DE2156472A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten

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DE2156472A1
DE2156472A1 DE19712156472 DE2156472A DE2156472A1 DE 2156472 A1 DE2156472 A1 DE 2156472A1 DE 19712156472 DE19712156472 DE 19712156472 DE 2156472 A DE2156472 A DE 2156472A DE 2156472 A1 DE2156472 A1 DE 2156472A1
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Hans 7857 Haagen; Gagneux Andre Basel Allgeier (Schweiz)
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Ciba Geigy AG
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Description

CfSA-GEIGY
ClBA-GElGY AG, CH-4002 Basel
4-7263*
Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepxnderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue
Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,
R2-A-(X N
N C
ph τ? ΐτ\
/ ■ Rl (I)
in welcher
R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen,
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R„ die Hydroxylgruppe, eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine 2-Oxacycloalkoxygruppe mit 5-7 Ringgliedern oder ein Fluoratom und
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-0xide mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R-. als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe. R2 ist als Alkoxygruppe z.B. die Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppe, vorzugsweise jedoch die Methoxy- oder Aethoxygruppe, als Alkanoyloxygruppe die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy-, Isobutyroxy-, Valeroxy-, Isovaleroxy-, Pivaloyloxy- oder Hexanoyloxygruppe und als Monoarylmethoxygruppe z.B. die Benzyl oxy-, ο-, m- oder p-Chlor-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methyl-benzyloxy-, o-, m- oder p-Methoxybenzyloxy- oder 3,4,5-Trimethoxy-benzyloxygruppe, als Diarylmethoxygruppe insbesondere die Diphenylmethoxygruppe. Als 2-0xacycloalkoxygruppe ist R~ z.B. die Tetrahydrofuran-2-yloxy-gruppe (2-0xa-cyclopentyloxygruppe), die 2-Oxa-cycloheptyloxygruppe und insbesondere die
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Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe. Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Aethylen-, 1-Methyläthyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, z.B. antikonvulsiv
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und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lasst sich z.B. im Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 2,0 mg/kg per os, im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os und im Pentetrazol-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,05 mg/kg per os feststellen. Die antiaggressive Wirksamkeit ist aus der Hemmung der Kampfreaktion der Maus nach oraler Verabreichung von Dosen ab ca. 0,3 mg/kg ersichtlich, während die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems z.B. aus der Narkosepotenzierenden Wirkung nach oraler Verabreichung an der Maus sowie aus Beobachtungstests hervorgeht. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ^ die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff als R,, der Hydroxylgruppe als R„ und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylen-
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gruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Steilung, insbesondere das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol sowie das 6-(o-Fluorphenyl)- und das 6-(o-Chlorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol. Ebenfalls von besonderer pharmakologischer Bedeutung sind Verbindungen mit Wasserstoff als R-, , Fluor als R2 und der Methylengruppe als A, insbesondere das 1-(Fluormethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Verbindungen mit einer Mono- oder Diarylmethoxygruppe R~ oder einer 2-Oxacycloalkoxygruppe R~ mit 5 bis 7 Ringgliedern, vor allem der Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, besitzen neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit insbesondere Bedeutung als Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe Rp. Bevorzugt sind deshalb unter diesen Verbindungstypen ebenfalls solche mit Wasserstoff als R-, und der Methylengruppe als A, worunter besonders solche, in denen zugleich Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert ist, während der Ring C entweder keine Substituenten trägt oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist. 5-Oxide von Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ebenfalls pharmakologische Wirksamkeit, jedoch liegt ihre Bedeutung insbesondere in ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, pharmakologisch wirksamer Stoffe.
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Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher
X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet,
R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R0 1 - A - CO - NU - NH0
(III)
in welcher
R2' die unter Formel I für R9 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt,
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dessen Rest R9 1eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe oder eine 2-Oxacycloalkoxygruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I spaltet, deren Rest R2 die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewünschtenfalls ein Verfahrensprodukt, dessen Rest R ' die Hydroxylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acyliert, deren Rest R2 eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt zu seinem. 5-Oxid oxidiert.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Aethylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Aethoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe.
Als monosubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe.
