DE2142563A1 - Substituierte isoindoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

2 H 2563

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lt-. ei as & Brüning

Aktenzeichen:' ■ HOE 71/F 223

Datum: .24. August 1971

Dr.IIG/ka

Substituierte Isoindoline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind basisch substituiei"te Phenylisoindoline der allgemeinen Formel 1

wox^in X Wasserstoff oder Halogen, Y Wasserstoff, HaIoge^oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeuten und R₁ und R gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei auch R₁ und R_ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder· 6-gliedrIgen Ring, der ggf. durch ein weiteres, ggf. durch Niedereilkyl- oder Hydroxyalkyl-Grappen substituiertes N-Atom unterbrochen sein kann. '' ! '

*) einen niedermolekularen "Alkyleirrest

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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man .

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

worin "A, Y, R und R₂ die obige Bedeutung haben, mit subr Ii '.i-stituierten o-Xylolen der allgemeinen Formel-III

^X ~ CH₀-Z

2 III

CH₂-Z

worin X die obige Bedeutung hat und Z einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

worin X und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Z_ A ·__Ν^ ¹ V

worin Z,A,R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

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VI

worin X, Τς/uiiid Z die obige Bedeutung haben,mit Aminen der Formel NUR R umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel· VII

VII ^: ■ ·■;■ ι

worin X, A, Y, R und R die obige Bedeutung haben und W ; für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht, reduziert.

Als Ausgangsstoffe der Formel II für Verfahrensweise a) kommen beispielsweise infrage:

ß-Piperidionäthoxy-2-chlor-^-aminobenzol,

. . . ß-Pyrrolidinoätlioxy-

2-brom-4-aminobenzol,ß-(N-Methyl-piperazino)-N'-äthoxy-2-chlor-4-aniinobenzol, oder ß-(N-Oxäthyl-piperazino)-N¹-äthoxy-2-brom-4-aminobenzol. >M

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden p-(Hälogenalkoxy)-acetaminobenzols mit einen Amin NIIR₁Rp und anschließende Hydrolyse des Acetylrestes. ·

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Als o-Xylolkomponente der Formel III werden reaktionsfähige Ester von 1 , 2-Bis- (liydroxyinethyl) -benzol, das in 4-Stellung durch Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann, verwendet. Als reaktionsfähige Ester kommen beispielsweise Ester von Sulfonsäure wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, sowie Ester der Halogenwasserstoffsäuren in Betracht. Vorzugsweise werden Ester der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt, die z. B. aus dem entsprechenden Xylol durch Halogenierung mit Chlor oder Brom hergestellt werden können. Als Beispiele für Reaktionskomponenten der Formel III seien genannt: 1 , 2-Bis- (chlormethyl)-benzol, 1,2-Bis-(brommethyl)-benzol, 1,2-Bis~(methansulfonyloxymethylj-benzol , 4-Chlor-i,2-bis-(brommethyl)-benzol, 4-Fluor-1,2-bis-(brommethyl)-benzol, 4-Brom-1,2-bis-(brommethyl ) -benzol .

Die Verbindungen der Formeln II und III werden in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart von Diäthylamin bei ca. 25 C zusammengegeben und längere Zeit (mehrere Stunden) sich s.elbst überlassen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisch.es erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise wird nach Abdestilieren des organischen Lösungsmittels der Rückstand mit lasser extrahiert und anschließend umkristallisiert.

Als Ausgangsstoffe der Formel IV für die Verfahrensweise

bekommen beispielsweise in Betracht N-(4-Hydroxyphenyl)-isoindolin, N-(4-Hydroxyphenyl)-5-chlorisoindolin, N-(^f-Hydroxyphenyl)-5-fluorisoindolin, N-(k-Hydroxyphenyl)-5-bromisoindolin, N-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-isoindolin, N-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-isoindolin, N-(3-Äthyl-^- hydroxyphenyl) -isoindolin, N- ( ^-H

