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Chinoxalin-1,4-dioxide und Verfahren zu ihrer Herstellung Gogenstand
der Erfindung sind Chinoxalin-1,4-dioxide der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff.
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niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen bzw. zusammen eine Methylendioxygruppe,
R3 Wasserstoff eine Hydroxy-, Amino-, niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohleustoffatomen, welche durch Hydroxy,
Cyano, Carboxy, Carbamoyl, nioderes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylamino oder niederes
Dialkylamine substituiert sein kann, sowie einen fünf-oder sechsgliedrigen cycloaliphatischen
Rest, der auch durch niederes Alkyl substituiert sein kann einen Aralkylrest mit
1-3 C-Atomen im Alkylenrest oder einen Furfurylrest;
114 Wasserstoff
oder NR3R4 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Stickstoff
oder Sau@@stoff unterbrochenen Fünf- oder Sechsring, der seinerseits durch niederes
Alkyl oder Hydroxyalkyl substituiert sein kann. bedeuten.
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Unter niederen Resten sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu
verstehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R3 einen niederen Alkylrest
bedeutet.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen
der Formal II
in denen R5 einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet,
mit Formaldohyd in bekannter Weise zu Säuren der Formel III umsetzt
diese in sauren Medium zu Lactonen der Formel IV cyclisiert
und letztere mit Aminen der Formel V
umsetzt und gegebenenfalls eine in den Endprodukton enthaltene Alkoxycarbonylgruppe
mit Ammoniak in eine Carbamoylgruppe umwandelt.
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Die Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise nach Landquist
et al., J. chem. Soc. , 2052 (1956) erhältlich.
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Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise dargestellt, indem
man in an sich bekannter Weise äquimolare Mengen einer Verbindung der Formel II
und Paraformaldchyd in einem geeigneten Verdünnungsmittel, beispielsweise Diisopropyläther,
Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, löst oder suspendiert
und unter mechanischem Rühren bei Temperturen von 0° bis 150°C, vorzugsweise 20°
bis 50°C, im Verlauf von 1 bis 2 Stunden äquimolekulare Mengen eines basischen Kondensationsmittels,
z. B. eines Alkalialkoxylats oder eines quartären Ammoniumhydroxids, vorzugsweise
von Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B), gelöst in einem geeigneten inerten
Verdünnungsmittel, beispielsweise Methanol zutropfen läßt. Dabei bildet sich das
Salz der Säure III, das nach Entfernen des Lösungsmittels iti Wasser gelöst und
mit-tels Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure in die freie Säure umgewandelt wird. Zur Überführung
in das Lacton IV suspendiert man die Säure in einer alkoholischen oder ätherischen
Lösung eines Halogenwasserstoffs. vorzugsweise Chlorwasserstoff, bei 0° bis 80°C.
Dabei bildet sich au@erordentlich leicht das Lacton das nach Entfernen des Verdünnungsmittels
und Behandeln mit Wasser oder niedrigen Alkoholen in reiner Form gewonnen werden
kann
Die Utnsetzung des Lactons IV mit den Amin V wird in ebenfalls
an sich bekannter Weise in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser
oder einem niedrigen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, bei O° bis 1000C,
vorzugsweise 200 bis 800 c durchgeführt. Man erhält die Verbindungen der Formel
I in reiner Form und guter Ausbeute. An Stelle eines Lösungsmittels kann gegebenenfalls
auch ein Überschuß an Amin verwendet werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Chemotherapoutica
zur Dckämpfung von Baktoricn- und Protozoeninfektionen. Es lassen sich beispielsweise
mit subtoxischen Dosen SaLmonellen- oder E. coli-Infektionen an der Maus heilen.
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Die Toxizität ist im Verhältnis zur Wirksamkeit gering.
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Tabelle I gibt die maximal verträgliche Dosis bei oraler Applikation
an der weißen Maus und di e im Reihenverdünnungstast gegen Escherichia coli erhaltenen
Hemmwerte (in mog/mI) für eins Auswahl der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
an: Tabelle I Beispiel Dos. tol. max. µ.o. (mg/kg) MUK (mcg/m1) 1c 800 3,9 2 200
7,8 4 400 39,1 5 800 31,5 18 800 31,5 19 400 19.d 22 1 600 39,1 25 200 31, 30 800
39,1 MHK = minimale Hemmkonzentration
Die amöbizide Wirkung der
beanspruchten Verbindungen wurde an experimentell infizierten Goldbainstern geprüft.