Die erfindungsgemä'sse Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 180 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige
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Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethyä'ther, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N1,N1,N",NM-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Ausgangsstoffe, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u.a. L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. _26, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. £, 63 (1962) und G.A. Archer und L.II. Sternbach, J.Org.Chem. 2£, 231 (1964) . Ferner sind Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen, beschrieben, wie z.B. das 2-Benzyloxy-essigsä"urehydrazid und das Glykolea'urehydrazid [vgl. Th. Curtius und N. Schwan, J.prakt.Chem. [2] 51_, (1895)]. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können analog zu den bekannten hergestellt werden, fc Beispielsweise erhält man weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen 4-Oxide.
Die gewünschtenfalls auf den er findung sgemä" ssen Ringschluss folgende Spaltung von Verbindungen der allge-
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meinen Formel I, deren Rest R_ eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R~ die Hydroxylgruppe ist, wird vorzugsweise mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, vorgenommen. Es ist vorteilhaft, die Halogenwasserstoffsauren in einem Lösungsmittel einzusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind Carbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reaktionstemperatür liegt bei ca. 20 bis 150 C. Die Spaltung einer 2-Oxacycloalkoxygruppe, wie z.B. der Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, erfolgt ebenfalls durch Einwirkung von Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, jedoch meist unter milderen Bedingungen. Beispielsweise wird die Spaltung durch Einwirkung von verdünnter wässriger Salzsäure, welcher ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, beigefügt ist, bei Temperaturen von ca. 50 bis 100 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt .
Die gewünschtenfalls an den erfindungsgemässen Ringschluss und gegebenenfalls die Spaltung einer Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe oder einer 2-0xacycloalkoxygruppe anschliessende Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R„ die Hydroxylgruppe
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ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R„ eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, kann man beispielsweise durchführen, indem man die freien Hydroxyverbindungen mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden umsetzt, die sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder überschüssige,tertiäre organische Basen. Die Reaktion wird bei ca. 0 bis 80 C vorgenommen.
Als Oxidationsmittel für die anschiiessende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre ebenfalls zur vorliegenden Erfindung gehörenden 5-Oxide eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70 C. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder . insbesondere m-Chlor-benzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
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Nach einem zweiten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in denen R^ eine Hydroxylgruppe und A eine Methylen-, Aethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe ist, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C die dort angegebenen Substituenten tragen können, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
YO-OC-A1 - C
CH-Rx
in welcher
(IV)
einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, und
die direkte Bindung oder die Methylen-, Aethyliden- oder Aethylengruppe bedeutet,
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- W-
R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C die dort angegebenen Substituenten tragen können, mittels eines komplexen Hydrides in einem ätherartigen Lösungsmittel reduziert. Als komplexes Hydrid verwendet man z.B. Lithiumaluminiumhydrid und als ätherartiges Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Reduktion wird z.B. bei Temperaturen zwischen -15 und +20°, vorzugsweise um ca. 0 , durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV lassen sich analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit aliphatischen Dicarbonsäureester-hydraziden, z.B. mit Oxalsäure-methylester-hydrazid oder Oxalsäure-äthylesterhydrazid, anstatt mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kondensiert.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-0xide werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssaize mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether oder deren Gemischen.
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- Mr-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie _ Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5-Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmittelnoder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheit sformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat ir.i Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesium-
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stearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:
a) 50,0 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 105 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein kb'nnen.
b) 2,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III '(Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
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Dragees wiegen je 162,5 mg und enthalten je 2,5 mg Wirkstoff.
c) 10 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol und 1990 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 10 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees und Suppositorien können auch dieselben Mengen 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom Siedebereich 40 bis 65 verwendet.
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Beispiel 1
a) Eine Lösung von 30 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 2J9, 231 (1964)] und 19,8 g 2-Benzyloxyessigsäure-hydrazid [vgl. Th. Curtius & N. Schwan, J.prakt. Chem. [2] _51, 353 (1895)] in 160 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 8 Stunden auf 140 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlur--4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin kristallisiert aus; es schmilzt bei 163-165 .
In analoger Weise erhä'lt man unter Verwendung von 26,6 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin das 1- (Benzyloxymethyl) -6--phenyl~4H-s--triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin vom Smp. 167-168 (aus Aethylacetat-Petroläther).
