DE2136182A1

DE2136182A1 - Gerät für die Laborprüfung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung

Info

Publication number: DE2136182A1
Application number: DE19712136182
Authority: DE
Inventors: Celestini Vimercate; Valducci Roberto Paderno Dugnano; Mailand Giani (Italien)
Original assignee: Eurand International SpA
Current assignee: Adare Pharmaceuticals SRL
Priority date: 1970-07-22
Filing date: 1971-07-20
Publication date: 1972-01-27
Also published as: CA952417A; FR2103759A5; CH524822A; ES394100A1; GB1313970A; US3742190A

Description

. E. WetZel ⁸⁵⁰° Nürnberg 1, 16 „ 7. 1971,

_, Hefnerspfstz 3 - Postfach 9347

Dipl.-Ing. E. TerCJSU Telex06/22327-Tel.0911/204081-83

Postscheckkonto Nürnberg 11151

Γ 3ΐθΠΐ3ΠWalte —Unser Zeichen bitte immerane«ben—,

28/33 (353/71)

EURAND S„p„Ao, 1,VIa Pasteur,Cinisello Balsamo (Milano) /Italien

Gerät für die Laborprüfung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Gerät für die Laborprüfung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung (sustained release drugs)= Das Gerät gewährleistet bei einfacher Ausführung der Versuche eine denkbar wahre physiologische Nachbildung.

Obwohl sich ein immer wachsendes Interesse auf dem Gebiet von Arzneimitteln mit Dauerwirkung gezeigt hat,so sind die gegenwärtigen Untersuchungsgeräte und Untersuchungsmethoden auf diesem Gebiet nicht einheitlich und führen oft zu negativen Ergebnissen bei der laufenden Produktionskontrolleo Dies muß leider gesagt werden,weil bis heute kein Gerat entv/iekelt worden ist,das in der Lage wäre,die spezifischen Bedingungen nachzubilden,denen Arzneimittel mit Dauerwirkung im Magen-Darm-Trakt ausgesetzt sind= Um diese Bedingungen zu verbessern,wurde oft geeigneter Gebrauch von Geräten gemacht, die dazu bestimmt sind und gebraucht werden, um das

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Verhalten von ganz anderen Erzeugnissen zu analysieren» Diese Apparate bieten aber offensichtlich nicht die hohe Genauigkeit,die bei der Untersuchung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung auf dem pharmazeutischen Gebiet gefordert wird«

Wenn ein Laborversuch sichere Ergebnisse erzielen soll,so ist es von größter Wichtigkeit,die Wiederholbarkeit der Ergebnisse unter den äußeren Einflüssen des vorbereiteten Originalerzeugnisses und der folgenden Mengen zu gewährleisten. Selbst wenn die wahre physiologische Nachbildung das Ziel ist,so ist es unmöglich,genau die physiologischen Bedingungen des menschlichen Körpers nachzubilden» Trotzdem muß die Einheitlichkeit des pharmazeutischen Endproduktes in jedem Falle sichergestellt sein»

Die Arzneimittel-Pillen mit Dauerwirkung werden einer bestimmten Zahl streng reproduzierbarer, leicht zu messender Bedingungen und mechanischen,von außen einwirkenden chemischen Änderungen unterworfen,indem von Lösungen der Magen-Darm-Traktsäfte bei verschiedenen pH-Werten Gebrauch gemacht wird. Die Pillen werden in die Lösungen eingetaucht,die in entsprechenden Untersuchungsflaschen befindlich sind,die dann hermetisch verschlossen und in das Labor-Untersuchungsgerät gemäß der Erfindung eingesetzt werden. Alsdann werden sie für die eingestellte Zeit in Umdrehung gesetzt,die für die relative Phase vorgesehen ist,die einer bestimmten

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Magen-Darm-Umgebung des pH-Wertes entspricht«

Ein Laboruntersuchungsgerät für Arzneimittel mit Dauerwirkung muß folgenden Bedingungen genügen :

Erstens muß eine genaue konstante Drehbewegung gesichert sein,um die Magen-Darm-Beweglichkeit nachzuahmen und - was noch wichtiger ist - zu zeigen, daß diese Bewegung kein unerwartetes Verhalten in der Freigabe der Arzneimittel verursacht. Zweitens muß eine ebenfalls genau konstante Temperatur eingehalten werden und drittens muß eine absolut sichere Regel- und Steuervorrichtung vorhanden sein, um die Wiederholbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten.,

Wie schon oben erwähnt wurde, ist ein Gerät dieser Art,das besonders gebaut und bestimmt war,um die genannten Ziele zu erreichen,bisher nicht verfügbar gewesen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es,ein spezielles Gerät in Aufbau und Wirkungsweise zu schaffen,das eine hohe Genauigkeit der Ergebnisse sowohl für die Prüfung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung,als auch für andere Laborversuche ergibt, wie z.B.solche der Geschmacks-und Geruchsabdeckung oder andere änderbare Zeitcharakteristiken,wie sie Pillen,Tabletten,Bonbons,Puder und besonders den neueren mikroeingekapselten Erzeugnissen eigen sind.

