DE2103833C

DE2103833C - Äußerlich anzuwendendes entzundungs hemmendes Mittel

Info

Publication number: DE2103833C
Authority: DE
Inventors: Robert H Westfield N J Kelley Kane L Roselle N Y Trenner Idamae G Westfield N J Silber, (V St A )
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1972-08-24

Description

orale Verabreichung von Indomethacin hat sich als 50 und lokale Analgetika kombinieren. Typische Verwirksam zur Schmerzbekämpfung, Fiebersenkung und treter dieser Verbindungen, welche mit den Forzur Verbesserung der Beweglichkeit von Patienten mit mulierungen kombiniert werden können, sind AI-Entzündungen, einschließlich solchen rheumatischer kaloide, wie Cocain, Benzocain, Procain, Dibucain, Art, erwiesen, Bei oraler Verabreichung geht das Arz- Lidocain, Laroeain, Cyciomethyleain, oder Naepin. neimittel in den Blutstrom des Körpers über und sorgt 55 Gewünschtenfalls können Lösungsmittel oder ober

für eine allgemeine Verteilung. Wie dies aber bei zahlreichen anderen Arzneimitteln auch der Fail ist, verträgt nicht jedermann dieses Arzneimittel bei oraler Verabreichung, insbesondere wenn es über einen längeren Zeitraum eingenommen werden muß.

Die vorliegende Erlindung betrifft eine Vcrabreichungsform von Indomethacin, welche nicht die Nachteile der oralen Verabreichung aufweist. Nach einem Merkmal der Erfindung vird ein Träger für die lokale Anwendung von Indomethacin zur Vcrfügung gestellt, durch den man sowohl eine lokale und auf den Blutkreislauf wirkende Behandlung der Entzündung bei Säugetieren erreichen kann, einfiächenaktive Mittel, wie vorher beschrieben, in diese Zubereitungen einverleibt werden.

Die Konzentration des Indomethacine in dem Methylsalicylat ist nicht kritisch und hängt von zahlreichen Faktoren einschließlich dem Alter, dem Körpergewicht und dem Grad der zu behandelnden Krankheit ab.

Lokale Anwendungen der Zubereitungen, welche etwa 0,1 bis 20 mg Indomethacin pro Milliliter Methylsalicyiat-Träger enthalten, sind wirksam für die Behandlung von durch Entzündungen verursachte Krankheitszustände, wobei man die besten Wirkungen erzielt mit lokalen Zubereitungen, welche etwa 1 bis

3 4

etwa 10 mg Indomethacin pro Milliliter Methyl- 60% Squalan,

salicylat-Träger enthalten. enthaltend 2,5 mg Indomethacin pro Milliliter

Wie schon vorher dargelegt, variiert die lokal des Trägers,

angewendete Menge sowohl für eine lokale Behändlung als auch eine Wirkung auf das Körpersystem 5 in Abhängigkeit von zahlreichen Überiegungen. I"
^SSS^JS^S£ ^LÄ· Indomethacin pro MiHHiter

häufigere Anwendung einer geringeren Konzentration

gleich wirksam sein kann. In allen Fällen kommt es io H. 25°/₀ Isopropylalkohol,

darauf an, eine maximale therapeutische Wirkung 5^β/_β Methylsalicylat,

bei einer minimalen Dosierung zu erzielen. 70% Coparaffinat,

Für die Behanrllnno vnn InLaIo_n ΐ>ηΊ ^^ ■.'»rT^^ enthaltend 6.2 me Inr1nmi»thi.rin nrn Milliliter

system betreffenden Entzündungen können beispieis- ^des Trägers,

weise· tafel ch etwa 0,5 bis 20 mg/kg der vorher ge- 15 1. 15 °/₀ Isopropylalkohol,

nannten Formulierungen (bezogen auf das Gewicht χ 5 o_/q Methylsalicylat

von Indomethacin) angewendet werden. 70< >;_ο Coparaffinat,

Wie schon vorher dargelegt, ist es sehr zweck- enthaltend 2,0 mg Indomethacin pro Milliliter

mäßig. Verbindungen wie Äthanol oder Propanol des Trägers,

zu dem Indomethacin-Methylsalicylat zu geben, um 20 .. "

das In-Lösung-Gehen des Arzneimittels zu ver- ^L l⁵'⁰}^',- ,

bessern. Selbstverständlich können andere ober- 75 ·/, Methylsalicylat.