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Beispiel 2
a) Eine Lösung von 7,8 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7~chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 3,5 g Hydx-acryl säurehydrazid in 70 ml abs. Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 9 Stunden auf 140 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlößuiig gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Aethylacetat-Petroläther und erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof4,3-a] [l,4]benzodiazepin--1-äthanol vom Smp. 227-231°.
Verwendet man anstelle des Hydracrylsäure-hydrazids 6,5 g 3-Benzyloxy-propionsäure-hydrazid und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxid (Eluiermittel Aethylacetat) und anschliessende Kristallisation aus Aethylacetat-Petroläther, so erhält man das 1-(2-Benzyloxyäthy1) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 115-117°.
b) 96,5 g 3-Benzyloxypropionsäure-methylester [vgl. J.J. Bloomfield, J.Org.Chem. 27^, 2742 (1962)] werden in 1000 ml abs. Aethanol gelöst, mit 49,6 g Hydrazinhydrat versetzt und 65 Stunden bei 25 stehengelassen. Dann dampft
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man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, destilliert den Rückstand bei ca. 150%),005 Torr und erhält das 3-Benzyloxypropionsäure-hydrazid als farbloses OeI,
16,7 g 3~Benzyloxypropionsäure-hydrazid werden in 200 ml abs. Aethanol gelöst und nach Zufügen von 2,0 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei 20-25° und 760 Torr während 61 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat auf ca. 50 ml eingeengt. Nach Zugabe von Petroläther fällt das Hydracrylsäure-hydrazid aus und wird abfiltriert, Smp. 94-95°.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 10,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 4,85 g 2-Methoxyessigsäurehydrazid (vgl. E.J. Browne & J.B. Polya, J.Chem.Soc. 1962, 5149-5152) in 70 ml abs. HexamethylphosphorsMuretriamid wird 11 Stunden auf 140° erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die. Lösung mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Aetbylacetat-Petroläther liefert das 1- (Methoxymethyl)-6~phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 185-191 . Nach Chromatographie der Mutterlauge an 100 g Kieselgel "Merck" lässt sich noch weiteres Endprodukt vom gleichen Schmelzpunkt isolieren.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 5,5 g 2-Aethoxyessigsäure-bydrazid [vgl. Curtius, J.prakt. Chem. [2] 95_, 171 (1917)] das 1-(AeihoxymethyI)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 161-165° (aus Aethylacetat-Petroläther) .
Ebenfalls analog erhält man durch Umsetzung mit 9 Stunden Reaktionsdauer von 8,95 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 4,85 g 2-Methoxyessigsäure-hydrazid das 1-(Methoxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 153-154 (aus Aethylacetat-Petroläther).
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Beispiel 4
a) Eine Lösung von 6,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 3,44 g 3-Aethoxypropionsäure-hydrazid in 60 ml abs. Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 5 Stunden auf 140 erhitzt. Die Aufarbeitung analog Beispiel 1 und Kristallisation aus Aethylacetat-Petrolä'ther ergibt das 1- (2-Aethoxyäthyl) -6-phenyl-8--chlor-4H-s~triazolo [4,3-a][l,41benzodiazepin vom Smp. 128-132°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Aethoxyprepionsäure-li>dj.azid sLellt man wie folgt her:
b) 30 g 3-Aethoxypropions'äure· merhylester [vgl, C.E. Rehberg et al., J.Arn. Chem. Soc. _08, 544-546 (1946)] werden in 800 ml abs. Aethanol gelöst, mit 22,7 g Hydrazinhydrat versetzt und 3 Tage bei 25 stehengelasiser... Das Reaktioris-gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr bei 120 /10 "" Torr destilliert. Man erha'lt farbloses 3~Aethoxypropionsäure-hydrazid vom Smp. 34 .
BA0
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a) Eine Lösung von 15,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer et al., J.Org. Chem. J29, 231 (1964)] und 11,5 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 10 Stunden auf 140° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin vom Smp. 157-159 erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-chiorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-ben2odiazepin das 1- [ (p-Methoxybenzylo::y) -methyl] -6- (o-chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 200-203° (aus Aethylacetat).