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isoindolin, N-(3-Butyl-4-hydroxyphenyl)-isoindolin, N-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-isoindolin, N-(3-Brom-h-hydroxyphenyl) -isoindolin, N- (4-Hydroxy-3-'methoxyphenyl) -isoindolin, N-(3-Äthoxy-4-hydroxyphenyl)-isoindolin, N-(3-Butoxy-4-hydroxyphenyl)-isoindolin. Man erhalt diese· Verbindungen, indem man ζ. B. entsprechende 4-Amino-phenole mit 1,2-Bis-(halogenmethyl')-benzolen in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Verätherung der phenolischen OH-Gruppe wird mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern von basisch substituierten Allcanolen der Formel V in üblicher Weise durchgeführt.· Als .· reaktionsfähige Esber werden beispielsweise Ester der Halogenwasserstoff säuren, insbesondere der Chlorwasserstoff- ™ säure, sowie Ester der Schwefelsäure oder der Sulfonsäuren, z. B. Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure verwendet. Beispiele für Verbindungen der Formel V sind. ß-Dimethylaminoäthylehlorid, ß-Piperidlnoäthylbromid, ß-(N-Methylpiperazino)-äthylchlorid, ß-Pyrrolidino-propylchlorid, ß-/N-(2-Hydx^>oxyäthyl)-piperazin£7-äthylchlorid, ^-Diäthylaminopropylchlorid, Methan-, Benzol- oder p-Toliiolsulfonsäure(ß-piperidinoäthylester). . · '

Als Ausgangsstoffe der Formel VI für die Verfahrensweise c) kommen beispielsweise in Frage N-/JP- (2-Bromäthoxy)-phe- · nyl-7-isoindolin, N-/p-(2-Chloräthoxy)-phenyl/-isoindolin, a

N-Ij)- (2-Jodäthoxy)-phenyl7-isoindolin, N-/j>~ (3-Brompropoxy)~ "phenyl-isoindolln, N/p-(2-Brompropoxy)-phenyl7-isoindolin, N-/p-(2-Bromäthoxy)-m-chlorpheny_l/-isoindolin, N-/p-(2-Bromäthoxy)-phenyl^7-5-^chl°risoindolin, N-/p-(2-Bromäthoxy)-mäthylphenyl/-5-brom'isoindolin. Deraitige Verbindungen sind z. B. durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem 1,2- oder 1,3-Dihalogenalkan in Gegenwart von Natz^iumä thylat zugänglich.

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Verfahrensweise c schließt sich eng an Weg b an. Hier ist

bereits die phenolische OH-Gruppe veräthert, der Aminrest N R₁ R„ läßt sich leicht in üblicher Weise durch Austausch geg&n den vorhandenen reaktionsfähigen Rest Z

(z. B. Halogen) einführen; zur Bindung des Halogenwasserstoffs werden entweder überschüssige Mengen Amin NH R R

oder tertiäre organische Basen wie Triäthy1amin, Pyridin

und ähnliche oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate verwendet. Bei

Abwesenheit eines Halogenwasserstoffakzeptors können die Reaktionsprodukte in Form der entspr. Salze anfallen. Als Ausgangsstoffe der Formel VII für die Verfahrensweise d kommen beispielsweise in Betracht N-/p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-phthalimid, N-/jp- (2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/ · -phthalimidine N-/j>-(3-Dimethylaminopropoxy)-pheriyl7-phthalimid oder- phthalimidin, N-/p-(2-Diäthylaminopropoxy)-pheny_l7-phthalimid oder- phthalimidin, N-(p- ß-/N^l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino7-äthoxy -phenyl)-phthalimid oder- phthalimidin. N-^/p- (2-Piperidinoäthoxy)-m-prOpoxyphenyl7-phthalimid oderphthalimidin, N-Vp-(2-Piperidinoäthoxy)-m-chlor-phenyl7_5-chlorphthallmidin.

Man erhält die Phthalimide der Formel VII (w = θ) beispielsweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem ggf. in 3-Stellung durch Halogen substituierten Phthalsäureanhydrid unter Vasserabspaltung. Phthalimidine eier Formel VII (W = H₂) können z. B> aus den entsprechenden Phthalimiden durch Erhitzen mit Zinn und Salzsäure hergestellt werden.

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Die Reduktion der CO-Gruppe wird mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Lithium - aluminium -hydrid durchgeführt, wobei man in ansich bekannter Weise in indifferenten wasserfreien Lösungsmitteln arbeitet und anschließend in üblicher Weise aufarbeitet.

