dimethyl-aminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, l-Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin, N-Allyl-7a-(l-(R)-hydroxy-1-methylbutyl)-6,l4-endo-äthenotetrahydronororipavin., (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, a-dl-Methadol, ß-dl-Methadol, α-1-Methadol, ß-dl-Acetylmethadol, α-1-Acetylmethadol und ß-1-Acetylmethadol "in oraler Dosierungseinheitsform enthält.

Verfahren· aur Hervorrufmag voti iUialgese ee

gekennzeichnet durch die orale Verabreichung eines oral wirksamen analgetischen Mittels, das bei parenteralejp^verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder körperliche Abhängigkeit ( hervorruft, wobei das Mittel eine oral unwirksame aber par-· enteral wirksame Dosis 1-N-Cyclopro] hydro-6,14-endoäthano-7- (2' -^hydroxy***:¹ -propyl)-nororipavin oder l-N-cycloprppylmethyl-

7,Öx<iihydro-l4-hydroxynormorphinon und eine anaige ti sehe Dos^einesoral wirksamen starken Analgetikums in oralejp^Dosierungsform enthält.

8. Viä^rxahren zur Hervorrufung von Analgesie bei Säugetieren, gekennzeichnet durch die orale Verabreichung eines oral wirk-

1 ei ImI -Q mL· L£ tt im »L fi Ci ti ft 3Γί IVT "I *L *L· Q I C _ c\ f\ f*l \*i O *Ί T^ 3 y Q ΤΊ "t" O T^ ΐ~11 ο γ*¹

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M/1176!

J~ρipcridin N Α11νΊ~~7κ fl

methylbutyl)-6, l^ PIydroxy-2-methyl-6 a-dl-Methadol, ß-dl-

n^^ Phenoperidin,

, ß-dl-Acetylmethadol,

ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungs—

Mittel gemäß Anspruch 3, das 1 Gew.-Teil 1-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,l4-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2 '-propyl)-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon pro 80 bis 800 Gew.-Teile Meperidin, 0,8 bis 8 Gew.-Teile Oxymorphon, 26 bis 260 Gew.-Teile Alphaprodin, 24 bis 240 Gew.-Teile Dextropropoxyphen, 5 bis 50 Gew.-Teile Methadon, 0,6 bis 6 Gew.-Teile Metopon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Levorphanol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Phenazocin, 120 bis 1200 Gew.-Teile Etoheptazin, 40 bis 400 Gew.-Teile Propiram, 16 bis 160 Gew.-Teile Profadol, 80 bis 800 Gew.-Teile Phenampromid, 20 bis 200 Gew.-Teile Thiambuten, 16 bis 160 Gew.-Teile Pentazocin, 8 bis 80 Gew.Teile Pholcodein, 30 bis 300 Gew.-Teile Codein, 4 bis 40 Gew.-Teile Oxycodon, 5 bis 50 Gew.-Teile Dihydrocodeinon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Hydromorphon, 0,2 bis 2 Gew.-Teile Fentanyl, 30 bis 300 Gew.-Teile 3-trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans-carbäthoxy- Δ'-cyclohexen, 12 bis 120 Gew.-Teile 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenon-oxim, 10 bis 100 Gew.-Teile (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 26 bis 260 Gew.-Teile (-)-2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Pirinitramid, 10 bis 100 Gew.-Teile (-)-a-5,9-Diäthyl-2·- hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Äthyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 40 bis 400 Gew,-Teile Benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-piperidin,

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0,2 bis 2 Gew.-Teile N-Allyl-7a~(l-(R)-hydroxy-l-methylbutyl)-. 6,14-endo-üthenotetrahydronororipavin, 28 bis 280 Gew.-Teile (_)_2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis "100 Gew.-' Teile lloracylmethadol, 4 bis 40 Gew.-Teile Phenoperidin, 5 bis 50 Gcw.-Toilo a-dl-Methadol» 80 bis 800 Gew.-Teile ß-dl-Mcithadol, 0,6 bis 6 Gew.-Teile α-1-Methado'l, 1,6 bis 16 Gew. Teile ß-dl-Acetylmethadol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile α-1-Acetylmethadol oder 0,8 bis 8 Gew.-Teile ß-1-Acetylmethadol in · oraler Dosierungsform enthält.