Ebenfalls analog, jedoch mit 14 Stunden E.eaktionsdauer, erhält man
unter Verwendung von 15,9 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4~benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] ■ 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3~a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 163,5 - 165 (aus Aethylacetat-Petroläther);
unter Verwendung von 14,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
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unter Verwendung von 17,3 g 2- (Methylthio) -S-3H-1,4-benzodiazepin das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
unter Verwendung von 16,5 g 2- (Methylthio) -5- (o-methoxyphenyl)-7-ChIOr-SH-I,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl] -6-(o-methoxyphenyl)-8-chlor~4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin.
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstorfe benötigten, substituierten 2- (Methylthio)-5--phenyl-3H-l,4-benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J.Org.Cliem. 29, 231 (1964) beschriebenen, substituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
Weiter erhält man ebenfalls analog zu obigem Beispiel mit 14 Stunden Reaktionsdauer
aus 14,2 g 2- (Methylthio) -5-phenyl-7-fluor-3H-1,4-benzodiazepin das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 15,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
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aus 14,8 g 2-(Methylthio)-S-phenyl^-methoxy-SH-l^-benzodiazepin das 1-Γ(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]~6-phenyl-8-methoxy-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-?-(trifluormethyl)-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl ) -4Η~ s--trinzolo[4 }3~a] [1,4] benzodiazepine
aus 20,1 g 2- (Mathylthio) -5- (a,i-x,a-trifluor-o-tolyl)-7-(trif luormethyl) -3H-1,4-benzodiazepin das 1-· [ (p-Methoxybenzyloxy) methyl] -6- (α,α,α-trifluor-o-tolyl) -8- (i:r if luormethyl)-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
aus 18,4 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(a,«.j(x-trifluor-o-tolyl) -8-chlor--4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin.
b) Zu den als Ausgangsstoffe benötigten,substituierten 2-(Methylthio)-S-phenyl-SH-l^-benzodiazepinen gelangt man ausgehend von den entsprechend substituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen, von denen die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen in der amerikanischen
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Patentschrift 3.341.392 und teilweise auch in HeIv.Chim. Acta 45, 2226 (1962), und die übrigen drei Verbindungen in J.Org.Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben sind, durch Umwandlung in die entsprechenden 2-Thione und Umsetzung der letzteren mit Dimethylsulfat in methanolischer Natronlauge analog zu dem in J.Org.Chem. ^, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.
c) Das in allen Fällen als zweite Reaktionskoräponenle verwendete 2-(ρ-Methoxybeiizyloxy)-essigsäurehydrazid wird durch Umsetzung von 58 g 2- (p-Methoxybenzyloxy) -essigs'äuregthylcstcr [vgl. A. Vic-ut v\id IL Gcult, Ccir.pü.rend. 237_, 1162 (1953)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat analog Beispiel 4 b) erhalten.
209823/1156 BAD OBIQINAL
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,5 g 2- (Methylamine)) -5-phenyl-?- chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 2j5, 1111 (1961)] und 2 g 2-Benzyloxy-essigsäurehydrazid in IO ml abs. Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 24 Stunden auf 160° und noch 4 Stunden auf 170° erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Aethylacetat und Wasser. Die organische Phase-wird abgetrennt, mit gesättigter Katriumchloridlb'sung gev/aculitii, u^-ar ICatiiu^.üulfaL getrocknet und eingedampf c. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Aethylacetat-Isopropaiiol (7:1) als Eluiermittel und Kristallisation aus Aethylacetat-Aether-Petroläther erhält man das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolor4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 163-165°.
Den gleichen Endstoff erhält man in analoger Weise auch unter Verblendung folgender Ausgangsstoffe anstelle des 2- (Methylainino) -5-phenyl-7~chlor-3H-l ,4-benzodiazepins :
1,44 g 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. S.C. Bell et al., J.Med.Chem. _5, 63 (1962)] oder
1,90 g 2-(Benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin fgemäss britischerPatentschrift 1.023.793 oder aus dem von S.C. Bell et al., loc.cit. beschriebenen 4-Oxid analog L.
H. Sternbach et al., loc.cit. herstellbar] oder \*\&l·
2 0 9 8 2 3/1156 bAj> 0^
1,56 g 2-(Dimethylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. britische Patentschrift 1.023.753].
