DE2048394B - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Mischflasche zur getrennten Lagerung und anschließenden Vermischung zweier Substanzen.

Aus der deutschen Patentschrift 100617 ist es bekannt, Glasrohre durch Einsetzen einer Leder-, Papp-, Kork- oder ähnlichen Scheibe zu trennen und diese Scheibe mit einer Lösung von Harz, Wachs oder ähnlichem abzudichten. Eine derartige Abdichtung entspricht jedoch nicht mehr den heutigen Erfordernissen, und sie ist auch nicht geeignet, um die so voneinander getrennten Substanzen anschließend miteinander zu vermischen, da sie weder verrückt noch mit einer Injektionsnadel durchstochen werden kann. Die deutsche Patentschrift 925 373 betrifft einen schmiegsamen Verschluß zum gleichzeitigen Verschließen zweier Aufnahmebehälter. Dabei wird ein kleinerer Aufnahmebehälter mit Hilfe dieses Verschlusses in einem größeren festgehalten und fällt beim teilweisen öffnen des Verschlusses in diesen hinein. Diese Anordnung ist empfindlich gegen mechanische Beanspruchungen und Temperaturschwankungen, wie sie beim Transport und der Lagerung auftreten können. Außerdem besteht ein großer Nachteil dieser Anordnung darin, daß der in dem großen Behälter frei liegende oder hängende kleinere Behälter beim Vermischen der Substanzen und beim Entnehmen des Gemisches mit Hilfe einer Injektionsnadel stark stört. Ferner können durch nicht vollständige Leerung des kleineren Behälters oder mangelhafte Durchmischung leicht Fehler und Ungenauigkeiten in der Zusammensetzung des Gemisches auftreten. Aus der deutschen Auslegeschrift 1206 750 ist ein Zweiraumbehälter bekannt, der getrennte Kammern besitzt, die durch einen verschiebbaren Stopfen, der temporär in dem Durchlaß sitzt, getrennt sind. Ein übliches Problem besteht dabei in dem unkontrollierten Durchdringen von Feuchtigkeit um den Stopfen herum oder durch ihn hindurch. Versuche, diesen Nachteil zu überwinden, bestanden unter anderem in der Verwendung s leicht verfonnbarer Kautschuk-Stopfen, eines längeren axialen Kontaktes zwischen dem Stopfen und dem Stopfensitz, eines größeren Siizdruckes usw. Ein anderer Versuch bestand darin, den Stopfen mit einem dünnen Film aus Silikon zu überziehen. Das Ergebnis

ίο war jedoch nicht vollständig befriedigend, da Fehler unvermeidlich sind, wenn der Stopfen vorzeitig verschoben wird, z. B. wenn die Flasche während der Lagerung ungewöhnlichen Temperaturschwankungen ausgesetzt wird, was dazu führt, daß sich die wäßrige

Füllung ausdehnt und den Stopfen verdrängt Eine weitere Begrenzung dieser bekannten Gegenstände besteht neben der Durchlässigkeit darin, daß man einen Stopfen auf die Kammer mit der wäßrigen Lösung pressen muß und es daher notwendig ist, daß diese Kammer vollständig mit Flüssigkeit gefüllt ist, so daß sie keine leeren Räume besitzt und die Druckkraft leicht übertragen werden kann.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Flasche mit mehreren Kammern herzustellen, deren Dichtigkeit durch Temperatur- und Druckänderungen nicht beeinflußt wird und in deren einzelnen Kammern die Bestandteile eines Arzneimittels getrennt aufbewahrt werden können, die erst bei der Verwendung zusammengegeben und vermischt werden sollen und bei der es möglich ist, die einzelnen Bestandteile unter Vakuum oder einem inerten Gas aufzubewahren und in der die Kammer für den nassen Bestandteil sich je nach Wunsch entweder oberhalb oder unterhalb der Kammer für den trockenen Bestandteil befinden kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Entwicklung einer pharmazeutischen Mischflasche zur getrennten Lagerung und anschließenden Vermischung zweier Substanzen, bestehend aus zwei Kammern und einer Abgrenzung zwischen diesen Kammern, die mit Hilfe eines wasserundurchlässigen elastomere Stopfens verschlossen ist, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Abgrenzung aus einer Glaswand besteht, die ein integraler Bestandteil der Kammern ist und einem in die obere Kammer hineinragenden Hals, der eine axiale öffnung zwischen den Kammern darstellt und in den der axial durch die obere Kammer geführte Stopfen so eingesetzt werden kann, daß er die öffnung hermetisch abschließt, sowie Haltevoi richtungen, die den Stopfen festhalten, so daß er aus seiner vollständig abdichtenden Stellung nicht mehr verrückt werden kann, wobei der Stopfen mit einer InjLiernadel durchstochen werden kann.