flächenaktive Mittel und Löslichkeitsverbesserer an enthaltend 20 mg Indomethacin und 10 mg Ben-Stelle von Alkoholen verwendet werden. Gibt man ^zocain P^{ro Mllllllter des} Trägers,
solche Verhindungen hinzu, so kann dieser Bestandteil 25 K. 10% Methylsalicylat,
in Mengen von etwa 50 bis etwa 90%, bezogen auf 90% Äthanol,

das Gesamtgewicht des Niethylsalicylat enthaltenden enthaltend 5,0 mg Indomethacin und 2,0 mg

Trägers, angewendet werden Die Konzentration von Benzocain pro Milliliter des Trägers,
lokalen Analgetika oder Anästhetika kann im Bereich

von etwa 5 bis etwa 20%, bezogen auf das Gesamt- 30 Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung

gewicht des Methylsalicylat enthaltenden Trägers, können in üblicher Weise hergestellt werden. Man

variieren. kann z. B. Lösungen bis zu ungefähr 10% herstellen.

Außer Zusammensetzungen, welche Indomethacin indem man indomethacin in Methylsalicylat löst,

und Methylsalicylat enthalten, sind im folgenden Das Ganze wird dann mit Leitungswasser oder in

typische Beispiele, welche Löslichkeitsverbesserer, 35 einem Wasserbad (ungefähr 6O⁰C) erwärmt. Die

Analgetika oder Anästhetika enthalten, genannt: zusätzlich in die Zubereitung aufzunehmenden Bestandteile können hierbei schon mitverwendet werden.

A. 54% Äthanol, Außer in Form von Lösungen können die erfindungs-

36% Diisopropyladipat, gemäßen Zubereitungen auch in Form von Lotionen,

10% Me'hylsalicylat, 40 Cremes, Salben oder Pasten verabreicht werden,

enthaltend 2,5 mg Indomethacin pro Milliliter Die entzündungshemmende Wirkung der lokalen

des Trägers. Verabreichung von Indomethacin in einem Methyl-

B 50°/ Äthanol salicylat-Träger ist nicht spezifisch und tritt auf sowohl

10°/° Methylsalicylat ^ei physischen wie bei chemischen Verletzungen. Eine

15°/° Polysorbat 80 ' ⁴⁵ günstige Wirkung wird darüber hinaus auch dann

5% Diisopropyladipat, ^bei _u ^df lokalen Anwendung von Indomethacin-

2Q0/ Wasser Methylsalicylat-Zubereitungen erzielt, wenn die Ent-

enthaltend ?.',0 mg Indomethacin pro Milliliter Zündungsreaktion nicht nur lokalisiert ist sondern

des Trägers ^a wenn die Entzündung verbreitet und auf das

50 ganze Körpersystem ausgedehnt ist. Es soll darum

C. 10% Äthanol, hj_er festgehalten werden, daß die lokale Anwendung 10% Methylsalicylat, _von indomethacin in einer Methylsalicylatzubereitung 80 I₀ Squalen, nicht nur günstige Wirkung auf Entzündungen der enthaltend 2,0 mg Indomethacin pro Milliliter Haut haben, sondern daß eine Erleichterung bei der des Trägers. ₅₅ Behandlung von Entzündungen auch erzielt wird,

D. 17% Äthanol, wenn die Muskeln oder Gelenke betroffen sind.
68% Squalen,' Wie schon vorher dargelegt wurde, kann die Indo-15% Methylsalicylat, methacin-Methylsalicylat-Kombination lokal angeenthaltend 2,0 mg Indomethacin pro Milliliter wendet werden, um einen lokalen oder einen das ganze des Trägers. ^6o Körpersystem betreffenden Effekt zu bewirken. Dies

.. ist ein erheblicher Unlerschied mit den bisher oral

Li Si h! r verabreichten entzündungshemmenden Mitteln, die

noi ς ^e 1 ^ ' entweder unwirksam waren bei der lokalen Anwendung

90 /₀ Squalan, _für ^₀ Bekämpfung von lokalen Entzündungen

enthaltend 10,0 mg Indomethacin pro Milliliter _6$ _{oder dje wirksam für clie} |_oka|_e Behandlung von

des 1 ragers. Entzündungen waren, wobei aber die lokale An-

F. 10% Äthanol, Wendung des Arzneimittels ohne wesentlichen Einfluß

30% Methylsalicylat, auf die Behandlung des ganzen Körpers blieb. Bei-

spielsweise geht aus der Literatur hervor, daß die Entzündung auftritt. Die lokale Anwendung der er-

ü!· ehe konventionelle lokale Anwendung von Hydio- findungsgemäßen Zubereitungen ergibt den uner-

co. .isonsalben keine Wirkung auf den gesamien Körper warteten und überraschenden Vorteil einer sowohl

hat. Eine den ganzen Körper betreffende Therapie lokalen als auch den ganzen Körper betreffenden

wird natürlich dort bevorzugt, wo eine verbreiterte 5 Therapie.