Ebenfalls in analoger Weise erhält man
unter Verwendung von 1,60 g 2-Amino-5-phenyl-7- (trifluormethyl) 3H-l,4-ben2odiazepin das l-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triasolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
unter Verwendung von 1,42 g 2-Amino-5-phenyl-7-methoxy-3H-1,4-benzodiazepin das 1-(Benzyloxymethyl)-o-phenyl-S-methoxy-4H-s-triazol&[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
unter Verwendung von 1,34 g 2-Amino-5-phenyl-7-methyl-3H-l,4-benzodiazepin das 1- (Benzyloxymethyl) -o-phenyl-S-methyl^flls-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Die drei vorgenannten Ausgangsstoffe sind z.B. nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1.933.986, Chemical Abstracts 72, 100772 h (1970), oder analog zur früher genannten 2-Amino-verbindung herstellbar.
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Beispiel 7
Eine Lösung von 8,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 4,1 g 3-Hydroxybuttersäurehydrazid [vgl. J.Biol.Chem. 60, 180 (1924)] in 70 ml abs.
Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 9 Stunden auf 140 erhitzt. Die Aufarbeitung analog Beispiel 1 und Kristallisation aus Aethylacetat-Aether ergibt das a-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]f1,4]benzodiazepin-1-äthanol vom Smp. 182-184°.
Unter Verwendung von 4,1 g 2-Methy!-milchsäurehydrazid [vgl. R. Metze und W. Kort, Chem.Ber. _91» ^17 (1958)] erhält man nach einer Reaktionsdauer" von 23 Stunden bei im übrigen analoger Arbeitsweise das a,a-Diraethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol vom Smp. 234-236° (aus Aethylacetat-Petrolächer).
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Beispiel 8
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 15,0 g 2-(Methylthio)-S-phenyl-y-chlor-SH-l^-benzodiazepin und 14,1 g 2-(Diphenylmethoxy)-essigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsciuretriamid nach 12-stüridiger Reaktionsdauer das rohe 1~[(Diphenylmethoxy)-methyl]-6-phenyl~8~chlor-4H-s-tria2',olo[4, 3-a] [1,4] benzodiazepin. Man reinigt es durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Benzol ·- Aethylacetat-(1:1) als Eluiennittol und Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Aethylacetat-Petrollithor. Die Reinsnbstanz schmilzt bei 202-203°,
Das als Ausgangsstoff benötigte Hydraζid wird aus 2- (Diphenylmethoxy) -essigsäure-rnethylenter [vgl. C, Dj eras f. i und CR. Scholz, J.Org.Chem. JL3, 830 (.1948)] und Hydrazin■-hydrat analog Beispiel 4 b) als OeI erhalten.
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Beispiel 9
Analog Beispiel 1, jedoch mit einer Reaktionsdauer von 24 Stunden, erhält man aus 15,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiäzepin und 9,6 g 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäure-hydrazid in 80 ml Hexamethyl-phosphorsiiuretriamid das rohe l-[ (Tetrahydropyran-2-yloxy) -methyl]-6-phenyl-8-chlor~4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin. Dieses wird durch Chromatographie an Kieselgei unter Verwendung von Benzol-Isopropanol-(95:5) als Eluiermittel und rain chi ie se ende Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Aethylacetat-Petroläther gereinigt. Die Reinsubstanz schmilzt bei 159-161 .
Das als Ausgangsstoff benötigte Hydrazid wird wie folgt hergestellt:
a) 84 g 3,4-Dihydro~2H-pyran und 132 g Glykolsäurebutylester werden bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,5 ml konz. Salzsäure, wobei die Temperatur sofort auf 90 steigt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 1 g Natriumbicarbonat wird das Rohprodukt unter 17 Torr destilliert, wobei der 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäure-butylester vom Kp. 127°/17 Torr erhalten wird.
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b) 10,81 g des obigen Esters und 5 g Hydrazinhydrat werden in 50 ml abs. Aethanol gelöst und 20 Stunden bei 60 gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Das 2-(Tetrahydropyrane 2-yloxy)-essigsä"ure-hydrazid geht unter 0,08 Torr bei ca. 150 über und ist ein farbloses OeI, das bald kristallisiert, Smp. 55-78°.