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Das Laboruntersuchungsgerät für Arzneimittel mit Dauerwirkung gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet,daß es aus einer Thermostaten-Kammer besteht,die genau auf einen bestimmten Temperaturbereich mit Hilfe-eines Quecksilber-Minimum-und-Maximum-Thermometers und eines Relais eingestellt wird, das durch einen Schalter in Tätigkeit gesetzt wird und die Wärmequelle steuert» Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist innerhalb der Thermostaten-Kammer eine radförmige Vorrichtung mit einer genauen gleichförmigen Geschwindigkeit um ihre Achse drehbar angeordnet,die eine bestimmte Anzahl von anklemmbaren Behältern tragt,um die Untersuchungsflaschen aufzunehmen.

Die radartige Vorrichtung wird am besten durch einen Hochpräzisions-Reduktionsmotor in Bewegung gesetzt,der die Vorrichtung mit der festgelegten Geschwindigkeit von 30 u/min» dreht» Diese Geschwindigkeit gewährleistet eine wirksames, nicht zerstörendes nachgeahmtes Rühren der Lösung der Magen-D rm-Säfte für die vorbestimmte Zeitlänge» Die Temperatur der Thermostaten-Kammer entspricht genau derjenigen des menschlichen Körpers, dohosie beträgt 37°C - 0,5⁰C₀

Weitere Eigenschaften,Vorteile und konstruktive Einzelheiten der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung er-

an/ sichtlich. Die Beschreibung soll die Erfindung hand der

Zeichnungen nicht begrenzen, sondern erläutern .

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Fig»l zeigt eine allgemeine perspektivische Ansicht des Gerätes,insbesondere die Thermostatenkammer,die radförmige Vorrichtung,die Behälter für die Untersuchung sflaschen und die Klemmvorrichtung für diese ;

Fig«2 ist eine teilweise Seitenansicht des Reduktionsmotors und der Einspannvorrichtung mit einem Paar der Aufnahmebehälter für die Untersuchungsflaschen ;

Fig=3 zeigt einen einzelnen Behälter für die Untersuchungsflasche mit einem magnetisierten Zwischenstück und

Fig_o4 zeigt die elektrische Regel-und Steuervorrichtung mit den entsprechenden Stromkreisen=

Wie aus den Fig.,1,2 und 3 ersichtlich ist,besteht das Gerät aus einem äußeren Rahmen !,der frontal ein großes Glasfenster 2 trägt,das eine gute Beobachtung des Innenraumes der Thermostatenkammer 3 ermöglicht,die den Hauptteil des Gerätes ausmacht»

Innerhalb der Thermostatenkammer ist eine radartige Vorrichtung 4 angeordnet, die über die Achse 5 eines elektrischen Synchronmotors 6 und zwar über ein Untersetzungsgetriebe 7 angetrieben wird. Auf diese Weise wird eine gleichmäßige Drehgeschwindigkeit hoher Genauigkeit gewährleistet, eine Eigenschaft,die unerreichbar ist,wenn man weniger hoch entwickelte Systeme wie z.B.eine Schwungradkupplungsübertragung verwendet.

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Die drehbare radartige Vorrichtung 4 trägt eine bestimmte Anzahl (im allgemeinen vier) von Stützplatten 8,von denen jede ihrerseits mindestens eine ,besser noch zwei Haltevorrichtungen Seite an Seite für die Behälter 10 mit den Untersuchungsflaschen trägtο Am freien Ende der Behälter 10 befinden .sich Öffnungen 11, um in die Behälter 10 die entsprechenden Untersuchungsflaschen einzusetzen= Die Öffnungen 11 sind jeweils durch einen Klemmdeckel 12 verschließbar, der jede Untersuchungsflasche innerhalb des Behälters 10 in Stellung hält« Zu demselben Zweck ist innerhalb eines jeden Behälters 10 eine Druckfeder 13 angeordnet,die auf dem Boden des Behälters befestigt und am anderen Ende mit einer flachen Scheibe 14 ausgerüstet ist,auf der die Grundfläche einer Untersuchungsflasche ruht, sobald eine solche in den Behälter 10 eingesetzt worden ist„