Analgesie beim Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß de verabreichte Mittel 1 Gew.-Teil l-N-Cyclopropylm tetrahydro-6,14-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl^-nororipavin oder l-N-Cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinon pro 80 bis 800 Gew.-Teile Meperidin, 0,8 bis>ö Gew.-Teile Oxymorphon, 26 bis 260 Gew.-Teile Alphaprojiin, 24 bis 240 Gew.-Teile Anileridin, 4 bis 40 Gew.-Tei3!e Dextromoramid, 24 bis 240 Gew.-Teile Dextropropoxyphiefh, 5 bis 50 Gew.-Teile Methadon, 0,6 bis 6 Gew.-Teile Metopon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Levorphanol, 1,6 bis 16 Gew.-TeLZe Phenazocin, 120 bis 1200 Gew.-Teile Etoheptazin, 40 bip^OO Gew.-Teile Propiram, 16 bis 160 Gew.-Teile ProfadoLf 80 bis 800 Gew.-Teile Phenampromid, 20 bis*200 Gew.-^eile Thiambuten, 16 bis 160. Gew.-Teile Pentazocin, 8 bL<S 80 Gew.-Teile Pholcodein, 30 bis Gew.-Teile Codein, irbis 40 Gew*-Teile Oxycodon, 5 bis 50 Gew.-Teile Dihydrxicodeinon, 1,6 bis 16 Gew.-Teile Hydromorphon, 0,2 bis 2 Gew./Teile Fentanyl, 28 bis 280 Gew.-Teile 3-trans-Dimethylamin<5-4-ph.enyl-4-trans-carbäthoxy-ZX¹ -cyclohexen, 12 bis 12JTGeW.-Teile 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamo^l)-propiophenon-oxim, 10 bis 100 Gew.-Teile

·-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 26 ZGO Gew.-Teile (-)-2·-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9~ -eo

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Pirinitramid, 10 bis 100· Gew.-Teile (-)-a-5,9-Diäthyl-2·- hydroxy^-methyl-ß^-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Äthyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-4,5,6,7-tetrahyd.ro-3-meth.yl-4-oxo-6-phenylindol-2-carboxylat, 40 bis 400 Gew,-Teile l-Benzoylmethyl-2,3-d.imeth.yl-3- (m-hydroxyphenyl) -piperidin, 0,2 bis 2 Gew.-Teile N-Allyl-7ct-(l-(R)-hydroxy-i-methylbutyl)-6,14-endo-äthenotetrahydronororipavin, 28 bis 280 Gew.-Teile (-)-2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, 10 bis 100 Gew.-Teile Noracylmethadol, 4 bis 40 Gew.-Teile Phenoperidin, 5 bis 50 • Gew.-Teile a-dl-Methadol, 80 bis 800 Gew.- Teile ß-dl-Methadol, 0,6 bis 6 Gew.-Teile α-1-Methadol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile ß-dl-Acetylmethadol, 1,6 bis 16 Gew.-Teile α-1-Acetylmethadol oder 0,8 bis 8 Gew.-Teile ß-1-Acetylmethadol in oraler Dosierungsform enthält.

% Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-ö^Sj^-tetrahydro-ö,^- endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 2 bis etwa 8 mg Phenazocin enthält.

Δ ,^^ Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,l4-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 5 bis etwa 10 mg Methadon enthält.

j/j ]Jx\ Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 2,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-ö^ej^-tetrahydro-ö,^- endoäthano-7-(2^f-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 25 bis etwa 50 mg Methadon enthält.

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Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,l4-tetrahydro-6,l4-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 30 bis etwa 65 mg Dextropropoxyphen enthält.

Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-K-Cyclopropylmethyl-ö^jSj^-tetrahydro-ö,^- ' endoäthano-7-(2'-hydroxy-2^!-propyl)-nororipavin für etwa 2 bis etwa 8 mg Levorphanol enthält.

yf-n^yf. Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-H-Cyclopropylmethyl-o^öjl^tetrahydro-ö,^- endoäthano-7-(2'-hydroxy-2^l-propyl)-nororipavin für etwa 10 bis etwa 40 mg Profadol enthält.

Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg 1-N-Cyclopropylmethyl-6,7,8,14-tetrahydro-6,14-endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 5 bis etwa 25 mg (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan enthält.

Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-ö^Sj^-tetrahydro-ö,^- endoäthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavin für etwa 5 biG etwa 25 mg (-)-a-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphcan enthält.

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Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-y^-dihydro-l^-hydroxynormorphinon für etwa 2 bis etwa 8 mg Phenazocin enthält.

^y^ Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß / es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-yjS-dihydro-l^hydroxynormorphinon für etwa 5 bis etwa 10 mg Methadon enthält. '

Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 2,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-yjS-dihydro-l^hydroxynormorphinon für etwa 25 bis etwa 50 mg Methadon enthält.

A ßO' Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-TjS-dihydro-l^hydroxynormorphinon für etwa 30 bis etwa 65 mg Dextropropoxyphen enthält.

*rf .2^*. Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-yje-dihydro-l^hydroxynor- W morphinon für etwa 2 bis etwa 8 mg Levorphanol enthält.

j Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-yjo-dihydro-l^hydroxynormorphinon für etwa 10 bis etwa 40 mg Profadol enthält.

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1$

J2&. Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl^je-dihydro-l^hydroxynormorphinon für etwa.5 bis etwa 25 mg (-)-ß-2'-Hydroxy-2,9- ι dimethyl-5-phenyl-6,7-"benzomorphan enthält.

JiPf^ Mittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß.

es 0,5 mg l-N-Cyclopropylmethyl-yje-dihydro-^-hydroxynormorphinon für etwa 5 ~bis etwa 25 mg (-)-a-5,9-Diäthyl-2.'-hydroxy-2-methyl~6,7-benzomorphan enthält.

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