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Beispiel 10
Eine Lösung von 8 g 2- (Methylthio) --5~phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin und 3,68 g 2-Fluoressigsäure~hydrazid [vgl. M.A. Phillips, Agr.Vet.Chem. 2, 86-87 (1961), CA. 5_7, 12314 (1962)] in 80 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 8 Stunden auf 140 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aetlrylacetat-Petrola'ther umkristallisiert, wobei das 1- (Fluormethyl)-o-phenyl-S-chlor-^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird, Smp. 153-154°.
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Beispiel 11
Man löst 25 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in 200 ml Eisessig und versetzt die Lösung mit 170 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoff säure. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 80° erhitzt, auf 5° abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf pH 6 eingestellt und mit Wasser sowie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit ge-
sättigter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in Aethylacetat-Methanol (9:1) gelöst, die Lösung durch eine Säule von 150 g Silicagel (Merck^, Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) filtriert und die Säule mit Aethylacetat-Methanol (9:1) bis (7:3) eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylacetat-Aether kristallisiert. Man erhält das 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol vom Smp. 210-211
In analoger Weise erhält man ausgehend von 5 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in 40 ml Eisessig und 35 ml 48^-iger wässriger Bromwasserstoff säure bei 105 Minuten Reaktionsdauer das 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-inethanol vom Smp. 205-206 (aus Aethylacetat-Petroläther).
Ebenfalls analog erhält man unt:er Verwendung der SUuremengen des zweitem Absatzes und 120 Minuten Reaktionsdauer
BAD ORiGlNAL
aus 5 g 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-(trifluormeühyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[4j3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol;
aus 5 g 1- (Benzyloxymethyl) -6~phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo [4,3-a]fl,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methoxy-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol, und
aus 5 g 1-(Benzyloxymethyl)-o-phenyl-S-methyl^H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol.
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Beispiel 12
Eine Lösung von 3,0 g 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 25° mit 24 ml 487o-iger wässriger Bromwasserstoff säure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30%-iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Aether-Petroläther ergibt 6-Phenyl~8-chlor-4H-striazolo[4 .3-a] [l^lbenzocliazepin-l-metbanol vom Smp. 209-211
In analoger Weise erhält man
ausgehend von 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-mathyl]~6-(ochiorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria^olo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei 20° Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 235-237° (aus Aethylacetat-Petroläther);
ausgehend von 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(ofluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei 20 Reakt ions temperatur und 15 Minuten Reakt ions dauer das 6- (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-197 (aus Aethylacetat-Petroläther) .
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2155472
Ebenfalls analog erhält man bei 20 und 75 Minuten Reaktionsdauer
aus 2,86 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-methy1-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,32 g l-[ (p-Methoxyberizyloxy) -methyl] -6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin das 6-Phenyl-8-brom--4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-l-methanol;
aus 3,20 g l-[ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-· (o-methoxyphenyl) ~ 8-chlor-4H-s- triazolo[4,3-a] [1,4] benzod.jazepin das 6-(o~ llethoxyphcnyl)-8-chlor--4lI-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-]-methanol;
aus 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
atis 3,10 g 1- [ (p-Methoxybenzylox}'-) -methyl] -6- (o-tolyl) -8-chl or-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-(o-Tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 2,98 g l-[ (p-Methoxj'-benzj'loxy)-methyl]-G-phenyl-S-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodiazo.pin daii 6-Phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
2 0 9 8 2 3 / 1 1 5 (5 BAD
aus 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-S-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-(trifluorrnethyl)-4H-s-triazole [4,3-a][I,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,23 g 1~[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-triflucro-tolyl)-4ll-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin das 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl) -4ll-s-triazolo[4,3-a] tl,4]benzodiazepin-lmethanol;
aus 3,70 g l-{(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluoro-tolyl) -8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4s3-a3[1,4]benzodiazepin das 6- (a,a,ix-Trifluor-o--tolyl)"8-^rifluormethyl)-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol, und
aus 3,46 g 1-Ϊ(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(a,a,a-trifluoro-toly])-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin das 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-methanol.
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Beispiel 13
Eine Lösung von 1OQ mg l-[(Diphenylmethoxy)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in 10 ml Eisessig und 8 ml 48%-iger Bromwasser st off säure wird 45 Minuten bei 25° gerührt. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 30%-iger wässriger Natronlauge und extrahiert es mit Aethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlbsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat:-Aether-Pctroläther ergibt das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol vom Smp. 210-211°.