Die Erfindung wird an Hand der Zeichnung näher erläutert.

F i g. 1 stellt einen Seitenriß einer bevorzugten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Flasche dar;
F i g. 1A stellt einen axialen Schnitt durch einen Teil der Abgrenzung dar, die die einzelnen Kammern der Flasche der F i g. 1 voneinander trennt;

F i g. 2 ist ein Seitenriß einer anderen bevorzugten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Mischflasche;

Fi g. 2 A ist wieder ein axialer Schnitt durch einen Teil der Abgrenzung zwischen den einzelnen Kammern der Flasche nach F i g. 2.

Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Er-

Endung umfaßt eine durchsichtige Glasflasche 10 in Form eines senkrecht stehenden Zylinders mit einer runden Grundflache 11, röhrenförmigen Wänden 12 und einer Schulter 13, die in einen Hals 14 zusammenläuft. Dieser Hals endet in einer mit einem Flansch versehenen öffnung, die durch einen Flaschenstopfen 15 dicht verschlossen ist, der seinerseits durch eine Kappe oder Hülse 16 gehalten wird. Diese Kappe 16 besitzt über der Mitte des Stopfens einen freien Bereich (nicht gezeigt), der, wie in Fig. 1 gezeigt mit einer Kanüle 30 durchstochen werden kann. Die Flasche wird durch die Wand 20 in eine äußere Kammer 21 und eine innere Kammer 22 geteilt. Die innere Kammer 22 enthält eine genau bestimmte Menge eines Arzneimittels 17 (Fig.2). Die äußere Kammer

21 enthält einen flüssigen Träger 18.

Die scheibenförmige Wand 20 ist gleichmäßig dick und besitzt in der Mitte eine runde öffnung, die direkt mii den Kammern 21 und 22. in Verbindung steht. Der äuß'-re Rand dieser Trennwand 20 geht in die Seilenwände 12 über. Die öffnung der Wand 20 ist von einem Hals 23 umgeben, der in einem Flansch 24 ende;. Zum dichten Verschließen dieser öffnung ist ein Stupfen 25 vorgesehen. Bei der in F i g. 1 A gezeigten Ausführungsform ist der Stopfen 25 rundförmig, et- \\Qh größer als die öffnung des Flansches 24 und besitzt in der Mitte eine Vertiefung 26, um den freien Durchgang des Endes 31 der Kanüle zu erleichtern. Der Flansch 24 geht innen in eine Verengung 29 über, die als Anschlag dient und ein weiteres Eindringen des Stopfens in die öffnung verhindert. Der Flansch besitzt an der Innenseite auch einen Wulst 27, der den Stopfen festhält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, wie sie in Fig.2A dargestellt ist, besitzt der Stopfen 25 einen nach außen gehenden Rand 25 a, der direkt auf dem oberen Ende des Flansches 24 aufsitzt und als starre Begrenzung für ein weiteres Eindringen des Stopfens 24 in die öffnung dient. Der Stopfen besitzt eine zentrale Vertiefung 26 und wird durch eine Manschette 28 auf dem Flansch festgehalten. Die Manschette hat, wie angegeben, in der Mitte einen offenen Bereich, in dem das obere Ende des Stopfens 25 offen liegt und mit einer Nadel durchstochen werden kann.