Die Tiere wurden 2 Tage mit einer täglichen Dosis von 20 bis 150 mg/kg der Testsubstanz
vorbehandelt und nach der 3. Behandlung durch Einspritzen einer Suspension von 60
000 Entamoeba bistolytica und einer abgetöteten definierten Bakteriensuspension
in in die Leber infiziert und mit der oben angegebenen Menge Wirkstoff 4 Tage weiterbehandelt.
Die Tiere wurden im allgemeinen 6 Tage nach der Infizierung getötet und die Leber
wurde makroskopisch und mikroskopisch untersucht.
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Extraiiitestinal wirksame Substanzen verhindern oder vermindern die
durch E. histolytica hervorgerufene typische Lebernekrose.
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Das Verhältins der Zahl der nekrosefreien Tiere zur Gesamtzahl der
Versuchstiere unter Rerücksichtigung der Leberbefunde nicht behandelten Kontrolitiere
erlaubt eine differenzierte Beurteilung der amöbiziden Wirksamkeit. In der folgenden
Tabelle II sind die Versuchsergebnisse mit einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen
zusammengestellt : Tabelle II
| Beispiel $BOs tol. max. (mg/kg) Applizierte Menge Nekrosefreie |
| p.o. (mg/kg) p.o. Tiere/Gesamt- |
| zahl der Ver- |
| suchstiere |
| 2 200 7 x 20 474 |
| 3 400 7 x t 3/3 |
| 7 800 7 x 150 3/4 |
| 14 800 7 x 150 6/7 |
| 23 800 7 x 150 3/4 |
| 29 b 800 7 x 150 3/4 |
Die erfindungsgemäßen Vorbindungon sollen zur oralen und parontalen
Dehandlung der AmoebiAsis und bakteriellor infektionen dienen. Die Einzeldosis hängt
von der Art und Schwere der Infektion ab und kann von 5 bis 20 mg/kg bei bakteriellen
Infektionen und 5 bis 150 mg/kg bei Amoebiasis betragen.
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Als medizinische Präparate kommen beispielsweise Tabletten, Dragees
oder Kapseln in Betracht, die neben den Verfahrensarzeugnissen auch die üblichen
Träger- und Hilfsstoffe wie Talk, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumtearat
enthalten können. Zur Behandlung eignen sich weiterhin Lösungen.
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Es ist auch möglich, die Verfahrensprodukte mit anderen Chemotherapeutica
zu kombinieren,
Beispiel 1 aa) 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäure-1,
4-dioxid 496 g (2 Mol) 3-Melthyl-2 chinoxalincarbonsäureäthylester-1,4-dioxid (hergestellt
aus Benzofuroxan und Acetessigsäureäthylester; Schmp. 1340C) und 60 g (2 Mol) trockener
Paraformaldehyd werden in 2 1 troclcenem Dioxan suspendiert und unter Rühren tropfenweise
mit 760 ml (ca. 2 Mol) einer ca. 40 %igen methanollschen Triton-ß-Lösung versetzt.
Während derzwei- bis dreistündigen Zugabe fällt das. Reaktionsprodukt als Salz aus
der dunklen Reaktionsmischung aus. Man rührt nach 1 Stunde bei Raumtemperatur nach
und ongt im Vakuum bei on. 50°C ein. Der braune Rückstand wird in 500 ml Wasser
gelöst und die filtrierte Lösuiig unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das 3-(2-Hydroxyäthyl-)-2chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid fällt in Form kleiner
getbgrüner Kristalle aus, die abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im VaKuum bei
50 bis 60°C getrocknet werden.
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Ausbeute: 200 , Zers. P. 120°C C11h10N2O5 (250,2) ber. C 52,8 H 4,0
N 11,2 gef. 53,2 4,0 11,4 Die Reaktion verläuft in gleicher Weise, wenn man äquivalente
Mengen von 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäuremethylester-1,4-dioxid oder die entsprechenden
Butyl-, Isobutyl- und Hexylester einsetzt.
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b) 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
200 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonzäure-1,4-dioxid werden
bei OOC in 600 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol eingetragen, wobei eine
fast klare lösung entsteht.
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Nach kurzer Zeit fallt das Reaktionsprodukt aus. Nach 2 Stunden bei
Raumtemperatur entfernt man das Losungsm2.ttel im Vakuum bei 600C, wäscht den Rückstand
mit 500 ml Wasser und trocknet.
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Man erhält 150 g 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
als gelbe Kristalle vom Zers. P. 2000C.