Die substituierten Isoindoline gemä-ß der Erfindung können sowohl als freie"Basen als auch als Salze von physiologisch verträglichen Säuren verwendet werden. Für die Salzbildung in Betracht kommende Säuren sind z. B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoff säure, Phosphorsäure,' Schwefelsäure ,Amidosulf onsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, - \ Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsätire, Benzoesäure, Salicylsäure,." Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten. Eine bevorzugte Säure ist die Maleinsäure. ■

Die erfindungsgomäßen Verbindungen zeichnen sich durch antiinflarnmatorischo und/oder diux'etisch© Wirksamkeit bei geringer Toxizität aus. So hat das N-/p~(ß~Piperidinoäthoxy7·· phenyjj^-isoindolin in einer Dosis von hOO mg/kg oral, und M

parenteral bei der Maus koine toxischen Symptome erfoben» Es besitat einß sehr starke antiphlpgietisehö Wirksanikeit .±m Aerosil-Pfotonoedom an dox· Rat to, die mit I50 mg/kg stärker als dlo von Phenylbutazon ist.

/·■■"" Die Vorfalironsprodukto können allein oder in Mischung mit anderen Wirksubotanzen als Tabletten, Drageoä, Lösungen, Suppositoriön, Pulver u. dgl. angewandt kerden.

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Für Arzneimittel-Kombinationen kommen beispielsweise Wirkstoffe aus folgenden Ph.arinakodynamika-.K1 as sen (siehe G. Ehrhart und II, Ruschigi Arzneimittel, Verlag Chemie, Weinhe'iin/ 1968) in Betracht: Analgetica, Spasmolytica, Muekelrelaxantien, Hypnotica, Psychopharmaka, Antiepileptica, J^^aloptica Kreislaurraittel, Diuretika, Corticosteroide, Vitamine.

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Beispiel 1 N-rp-(ß-Piperidinoäthoxy)-pheaylJ -isoindolin .

In eine Suspension von 10 g Lithiumalurainiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 45° C die heiße Lösung von 49 g N-£p-(ß-Piperidinoäthoxy)-phenyl] -phthalimidin in 400 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend wird eine Stunde am Rückfluß gekocht. Der Überschuß Lithiumaluminiumhydrid wird mit Essigester und Wasser zerstört. Der Hydroxydniederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser versetzt. Die schmierigen Kristalle werden ab- | gesaugt, in 50 ml Chloroform gelöst und diese Lösung nach · Filtration mit Äthanol versetzt. Es wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,6 g Ausbeute mit dem Schmelzpunkt 170,5 - 172°C.

Beispiel 2 *

N-<p- fß- fN^?.-(ß-IIydroxyäthyl)-piperazino3"-äthoxyjⁱ-phenyl> isoinclolin-dimaleat

31,8g N-fp-(ß-Bromäthoxy)-phenyIJ-isoindolin werden bei 100 portionsweise in .150 ml ß-Hydroxyäthylpiperazin unter Rühren eingetragen. Es wird 30 Minuten auf 110° erhitzt, in Wasser eingegossen und abgesaugt. Der noch feuchte Filterkuchen wird aus 250 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Nach zweimaligem Umfallen aus Chloroform-Äthanol werden 21,4 g Base mit dem Schmelzpunkt 180,5 - J.81,5°C erhalten. Die Base und 11,2 g Maleinsäure werden in einem Gemisch von 350 ml Dimethylformamid und 175 ml Äthanol heiß gelöst. Es wird filtriert, abgekühlt und abgesaugt. Nach Trocknung im Vakuum über konzentrierter-Schwefelsäure werden 26,9 g Salz mit dem Schmelzpunkt 198 - 19-9°(zers.) erhalten.

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Beispiel 3 .

N-fp-XB-Piperidinoathoxyj-m-methyl-phenylJ-isoindolin .

69 g p~(ß-Piperidinoäthoxy)-m-methylanilin und 102 ml Triäthylamin werden in 750 ml Chloroform gelöst. Bei 25°C wird unter Rühren die Lösung von 78 g l,2-Bis-(brommethyl)-benzol in 300 ml Chloroform zugetropft. Unter zeitweilige!* Kühlung wirdeine Stunde nachgerührt. Nach Stehen über Nacht wird das Chloroform im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wird noch feucht aus 3 1 Äthanol umkristallisiert. Man erhält 54 g Base mit dem Schmelzpunkt 129 - 130°C. Das Maleat schmilzt bei 184°c(zers.)