Zur näheren Erläuterung wird im folgenden ein typisches Verfahren zur Füllung einer erfindungsgemäßen Medikamentenflasche und zum anschließenden öffnen der Flasche und Zubereitung und Verwendung des Medikaments beschrieben. Man geht von einer leeren offenen Flasche der beschriebenen Art aus und arbeitet unter aseptischen Bedingungen. Eine vorher bestimmte Menge einer wäßrigen biologischen Substanz mit bekanntem Titer wird in die innere Kammer

22 gefüllt und gefriergetrocknet. Hierbei wird die gesamte Feuchtigkeit aus der Flasche entfernt, und es bleibt ein trockener Rückstand 17 des Medikaments zurück. Der Stopfen 25 wird dann durch den offenen Hals 14 geführt und in die öffnung in dem Hals 23 eingesetzt. Wenn ein Flaschenstopfen von der in F i g. 2 A gezeigten Art verwendet wird, wird auch eine in der Hitze schrumpfende Plastikmanschette um den Flansch 24 herumgelegt und erhöhter Temperatur ausgesetzt, wodurch sie fest zusammenschrumpft und dadurch den Rand 25 α fest auf dem Flansch hält. Obwohl die Verwendung einer derartigen Manschette bevorzugt ist, ist die Verbindung zwischen dem Stopfen und dem Flansch 24 auch sonst erfindungsgemäß ziemlich sicher, so daß keine Flüssigkeit hindurchdringt, besonders dann, wenn der Wulst 27 des Flansches und die Haltevorrichtungen 25 a oder 29 den Stopfen festhalten und verhindern, daß er nach oben oder nach unten verrutscht. In anderen Worten bezieht sich die Erfindung darauf, daß die Dichtung oder der Stopfen zwischen den einzelnen Kammern vollständig fest ist und zwischen dem Flansch 24 und dem Stopfen 25 keine Bewegung auftritt. Anschließend wird eine physiologische Salzlösung oder Wasser zur Injektion in die obere Kammer gegeben (F i g. 2) und die Flasche wird endgültig mit einem Stopfen und einer geeigneten Flaschenkappe 16 verschlossen. Wenn es erforderlich ist, kann während des Füllverfahrens sterilisiert werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn der Erfindung ist einer oder sind die beiden Stopfen 15 und 25 selbstdichtend, so daß die einzelnen Kammern nach dem ersten Verschließen mit Hilfe von Hohlnadeln mit Flüssigkeiten gefüllt, evakuiert oder der Inhalt gefriergetrocknet werden kann.

Es hat sich gezeigt, daß die so hergestellten und gefüllten Flaschen lange Zeit unter stark variierenden Bedingungen gelagert werden können, ohne daß durch eine schlechte Trennung zwischen den einzelnen Kammern Fehler auftreten. Die Flaschen sind in dieser Beziehung vollständig zufriedenstellend und werden durch Druckschwankungen, Umgebungstemperatur, Schütteln usw. nicht nachteilig beeinflußt.

Bei der Verwendung des Arzneimittels verwendet man eine Spritze zur subkutanen Injektion, deren Spitze 31 in oder nahe der zentralen Achse durch den äußeren Stopfen 15 in die Kammer 21 geführt wird. Der flüssige Inhalt dieser Kammer wird bei umgekippter Flasche in den Zylinder der Spritze gezogen. Die Kanüle wird dann weiter entlang der Achse durch den Stopfen 25 in die Kammer 22 geführt und der Inhalt der Spritze wird in diese Kammer injiziert (wie in Fig. 1 gezeigt) und mit dem Arzneimittel 17 vermischt (wobei eine injizierbare Lösung oder Suspension entsteht). Das Gemisch wird dann aus der umgekehrt gehaltenen Flasche in den Spritzenzylinder gezogen und injiziert oder auf andere übliche Weise verabreicht. Die leere Flasche wird weggeworfen.