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C11H8N2O4 (232,2) ber. C 56,9 TI 3,5 N 12,1 gef. 57,1 3,5 12,1 c)
3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäureamid 1,4-dioxid 1) 31,1 g 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
werden unter Rühren bei OOC ammoniakgesättigtem Äthanol versetzt und 18 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die allge schiedenen Kristalle werden dann abgesaugt
und mit Methanol ausgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/@asser oder
Acetonitrilö;asser erhält man 31,3 g (93 5) 3-(2-Hydroxy Äthyl)-2-chinoxalincarbonsäureamid-1,4-dioxid
vom Zers. P.
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215-6°C.
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C11H11N3O4 (249,2) ber. c 53,0 H 4,5 N 16.9 gef. 52,9 4,5 16,9 2)
10 g 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid werden mit 100 ml konz.
wässriger Amxnoniaklösung 1 Stunde bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Es bildet
sichleine schwach braune Substanz, die entsprechend obiger Vorschrift aufgearbeitet
wird. Ausbeute: 9,1 g (83%).
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In analoger Weiso erhält man unter Verwendung entsprechender Amine
der Formel V (anstatt Ammoniak) die folgenden Verbindungen :
| Beispiel R3 R4 Schmp. (00) Ausbeute (,) |
| 3 |
| 2 GHn H 212-3 G1 |
| 3 02115 H 195-6 58 |
| 4 0 11 |
| 4 7 11 194-5 84 |
| 5 CTI(CH3)2 Ii 207-9 30 |
| 6 04119 H 162-3 51 |
| 7 CH2CTI(CH3) 2 H 156-7 48 |
| 8 0(0113)3 11 185-6 22 |
| 9 C5I111 H 135-6 42 |
| 10 l3 II 123-4 70 |
| 11 G81-r17 H 125-6 53 |
| 12 Clo 21 H 126-7 47 |
| 13 0121125 11 128-9 56 |
| 14 zu 11 192-5 36 |
| crL, |
| 15 t H 182-3 29 |
| 16 GTI2C6H5 11 173-4 67 |
| 17 0112 U 11 179-80 67 |
| 18 0112011=0112 11 175-6 82 |
| 19 (0112)201! II 200-1 59 |
| 20 ( CJl2) 3()H H 180-1 58 |
| 21 (CTT222NTlc3H7 11 122-3 60 |
| 22 (0112),, 172-4 C,5 |
| 23 (crr ) >-(cr'2) 2- 175- 57 |
| 24 -(0u2)2-o (0112)2 215-6 76 |
Beiospiel 25 3- (2-llydroxyäthyl )-2-chinoxalincarbohydrazid-1
, 4-dioxid Zu einer Suspension von 23,2 g (0,1 Mol) -Oxa-1-oxo-1,2, 3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
in 250 ml Methanol gibt man untor Rübren 82 ml 80 %iges Hydrazin. Auslder klaren
braunen Lösung fällt nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt aus. Nach 90 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Methanol und Ether gewaschen und aus
Acetonitril/Wasser umkristallisiert, Man erhält 16,1 g (61 %) 3-(2-flydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbohydrazid-1,4-dioxid
vom Zers. P. 178-90c C11H12N4O4j (264,2) ber. C 50,0 H 4,6 N 21,2 gef. 49,2 4,7
21,3 Beispiel 26 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbohydroxasäure-1,4-dioxid Zu
seiner Suspension von 23,2 g (0,1 Mol) 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
in 100 ml Methanol gibt man 6 g Hydroxylamin in 100 ml Methanol und rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Das ausgefallene gelbe 3-(2-Tydroxyathyl )-2-chinoxalincarbohydroxamsäure-1,4-dioxid
wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.
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Ausbeute ; 15 g (56 %), Zers. P. : 171-2°C C11H11N3O5 (265.2) ber.
C 49,8 H 4,2 N 15,8 gef. 49,9 4,3 16,0
Reispiel 27 3-(2-hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäure-(methoxycarbonylmelthyl)-amid-1,4-dioxid
25 g (0,2 Mol) aminoessigsäuremethylesterhydrochlorid, gelöst in 400 ml trockenem
Methanol, werden bei -20°C tropfenweise Init ciner Lösung von 4,6 ; (0,2 Mol) Natrium
in 50 ml trockellem methanol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -100 wird das
ansgefallene Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat unter Rühren mit 46.2 g (0,2
Mol) 2-Oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrphenazin-5,10-dioxid verstzt. Nach 15-stündigem
Stehen bei raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Äthanol oder
Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 20,2 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäure-(methoxycarbonylmethyl)-amid-1,4-dioxid
vom Zers. P. 157-60°C.