Da aber einige Untersuchungsflaschen in der Länge kürzer sind als der Behälter, ist zur Anpassung ein Zwischenstück vorgesehen, das in Fig„3 dargestellt ist. Das Zwischenstück besteht aus einem hohlen Kegel 15, dessen Grundfläche 16 mit einem permanenten oder einem künstlichen Magneten 17 ausgerüstet ist,der den Kegel 15 fest an der Scheibe 14 der Feder 13 hält, Die Spitze des Kegels 15 ist abgeschnitten,um einen Sitz 18 für den Boden einer kurzen Untersuchungsflasche zu bilden. Die Öffnung 19 in der abgeschnittenen Spitze des Kegels ermöglicht es, diesen aus dem Behälter 10 mit einem Finger herauszuziehen,wenn der Labo-trant es für ratsam hält,

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eine Untersuchungsflasche normaler Längφιϊeder einzusetzen.

Auf diese Weise wird eine Untersuchungsflasche jeweils immer gegen die Behälteröffnung und die Klemmkappe 12 gedrückt, wodurch der Riegel der Kappe wirksam wird und die Untersuchungsflasche fest verschließt. Die wohlbedachte, am anderen Ende des Behälters 10 angeordnete Feder 13 schafft die Voraussetzung dafür, daß die Behälteröffnung 11 vollständig frei ist zum Einsetzen von Flaschen unterschiedlicher Formen mit Ausgüssen oder Hähnen,die sonst in den Windungen der Zugfedern sich verfangen würden, die von der Behälterseite aus die seitlichen Flächen einer eingesetzten Unterwerden
suchungsflasche umgeben/sollen.

Die Thermostatenkammer 3 hat eine seitliche Öffnung 20,um Untersuchungsflaschen oder große Prüfzylinder herauszuziehen.

Elektrische Widerstandsspulen 21 sind unten in der Thermostatenkammer 3 angebrachtem diese auf die gewünschte Temperatur zu bringen. Elektrische Widerstände sind anderen Mitteln vorzuziehen, insbesondere elektrische Glühbirnen, die eine stärkere Belüftung benötigen, sich schneller abnutzen und leichter zerstört werden können. Elektrische Widerstände jedoch sind kaum zerstörbar,langlebig und arbeiten sicher.Sie können auch ohne jede negative Wirkung Spritzverlusten aus den Untersuchungsflaschen ausgesetzt werden*

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Obwohl die elektrischen Widerstände 21 sich nur unten in der Thermostatenkammer 3 befinden,verteilt sich die erzeugte Wärme gleichmäßig 'innerhalb'der Kammer wegen der konstanten Drehgeschwindigkeit der radartigen Vorrichtung 4 und der Behälter 10,die fortwährend die erwärmte Luft durchwirbeln und innerhalb der Kammer 3 verteilen. Die erwärmte Luft steigt im übrigen durch Konvektion in der Kammer 3 nach oben,aus der sie durch spezielle kleine Öffnungen 34

- entweichen kann

Die Kammertemperatur wird nicht durch den Motor 6 beeinflußt , der durch ein geeignetes Gehäuse 35 abgeschirmt ist» Der Motor 6 ist im übrigen überdimensioniert und läuft sehr ruhig» Die Kammertemperatur kann im übrigen optisch unmittelbar am Thermometer 36 kontrolliert werden, das auf einem Spezialträger 37 angeordnet ist,das seinerseits an der radartigen Vorrichtung 4 befestigt ist»

Die Thermostatenkammer muß mit höchster Genauigkeit hergestellt sein.Es werden deshalb wirtschaftlichere, aber sicher weniger genaue Systeme nicht benutzt,wie zum Beispiel dünne Bimetallstreifen, die nicht leicht zu genauen Einstellungen neigen und oft eine solche Einstellung verlieren, nachdem sie zustandegekommen ist.- Deshalb wird bei diesen eine un-

Es

terbrochene Kontrolle notwendige Wird aber ein Viertel— kreisthermömeter 22 mit Maximum-und Minimumkontaktpunkten .\* und- 24 -ΰή#·einer Anzeigenadel 25 verwendet, die durch eine

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sich ausdehnende bzw= zusammenziehende Quecksilbermenge in der Röhre 26 beeinflußt wird» Diese ist innerhalb der Thermostatenkammer 3 geeignet angeordnet und elektrisch mit einem Relais 27 verbunden, das das Einschalten bzw.Ausschalten der elektrischen Widerstände 21 steuert»

Anhand der Fig„4 soll die Punktion des elektrischen Kreises des Untersuchungsgerätes gemäß der Erfindung erläutert werden« Der Netzstrom geht zunächst zum Schalter des elektrischen Synchronmotors 6 und schaltet die Warnlampe 29 ein, so daß das Einschalten des Motors sichtbar gemacht ist»