Die beschriebene Flasche, bei der sich die trockene Substanz in der inneren Kammer und die Flüssigkeit in der äußeren Kammer befindet, ist besonders für Fälle geeignet, bei denen es auf die Genauigkeit der trockenen Füllmenge ankommt, d. h. für Fälle, wo die Einheitsdosis verhältnismäßig gering ist, wie z. B. bei Substanzen wie ACTH, Oxytozin usw. Wenn größere Mengen des Arzneimittels als Einheitsdosis verwendet werden können, so daß die Genauigkeit der eingefüllten Trockensubstanz-Menge nicht so wichtig ist, kann die Trägerflüssigkeit günstigerweise in die innere Kammer und die aktive Substanz entweder in nassem oder trockenem Zustand in die äußere Kammer gegeben werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Fäile, in denen das Medikament als Suspension verabreicht werden soll. Es ist bekannt, daß die meisten Arzneimittel in trockener fester Form stabil sind. Die Anwendung dieses Verfahrens vermeidet das Problem des Absetzens oder Zusammenbackens einer vorher hergestellten Suspension, und es ist nicht möglich, daß sich die Form oder Größe der Teilchen ändert. Die erfindungsgemäßen Flaschen können nicht nur, wie beschrieben, mit einer nassen und flüssigen Phase gefüllt werden, sondern auch mit zwei flüssigen Phasen, wobei die eine Kammer eine wäßrige und die

andere Kammer eine nichtwäßrige Flüssigkeit enthält.

Die erfindungsgemäßen Flaschen können allein geliefert werden, wobei zur Zubereitung und Verabreichung der Arzneimittel übliche Spritzen verwendet werden. Jede Flasche kann aber auch zusammen mit einer eigenen Spritze und Kanüle in entsprechender steriler Verpackung geliefert werden, wobei die einzelnen Teile bereits entsprechend zusammengesetzt sind. In diesem Falle soll die Kanüle bereits vollständig in die Flasche eingeführt sein, sich jedoch kurz oberhalb der in F i g. 1 gezeigten Position befinden, und zwar so, daß sich die Spitze 31 der Kanüle vollständig in dem Stopfen 25 befindet, so daß die öffnung der Kanüle noch durch den Stopfen verschlossen ist und keine offene Verbindung zwischen den Kammern oder zwischen dem Inneren der Flasche und dem Spritzenzylinder besteht. Bei einer derartigen Anordnung bilden die Stopfen 15 und 25 zusammen mit der Flasche nicht nur abgeteilte Kammern, sondern auch eine sterile Hülle für die Kanüle, die gemäß der Erfindung durch eine einzige Bewegung oder Manipulation entfernt werden kann, wobei die Kanüle mit dem Inhalt der Flasche in Berührung kommt, ohne die sterile Umgebung zu verändern. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Spritze und die Kanüle als integraler Bestandteil der Flasche geliefert, wobei die Kanüle wie beschrieben in die Flasche eingeführt ist. In der äußeren Kammer der Flasche befindet sich eine Substanz in trockenem Zustand oder zusammen mit einer verträglichen Flüssigkeit. Die gesamte Anordnung ist durch eine transparente, schützende Verpackungsfolie fixiert, die um eine Pappunterlage geschrumpft ist, um der gesamten Anordnung Formstabilität zu verleihen. Die Folie dient dazu, den Inhalt steril zu halten und die einzelnen Teile gegenüber einer relativen Bewegung oder Verschiebung zu sichern, so daß der vollständige Verschluß der Kanülenspitze bis zur Verwendung sichergestellt ist.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Flaschen verwendeten Materialien sind im Handel erhältlich, und die allgemeinen Herstellungsverfahren sind bekannt. Der aus dem Boden ii, den Wänden 12 und 20, den Halsstücken 14 und 21 und dem Flansch 24 bestehende Flaschenkörper besteht normalerweise aus einem einzigen schmelzbaren Glas, das zur Berührung mit pharmazeutischen Präparaten geeignet ist. Das Glas kann ein Hartglas wie ein Borsilikat-Glas sein, obwohl aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten ein weiches Glas bevorzugt ist. Die Flaschen werden günstigerweise so hergestellt, daß man den oberen Teil einer Standardnasche um den Hals und die Schultern einer vorgeformten niedrigeren Flasche aufschmilzt. Die Stopfen IS und 25 können günstigerweise aus federndem Kautschuk oder einem Elastomer hergestellt sein, das bezüglich der Sicherheit und Verträglichkeit einem pharmazeutischen Standard entspricht und für Wasser in flüssiger oder Dampf-Form undurchlässig ist. Ein bevorzugter Stopfen besteht aus Butyl-Kautschuk, der entsprechend der USA.-Patentschrift 2 652182 mit Silikon-Öl überzogen ist. Ein anderes bevorzugtes Material für den Stopfen 25 ist ein Silikon-Elastomer. Es können Stopfen verwendet werden, die mit Nadeln zur subkutanen Injektion leicht durchstochen werden können, die