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Beispiel 14
Eine Lösung von 200 mg 1-i(Tetrahydropyran-2-yloxy)-methyl]-ö-phenyl-S-chlor-^-s-triazoloi4,3-a][I,4]ben2odiazepin in 3 ml Methanol wird mit 10 ml 1-n. Salzsäure versetzt und dann lV2 Stunden bei 70-80° gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat und extrahiert es mit wässriger Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wird mit Wasser " und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus AethylacetaL"-Aether-Fetroläther ergibt das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]Il,4Jbenzodiazepin-lmethanol vom Smp. 210-211°.
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Beispiel 15
7,0 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-raethanol werden in 50 ml abs. Pyridin gelöst, mit 2,4 ml Acetanhydrid versetzt und 17 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit: Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat ergibt das !-(Aeetoxymethyl)-6-phonyl-8-c1ilor-4H-s-t-ria?;olof4,3-a] [l,4]bem:odiazcpin vom Smp. 210-212°.
In analoger Weise erhält man
unter Verwendung von 7,44 g 6~(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a]{l,4]benzodiazepin-l-methanol das 1-(Aeetoxymethyl) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, und
unter Verwendung von 7,74 g 6-(o-Chlorphenyl)-8«chlor-4H-striazolo[4,3-al{l,4]benzodiazepin-l-methanol das 1-(Aeetoxymethyl) 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin.
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Beispiel 16
Eine Lösung von 3,11 g m-Chlor-perbenzoes'äure in 40 ml Methylenchlorid wird während 10 Minuten bei 0-5° unter Rühren zu einer Lösung von 3,0 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol in 80 ml Methylenchlorid getropft. Bei auftauendem Eisbad wird das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Dann engt man es im Vakuum »ein und versetzt es mit Aether und PetrolMther. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und zweimal aus Methanol-Aethylacetat-Aether umkristallisiert. Das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1 -methanol~5~o:<5.d schmilzt bei 267-269°.
In analoger Weise erholt man
ausgehend von 3,84 g 1- (Benzyloxymethyl) -ö-phenyl-S-chlor^H-s~triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 1-(Benzyloxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid - vom Smp. 189-193° (aus Aether);
ausgehend von 3,13 g 1- (Methoxymeth3>-1) -o-phenyl-S-chlor^iII-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 1-(Methoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid vom Srnp. 244-248 (aus Dioxan) ;
ausgehend von 3,16 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das 6-(o-Fluorphenyl)-
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8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol-5-oxid, und
ausgehend von 3,32 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das 6-(ο-Chiorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol-5-oxid.
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Beispiel 17
a) Eine Lösung von 0,37 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l~carbonsMure-äthylester in 5 ml abs. Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von 0,078 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei 0-5 tropft man 0,40 ml 1-n. Natronlauge zu. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Man wäscht die Lösung mit 1-n. Natronlauge und dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 210-211° erhält.
In analoger Weise erhält man
aus 0,33 g 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-äthylester das 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1 -methanol vom Smp. 205-206° (aus Aethylacetat-Petroläther) ;
aus 0,38 g 6-(o-Fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Fluorphenyl)-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-197 (aus Aethylacetat-Petroläther), und
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aus 0,40 g 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol vom Smp. 235-237 (aus Aethylacetat-Petroläther).
Der für die erstgenannte Reduktion als Ausgangsstoff benötigte Aethylester wird wie folgt hergestellt:
b) Eine Lösung von 3,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer et al., J.Org.Chem. 29_, 231 (1964)] und 4,0 g Oxalsäuremonoäthylesterhydrazid in 100 ml n-Butanol wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchiorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreier Kaliumcarbonatlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat und Hexan (3:2) als Lösungs- und Eluiermittel. Die Fraktionen werden eingedampft, die einheitlichen Rückstände vereinigt und aus Aethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei man den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsäure-äthylester vom Smp. 233-235° erhält.
In analoger Weise erhält man die weiteren, als Ausgangsstoffe verwendeten Aethylester.