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C14H15N3O6 (321,3) ber. C 52,3 H 4,7 N 13,1 gef. 52,4 5,0 13,3 Beispiel
28 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäure-(carbamoylmethyl)-amid-1,4-dioxid
17,6 g 3-(2-hydroxyäthyl)-2-chinoxalincarbonsäure-(methoxy carbonylmethyl)-umid-1,4-dioxid
(Beispiel 27) werden mit 300 ml einer bei 0° gesättigten Ammoniaklösung inm Methanol
versetzt. Nach 24-stündigen Stehen bei Raumtemperatur und EindAmpfen auf das halbe
Volumen fällt das Reaktionsprodukt beim Kühlen im Eisbad aus. man erhält 10,1 g
3-(2-Hydroxyäthyl) 2-chinoxalincarbonsäure-(carbamoylmethyl)-amid-1,4-dioxid nach
Umkristallisieren aus Nethanol/Wasser. Zers. P. 220°C 12H14N4O5 (306,3) ber. C 51,0
I1 4,6 N 18,3 gef. 50,8 4,8 18,8
Beispiel 29 a) S-Methoxy-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,
10-dioxid 82,2 g (0,3 Mol) 3-Methyl-7-methoxy-2-chinoxalincarbonsäureäthylester-1,4-dioxid
(bergestellt aus 6-methoxy-vbenzfuroxen und Acetessigsäureäthylester ; Schmp. 166°C)
und 9 g (0,3 Mol) Paraformaldehyd werden in 300 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert
ui0d unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 114 ml (ca. 0,3 Mol) einer ca. 40 %igen
methanolischen Triton-D-Lösung versetzt. Hevor die Ausgangsmaterialien restlos gelöst
sind, beginnt eine gelbgrüne Substanz auszafallen. Tach beendeter Zugabe rührt man
2 Stunden bei Raumtemperatur nach und vordampft die Lösungsmittel bei ca. 60 oC
im Vakuum. Der dunkelbraune Rückstand wird mit 500 ml Wasser versetzt, filtriert
uid die Kalre LÈsung uriter Eiskühlung mit konz. Salzsäure angesäuert.
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Das am kristallisierte Produkt wird abgesautgt. mit Wasser und Methanol
gowaschen und bei 60°C im vaknum getrocknet, Ausbeute 50 g.
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Das gesamt Rohprodukt wird bei O°C in 200 ml mit Chlorwasserstoff
gesättiogtem Äthanol eingetrangen, wobei eine klare Lüsung entstebt. mach 2 Stunden
Stehen hei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum cingedampft, der Rückstand mit
Methanol verrieben und abgesaugt. Man erhält 32 g 8-methoxy-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrabydrophenazin-5,10-dioxid
vom Zers. P. 196-7°C.
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C12Hj10N2O5 (262.2) ber. C 55.0 H 3,8 N 10,7 gef. 53.4 1 10,9 b) 3-(2-Hydroxyäthly)-7-methoxy-2-chinoxalincarbonsäureamid-1,4-dioxid
3 g 8 Mothoxv-2-oxa-1-oxu-1,2,3,4-tetriahvdrcphauiziu-5,10-diosx'd werden mit 20
ml einer bei 0°C mit Ammagiak gezättigtem Äibanolläaung verseizt. Sach 2-Stünallget
@@@@ wird des ausgefallene
Niederschlag abgesaugt, mit Methanol
gewaschen und aus Essigsäure/Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (75 %) der
obigen Verbindung vom Zers. P. 249-50°C.
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C13H15N3O5 (293,3) ber. C 51,6 H 4,7 N 15,1 gef. 51,2 4,8 15,1 In
analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender Amine der Formel V die
folgenden Verbindungen:
Beispiel R3 R4 Schmp. (°C) Ausbeute 30 CH3 H 214-5 72 31 C4H9 H 200-1 64 32 C6H13
H 162-3 44 33 CH2C6H5 H 209-10 41 Beispiel 34 a) 3-(2-Hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid
27,6 g (0,1 Mol) 3,6,7-Trimethyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid (hergestellt
aus 6,7-Dimethyl-benzfuroxan und Acetessigsäureäthylester; Schmp. 187-8°) und 3,0
g (0,1 Mol) Parafermaldehyd in 150 ml trockenem Diovanu werden bei Raumtemper@@tur
unter Rühren innerhalb von 30 Miruten mit 38 ml einer ca.
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40 @igen methanolischen Tritin-B-Lösung versetzt. Nach 2 Stunden
Nachrübren
bei gleicher Tempertur wird im Vakuum bei 40°C eingedampft und der rückstand mit
100 ml Wasser durchgeschüttelt.
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Mach Abtrennen von 3,6 g Ausgangsmaterial und Ansäurn mit konz. Salzsäure
erhält man 14 g (50 %) 3-(2-Hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-2-chinoxallncarbonsäure-1,4-dioxid
vom Zers. p.