ao nach der Entfernung der Nadel selbstdichtend sind und die die öffnung der Kanüle nicht verstopfen. Für diesen Zweck werden chromatographisch reine Stopfen bevorzugt, besonders solche mit einer hohen Injektionsbeständigkeit. Die Eigenschaft des Selbstdichtens macht es möglich, die Kammern der Flasche mit den Bestandteilen des Arzneimittels zu füllen und anschließend mit Hilfe einer Nadel die einzelnen Kammern zu evakuieren oder die Luft durch ein inertes Gas wie Stickstoff, Kohlendioxid usw. zu ersetzen.

Die Haltevorrichtung zur Sicherang des Stopfens 25 kann für die erfindungsgemäßen Zwecke aus einer Verengung 29 (F i g. 1 A) zusammen mit dem Wulst 27 oder aus einer Kombination des Wulstes 27 und dem Rand25α allein (Fig.2A) bestehen, oder sie kann zusätzlich eine in der Wärme schrumpfende Plastikmanschette 28 oder eine entsprechende Vorrichtung enthalten. Eine bevorzugte Folie für die Plastikmanschette ist eine inerte Polyolefin-Folie, wie sie normalerweise zum Schutz von elektrischen Drähten verwendet wird und als offener Schlauch in jeder gewünschten Länge erhältlich ist. Der Ausdruck »Medikament« wird hier in seinem weitesten Sinne verwendet und umfaßt nicht nur nhanmakologische Substanzen, sondern auch andere Bestandteile wie Wasser.

isotonische Lösungen, physiologische Salzlösungen, Puffermittel, Emulgatoren usw.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Mischflasche zur getrennten Lagerung und anschließenden Vermischung zweier Substanzen, bestehend aus zwei Kammern und einer Abgrenzung zwischen diesen Kammern, die mit Hilfe eines wasserundurchlässigsn elastomeren Stopfens verschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgrenzung aus einer Glaswand (20) besteht, die ein integraler Bestandteil der Kammern ist, und einem in die obere Kammer hineinragenden Hals (23), tier eine axiale öffnung zwischen den Kammern darstellt und in den der axial durch die obere Kammer geführte Stopfen so eingesetzt werden kann, daß er die öffnung hermetisch abschließt, wobei Haltevorrichtungen (27, 29 bzw. 25 a, 28), die den Stopfen festhalten, so daß er aus seiner vollständig abdichtenden Stellung nicht mehr verrückt werden kann, wobei der Stopfen mit einer Injiziernadel durchstochen werden kann.

2. Mischflasche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stopfen selbstdiclitend ist.

3. Mischflasche nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kanüle (30) einer Spritze so weit in die verschlossene Flasche eingeführt ist, daß sich ihr offenes Ende (31) innerhalb des unteren Stopfens (25) befindet.