Der Strom geht ferner über den Schalter 30 der elektrischen Widerstände 21,die dann die Erwärmung der Untersuchungskammer 3 einleiten=

Es ist auch möglich,ein und denselben Schalter gleichzeitig zu verwenden,um den Motor anlaufen zu lassen und die Heizung der Kammer einzuleiten=

Durch das Ansteigen der Temperatur wird bewirkt,daß das Quecksilber in der Röhre 26 die Temperaturmessung auf die anzeigende Nadel 25 überträgt« Wenn dann die Nadel 25 sich zv/i sehen dom Maximum-urid Minimumkontakt zum Minimumkontakt ?4 hin boweqt,so wj rd dan Relais betätigt» Die Spule 31 zieht dann rl on Kontakt 32. an, so daß der Strom durch die

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elektrischen Widerstände 21 geht und gleichzeitig die Warnlampen 33 einschaltet= Wenn andererseits die Nadel den Maxi mumkontakt 23 erreicht,so läuft der Strom durch die kürzere Leitung und polt die Spule 31 um, so daß der Kontakt 32 geöffnet und die Leitung zu den elektrischen Widerständen 21 unterbrochen wird=

Auf diese Weise wird das Relais ausgeschaltet und bleibt in dieser Lage, bis die Nadel wiederum den Minim -umkontakt 24 erreicht» Alsdann wird das Relais wieder eingeschaltet und bleibt in dieser Lage ,bis die Nadel wiederum zum Maximumkontakt schwingt» In dieser Weise geht es während des ganzen Untersuchungsprozesses weiter=

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Claims

- 11 - .
Patentansprüche :

(lJ Gerät für die Laboruntersuchung von Arzneimitteln mit Dauerwirkung,dadurch gekennzeichnet,daß dieses aus einer Thermostatenkammer besteht,deren Temperatur innerhalb eines sehr beschränkten Bereiches genau regelbar ist,indem diese durch ein Quecksilberthermometer mit Maximum-und Minimumkontakten und ein Relais gesteuert wird,das einen mit der Heizquelle verbundenen Schalter betätigt,und daß in der Thermostatenkammer eine radartige Vorrichtung drehbar angeordnet ist,auf der eine bestimmte Anzahl von Behältern zur Aufnahme von Untersuchungsflaschen angebracht sind»

2ο Gerät nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß die radartige Vorrichtung von einem elektrischen Synchronmikromotor über ein mechanisches Reduktionsgetriebe auf eine vorbestimmte gleichmäßige Geschwindigkeit angetrieben wird ο

3ο Gerät nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,daß die Heizquelle aus einem oder mehreren elektrischen Widerständen besteht»

4 ο Gerät nach Anspruch 1 und einem oder mehreren der folgenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet,daß das Thermometer als Viertelkreis-Gerät mit einer Anzeigenadel und

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Maximum-und Minimumkontakten ausgebildet ist,die von dem Quecksilberrohr in der Weise steuerbar sind, daß bei Berührung der Nadel mit dem Maximumkontakt das Relais und damit die Heizquelle ausgeschaltet wird, bis die Nadel zum Minimumkontakt zurückschwingt und dadurch das Relais betätigt und die Heizquelle wieder eingeschaltet wird=

5 ο Gerät .nach Anspruch 1 und einem oder mehreren der folgenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet,daß die Behälter für die Untersuchungsflaschen aus einem Gerüst mit einer Grundplatte bestehen, das seinerseits an der drehbar angeordneten, radförmigen Vorrichtung befestigt ist,und daß die Gerüste an ihrem äußeren Ende eine Öffnung haben, die durch einen Klemmdeckel verschließbar ist,um die Untersuchungsflaschen einzusetzen,während am Boden der Gerüste Druckfedern angeordnet sind,die mit einer Kopfscheibe gegen den Boden der Untersuchungsflaschen drücken,die in die Be- ) halter eingesetzt sind,so daß die Flaschen ihrerseits gegen die verschlossene Behälteröffnung gedrückt werden*

6« Gerat nach Anspruch 5,dadurch gekennzeichnet,daß auf die Kopfplatte der Feder ein Zwischenstück für kurze Flaschen einsetzbar ist,das aus einem hohlen Kegel besteht, dessen abgeschnittene Spitze als Sitz für den Boden einer kurzen Untersuchungsflasche dient,und dessen Grundfläche mit einem permanenten oder künstlichen Magneten mit der Koplplat· te der B'eder verbunden ist.,

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