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119-20°C C13H14N2O5 (278,2) ber. c 56,2 H 5,1 N 10,1 gef. 56,0 5,4
10,0 b) 7,8-Dimethyl-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrAhydrophenazin-5,10-dixoid 12,7 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxid
werden in 100 ml einer bei 0°C mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanollösung eingetragen.
Nach 2 Stunden Steheii bei Raumtemperatur wird im Vakuum bei 600C eingedampft und
der Rückstand mit 100 ml Mothanol versetzt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Methanol
und Äther erhält man 9 g (76 %) des intensiv gelben 7,8-Dimethyl-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
vom Zers. P. 198-9 C.
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C13H12N2o4 (260,2) ber. C 60,0 H 4,7 N 10,8 gef. 59,7 4,6 11,0 c)
3-(2-Hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-2-chinoxalincarbonsäureamid-1,4-dioxid 2 g 7,8-Dimethyl-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-5,10-dioxid
in 20 Inl Methanol werden mit 6 rnl einer bei 0°C mit Ammoniak gesättigter Äthanollösung
versetzt. Wach 18 Stunden Stohen bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Wiralerschlag
mit Methsanol gewaschen und aus Acetonitrll/Wasser umkrlstllisiert Wan erhält 2,0
g (9h A) 3-(2-Hydroxyäthyl)-6,7-dimethyl-2-chinoxlalincarbonsäureamid-1,4-dioxid
vom zers. P. 246°C
C13H15N3O4 (275,3) ber. C 56,3 H 5,5 N 15,2
gef. 56,0 5,7 15,1 In analoger Weise erhält man unter Verwendung entsprechender
Amine der Formel V folgende Verbindungen:
Beispiel R3 R4 Schmp.(°C) Ausbeute (@) 35 CH3 H 224 71 36 C4H9 H 206-7 70 37 CH2CH=CH2
H 182-3 82 Beispiel 38 a) 7,8-Methylendioxy-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophenazin-3,
10-dioxid 7,5 g 3-Methyl-6,7-methylendioxy-2-chinoxalincarbonsäureäthylester-1,4-dioxid
(hergestellt aus 6,7-Methylendioxy-benzfuroxan und Acetessigsäureäthylester; Schmp.
245° (Zers.)) und 0,75 g Paraformaldchyd in 60 ml trockenem Dioxan verden unter
Rühren innerhalb von 15 Minuten mit 10 ml ener ca. 40 @igen methanolischer @riton-P-@@@ung
versetzt. Nach 1@ Stunden Lei Raumtemperatur verdaspft man die Lösungsmittel im
Makumm bei 50°C und segültela mit 50 ml @assor durch. Nach @@@@@ vor 3,4 g @usgangsmaterial
wird mit kong. Sa@zsäure @@ gesärert und bei 50 bis
60°C im Vakuum
eingedampft. Den Rückstand übergiesst man mit 50 ml einer bei 0°C mit Chlorwasserstoff
gesättigten Äthanollösung, läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft
im Vakuum bei 50°C ein. Der Rückstand wird mit 30 ml Methanol versetzt und das ausgcfallene
Produkt abgesaugt. Ausbeute: 2,0 g (41 ), Zers. P. 291-20°C C12H8N2O6 (276,2) ber
C 52,2 H 2,9 N 10,1 gef. 52,5 3,0 10,0 b) 3-(2-Hydroxyäthyl)-6,7-methylendioxy-2-chinoxalincarbonsäureamid-3,4-dioxid
1,1 g 7,8-Methylendioxy-2-oxa-1-oxo-1,2,3,4-tatrahydrophenazin-5,10-dioxid werden
in 15 ml Methanol mit 10 ml einer bei OOC mit AmmoniAk gesättigten Methanollösung
versetzt. nach 18-stündigem Stehen bei Raumtemperatur scheiden sich 0,95 g (81 ?;)
des gelben 3-92-Hydroxyäthyl)-6,7-methylendioxy-2-chinoxalincarbonsäureamid-1,4-dioxid
ab, das nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser einen Zers. P. von 240-10C zeigt.
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012H11N306, (293,2) ber. C 49,2 H 3,8 N 14,3 gef. 48,R 3,8 14,1 Analog
erhält man unter Verwendung entsprechender Amine oder Formel V die folgenden verbindungen
:
Beispiel R3 R4 Schmpe.(°C) ausbeute 39 CH3 H 240-1 90 40 C4H9 H 213-4 74 41 CH2CH-CH2
H 206-7 82