Beispiele 4-7

Analog Beispiel 3 wurden hergestellt:

4) N-£p-(ß-Piperidinoäthoxy)-m-methoxy-phenyl]-isoindolin . F 99,5 - 1O1°C; Maleat F 180°C (Zersetzung) <

5) N-jjp~(ß-Piperidinoäthoxy)-m-ChlorophenylJ-isoindolin F 103,5 - 1O9°C; Maleat F 156 - 157°C (Zersetzung ) .

6) 5-Chlor-N-j.'p-(ß~piperidinoäthoxy)-phenyl]-isoindolin F 165 - 166°C; Maleat F 18l°C (Zersetzung ) ,

7) N- [p-Qr-Piperidinopropoxy )~phenylj -isoindolin F 175 - 176⁰C

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BeJSpJeJ_{1 -}B.

N-fp-(ß-Dimethylgminoäthoxy)-phenyl]-isoindolin ■

Zu einer Lösung von 15 g N-(4-Hydroxyphenyl)-isoindolin in 150 ml ' j äthanolischer Natriumäthylatlösung (aus 2 g Na) werden unter Rühren 10 g Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt und 1 Std. unter Rückfluß erhitzt» =

Die Lösung wird auf die Hälfte eingeengt und mit Wasser versetzt. Nach j Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert,'

! Man erhält 16,3 g vom Schmp. 180 - 181. Das Hydrochlorid schmilzt.bei

230 - 240°. . . -

Beispiel 9

Entsprechend Beispiel 8 wurde N-j~p-ß-Dimethyla.minopropOxy.)-phenylJ-

isoindolin hergestellt: ' . " ^%

Schmp.: 175 -177 '- -

Die gleiche Substanz kann auch auf folgendem Weg erhalten werden:

Zu'einer Lösung von 30 g N-[p-ß-Dimetliylamino-propoxy)«phenyl3~isoindo- ■ lin-1.3-dion werden unter Kühlung 0,3 M LiAlH, in Äther zugetropft ^: und das Gemisch 5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, analog Beispiel 1.
Ausbeute: 24.g vom Schmp. 174 - 177 .

3 0 9 8 1 8^:i?i 0 &-■

ORJGINAt INSPECTED

Claims (1)

Ansprüche

1) Basisch substituierte Phenylisoindoline der allgemeinen Formel I ·

worin X Wasserstoff oder Halogen, Y Wasserstoff, Halogen* )ader eine niedermolekulare Alkoxygrug© bedeuten, wobei auch R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6- gl ie dringen Ring, der ggf. durch ein xieiteres, ggf» durch Niedera-lkyl— oder Hydroxyalkyl—Gruppen substituiertes N-Atom unterbrochen sein kann und η für die Zahl 2 oder 3 steht. *) e'inen niedermolekularen Alkylenrest

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dex- allgemeinen Formel 1

worin X Wasserstoff oder Halogen, Y Wasserstoff, HaIoge3#)oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeuten und R₁ und R„ gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei auch R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ggf. durch ein weiteres, ggf. durch. Niederalkyl- oder Hydroxyalyl-Gruppen substituiertes N-Atom unterbrochen sein kann und η für die Zahl 2 oder 3 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man *) einen niedermolekularen Alkylenrest

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a) Verbindungen der allgemeinen Torrrel II

'Κ,

TI

\ A,T,R. und R die obige Bedeutung haben, mit subtituierten o-XyloIen der allgemeinen Formel III

III

worin X die obige Bedeutung hat und. Z einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin X und Y die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

z .. α

.ν-

worin Z,A,R.und R₂ die objLge Bedeutung haben, umsetzt, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Forme] VI

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BAD ORIGINAL

2U2563"

- 1 h -

-in Χ,Α,Υ und Z die obige Bcdeui ung iiaben mit Aminen

der Formel NIIR₁R umsetzt oder

et). Verbindungen de: allgemeinen Formel VII

, U L·.

>-Of CiJ,J -T^' VTl

worin X, Y, R₁ und R_ die obige Bedeutung Iiaben uni ¥ •für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht, reduziert.

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BAD ORIGINAL