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Beispiel 18
Eine Lösung von 0,5 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-
triazolo[4,3-aj[l,4]benzodiazepin-l~methanol in 1 ml Methanol und 1 ml Aceton wird bei. 25 mit 0,13 ml 70%~ige Perchlorsäure versetzt. Man lässt das Gemisch 16 Stunden bei 0 stehen, nutseht die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol-Aceton um. Das erhaltene 6-Phenyl- 8-chlor~4}t--ö· triazo]o[4,3-a][1,4}bcnzodiazepin-l-metbnnol-perchlorat schmilzt bei 747-250 . Die Kristalle enthalfen eine äquimoüare Menge Aceton.
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Claims (26)

  1. Patentansprüche
    T) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
    (D
    in welcher
    R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    K-2 die Hydroxylgruppe, eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Diarylmethoxygruppe, eine 2-Oxacycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern oder ein Fluoratom und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
    und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie der 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I, und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen
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    und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    in welcher
    X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    1 - A - CO - NH -
    (Ill)
    in welcher
    die unter der Formel I für R2 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt,
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    dessen Rest R^1 eine Monoarylmethoxy- oder Diarylmethoxygruppe oder eine 2-Oxacycloalkoxygruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I spaltet, deren Rest R2 die Hydroxylgruppe ist, und/oder gewünschtenfalls ein Verfahrensprodukt, dessen Rest R2 1 die Hydroxylgruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acyliert, deren Rest R„ eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen S'äure überführt.
  2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    YO-OC-A1 -
    CH - R,
    (IV)
    in welcher
    Y einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, und
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    A1 die direkte Bindung oder die Methylen-, Aethyliden- oder Aethylengruppe bedeutet,
    R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C die dort angegebenen Substituenten tragen können, mittels eines komplexen Hydrides in einem ätherartigen Lösungsmittel reduziert, gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acyliert, deren Rest Rp eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Verfahrensprodukt zu seinem 5-Oxid oxidiert, und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X die Mercaptogruppe ist, während R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X eine niedere Alkylthiogruppe ist, während R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in
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    denen X die Aminogruppe ist, während R- Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X die Methylaminogruppe ist, während R, Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X die Benzylaminogruppe ist, während R» Wasserstoff bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II verwendet, in denen X die Dimethylaminogruppe ist, während R-, Wasserstoff be- ( deutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III verwendet,
    in denen R21 die Benzyloxy-, ρ-Methoxybenzyloxy- oder Diphenylmethoxygruppe und A die Methylengruppe bedeutet.
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  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III verwendet, in denen R2' die Tetrahydropyran-2-yloxygruppe und A die Methylengruppe bedeutet.
  11. 11. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R2 und A die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-0xide mit anorganischen und organischen Säuren.
  12. 12. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1 Wasserstoff, R2 die Hydroxylgruppe, die Methoxy- oder Aethoxygruppe oder ein Fluoratom und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, sowie die 5-0xide dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-0xide mit anorganischen und organischen Säuren.
  13. 13. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R2 die Hydroxylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, sowie
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    die 5-Oxide dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
  14. 14. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ Fluor und A die Methylengruppe bedeutet und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, sowie die 5-0xide dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
  15. 15. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R« und A die im Anspruch definierte Bedeutung haben, der Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist, sowie die 5-Oxide dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
  16. 16. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ die Hydroxylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, der Ring B in 8-Steilung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Steilung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
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  17. 17. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ Fluor und A die Methylengruppe bedeutet, der Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.
  18. 18. 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-methanol.
  19. 19. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol.
  20. 20. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s~triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol.
  21. 21. !-(Fluormethyl) -o-phenyl-S-chlor^H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin.
  22. 22. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem fe Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.. , R„ und A die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können,oder einem 5-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-0xides,und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
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  23. 23. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-. Wasserstoff, R2 die Hydroxylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder einem 5-Oxid einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-Oxides, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  24. 24. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R? Fluor und A die Methylengruppe bedeutet, und die Ringe B und C, wie im Anspruch angegeben, substituiert sein können,oder einem 5-0xid einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-0xides) und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  25. 25. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Diazepinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R- Wasserstoff, R2 die Hydroxylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, der Ring B in 8-Stellung durch Chlor und der Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch
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    Fluor oder Chlor substituiert ist, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
  26. 26. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus
    1- (Fluormethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    WOE/at
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