Claims

Patentanspruch: Antiphlogistikum für äußere Anwendung, g e - schließlich bei Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Munden und Katzen.

Es wurde erfindungsgemäß festgestellt. dnO man Indomethacin lokal in Form einer Lösung des \rznei-

ker. nzeichnet durch einen Gehalt eTner 5 mittels in einem Träger aus Methylsalicylat anwenden

wirksamen Menge Indomethazin [Hp-Chlorbenzoyl) - 5 - methoxy - 2 - methylindol- 3 - essigsäure) in einem Methylsalicyiat-Träger.

kann. Außer einer "außerordentlich wirksamen Erleichterung hinsichtlich einer lokalen Entzüdnung ergibt die lokale Anwendung von indomethacin-Methylsalicylat-Formulierungen eine auf den Blutto kreislauf wirkende Behandlung der durch die Entzündung verursachten Krankheitserscheinungen. Man nimmt an, daß die Haut in Gegenwart der lokalen Formulierung als Reservoir wirkt, indem sie große Mengen des Arzneimittels absorbiert und langsam

on. cmiiuuiig ucujiii uie auuere Anwendung von 15 an die anderen Gewebe abgibt. In diesem Zusammen-Indomethacin. Im Laufe der Jahre sind zahlreiche hang wird angenommen, daß die Haut als ein Depot therapeutische Anwendungen für die Behandlung von oder Reservoir für das indomethacin wirkt. Es ist Entzündungskrankheiten vorgeschlagen worden. Eines theoretisch wahrscheinlich, daß.das Methylsalicvl.it der wirksamsten Mittel ist Indomethacin [l-fp-Chlor- nicht nur hilft, das Arzneimittel zu lösen, sondern benzoyl) - 5 - methoxy - 2 - methylindol - 3 - essigsäure], ao auch dazu beiträgt, die Absorption von Indomethacin hid Vbid di ll äk dß ddh d

eine nichtsteroide Verbindung, die allgemein wegen ihrer außerordentlich guten entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften anerkannt wirrt. Die chemische Struktur ist die folgende fs. auch USA.-Patentschrift 3 161 654):

CH₃O —'

— COOH -CH₃

Cl

Die besondere chemische Struktur des Indomethacins unterscheidet es von Salicylaten, Corticosteroiden, phenylbutazonähnlichen Verbindungen und Colchicin. Im Gegensatz zu Corticosteroiden hat es keine Wirkung auf die Hypophysen- oder Nebennierenfunktion und bewirkt darum auch nicht die nachteiligen Nebenwirkungen, welche hierdurch verursacht werden. Die durch die Haut zu verstärken, so daß dadurch das Arzneimittel lokal bei Entzündungen von Sehnen und Gelenken eingesetzt werden kann.

Methylsalicylat ist seit vielen Jahren im Gebrauch.

Es wurde in zahlreichen Linimenten wegen seiner gegenentzündlichen Wirkung verwendet. Methylsalicylat wird synthetisch oder aus den Blättern vor. Gaultheria procumbens oder aus der Rinde von Betula lenta gewonnen. Man kann angeblich nicht

zwischen dem synthetischen und dem natürlichen öl unterscheiden.

Obwohl man Indomethacin vorteilhaft lokal auf die Haut nur mit Methylsalicylat als Trägermaterial anwenden kann, kann man doch in entsprechende Formulierungen auch Lösungsmittel, oberflächenaktive Verbindungen, EmoJlientien und dergleichen, sofern sie mit Methylsalicylat mischbar sind, anwenden. Eingeschlossen in solche Materialien sind die folgenden: Äthanol, Isopropylalkohol, 2-Octyldodecanoi, Methylpyrrolidon, Glycerin, Squalen, Squalan, Coparaffinat, Jsopropylmyristrat, Diisopropyladipat, acetylierte Lanolinalkohole, Poiyäthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Diäthylphthalat, Dimethylacetamid, PoIysorbat 80 und Diisopropyladipat.

Mischungen der vorgenannten Bestandteile können auch mit der Indomethacin-Methylsalicylat-Kombination kombiniert werden.

Darüber hinaus kann man mit der Indomethacin-Methylsalicylat-Formulierung auch lokal Anästhetika