DE2048394A1 - Pharmazeutische Mischflasche - Google Patents

Description

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1A-38 515

Beschreibung zu der Patentanmeldung

PAUKE, DAVIS & COMPANY

Joseph Campau Avenue at the River Detroit, Michigan 48232, U. S. A.

betreffend

Pharmazeutische Mischflasche

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mischflaschen und besonders eine neuartige Mischflasche mit einzelnen Kammern zur Lagerung einer wäßrigen Komponente und einer nicht wäßrigen Komponente, die, um ihre pharmazeutische Wirksamkeit zu erhalten, bis unmittelbar vor der Verwendung getrennt aufbewahrt weraen und dann mit Hilfe einer Spritze zur subkutanen Injektion vermischt werden.

Bisher besaßen übliche Gegenstände dieser Art getrennte Kammern, eine "nasse" und eine "trockene", die durch

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einen verschiebbaren Stopfen, der temporär in dem Durchlaß saß, getrennt waren. Ein übliches Problem bestand in dem unkontrollierten Durchdringen von Feuchtigkeit um den Stopfen herum oder durch ihn hindurch. Versuche, diesen Nachteil zu überwinden, bestanden unter anderem in der Verwendung leicht verformbarer Kautschuk-Stopfen₍eines längeren axialen Kontaktes zwischen dem Stopfen und dem Stopfensitz^eines größeren Sitzdruckes usw. Ein anderer Versuch bestand darin, den Stopfen mit einem dünnen Film aus Silikon zu überziehen* Das Ergebnis war jedoch- nicht vollständig befriedigend, da Fehler unvermeidlich sind, wenn der Stopfen vorzeitig verschoben wird, z.B. wenn die Flasche während der Lagerung ungewöhnlichen Temperaturschwankungen ausgesetzt wird, was dazu führt, daß sich die wäßrige Füllung ausdehnt und den Stopfen verdrängt. Eine weitere Begrenzung dieser bekannten Gegenstände besteht neben der Durchlässigkeit darin, daß man einen Stopfen auf die Kammer mit der wäßrigen Lösung'pressen muß und es daher notwendig ist, daß diese Kammer vollständig mit Flüssigkeit gefüllt ist, so daß sie keine leeren Räume besitzt und die Druckkraft leicht übertragen werden kann.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Flasche mit mehreren Zellen herzustellen, die in Beziehung auf die Durchlässigkeit durch Temperatur- und Druckänderungen nicht beeinflußt wird und in deren einzelnen Kammern die Bestandteile eines Arzneimittels getrennt aufbewahrt werden können, die erst bei der Verwendung zusammen gegeben und vermischt werden sollen. Es ist auch eine Aufgabe der Erfindung, eine Mischflasche für eine trockene und nasse Phase herzustellen, in der die einzelnen Bestandteile unter Vakuum oder einem inerten Gas aufbewahrt werden können, und in der die Kammer für den nassen Bestandteil sich je nach Wunsch entweder oberhalb oder unterhalb der Kammer für die trockenen Bestandteile befinden kann, und die verwendet werden kann, ohne daß dabei ein Stopfen bewegt werden muß.

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Die Erfindung wird anhand der .Zeichnungen näher erläutert.

* Die Figur 1 stellt einen Seitenriß einer "bevorzugten Ausführungsforra einer erfindungsgemäßen Flasche dar.

Figur 1a stellt einen axialen Schnitt durch einen Teil der Abgrenzung dar, die die einzelnen Kammern der Flasche der Figur 1 voneinander trennt. .

Figur 2 ist ein Seitenriß einer anderen bevorzugten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Mischflasche.

Figur 2a ist wieder ein axialer Schnitt durch einen Teil der Abgrenzung zwischen den einzelnen Kammernder Flasche nach Figur 2.

Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der Erfindung umfaßt eine durchsichtige Glasflasche 10 in Form eines senkrecht stehenden Zylinders mit einer runden Grundfläche 11, röhrenförmigen Wänden 12 und einer Schulter 13» die in einen Hals 14 zusammenläuft. Dieser EaIs endet in einer mit einem Flansch versehenen Öffnung, die durch einen Flaschenstopfen dicht verschlossen ist, der seinerseits durch eine Kappe oder Hülse 16 gehalten wird. Diese Kappe 16 besitzt über der Mitte des Stopfens einen freien Bereich (nicht gezeigt), der, wie in Figur 1 gezeigt, mit einer Kanüle 30 durchstochen werden kann. Die Flasche wird durch die Wand 20 in eine äußere Kammer 21 und eine innere Kammer 22 geteilt. Die innere Kammer 22 enthält eine genau bestimmte Menge eines Arzneimittels 17 (Figur 2). Die äußere Kammer 21 enthält einen flüssigen Träger 18.

Die scheibenförmige Wand 20 ist gleichmäßig dick.und besitzt in der Mitte eine runde Öffnung, die direkt mit den Kammern 21 und 22 in Verbindung steht. Der äußere Rand dieser

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Trennwand 20 geht in die Seitenwände 12 über. Die Öffnung der Wand 20 ist von einem Hals 23 umgeben, der in einem Flansch endet. Zum dichten Verschließen dieser Öffnung ist ein Stopfen '25 vorgesehen. Bei der in Figur 1a gezeigten Ausführungsform ist der Stopfen 25 rundförmig, etwas größer als die Öffnung des Flansches 24 und besitzt in der Mitte eine Vertiefung 26, um den freien Durchgang des Endes 31 der Kanüle zu erleichtern. Der Flansch 24 geht innen in eine Verengung über,- die als Anschlag dient und ein weiteres Eindringen des Stopfens in die Öffnung verhindert. Der Flansch besitzt an der Innenseite auch einen Wulst 27, d%t den Stopfen festhält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, wie sie in Figur 2a dargestellt ist, besitzt der Stopfen 25 einen nach außen gehenden Rand 25a, der direkt auf dem oberen Ende des Flansches 24 aufsitzt und als starre Begrenzung für ein weiteres Eindringen des Stopfens 24 in die Öffnung dient. Der Stopfen besitzt eine zentrale Vertiefung 26 und wird durch eine Manschette 28 auf dem Flansch festgehalten. Die Manschette hat, wie angegeben, in der Mitte einen offenen Bereich, in dem das obere Ende des Stopfens 25 offen liegt und mit einer Nadel durchstochen werden kann.

Zur näheren Erläuterung wird im folgenden ein typisches Verfahren zur Füllung einer erfindungsgemäßen Medikamentenflasche und zum anschließenden Öffnen der Flasche und Zubereitung und Verwendung des Medikaments beschrieben. Man geht von einer leeren offenen Flasche der beschriebenen Art aus und arbeitet unter aseptischen Bedingungen. Eine vorher be-Btinnrte Menge einer wäßrigen biologischen Substanz mit bekanntem fiter wird in die innere Kammer 22 gefüllt und gefriergetrocknet. Hierbei wird die gesamte Feuchtigkeit aus der Flasche entfernt und es bleibt ein trockener Rückstand 17 des Medikaments zurück. Der Stopfen 25 wird dann durch den offenen Hals 14 geführt und in die Öffnung in dem Hals 23 eingesetzt. Wenn ein Flaschenstopfen von der in Figur 2a gezeigten Art verwendet wi-ΐ, wird auch eine in der Hitze schrumpfende

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Plastik-Manschette um den Plansch 24 herumgelegt und erhöhter Temperatur ausgesetzt, wodurch sie fest zusammenschrumpft und dadurch den Sand 25a fest auf dem Flansch hält. Obwohl die Verwendung einer derartigen Manschette "bevorzugt ist, ist die Verbindung zwischen dem Stopfen und dem Plansch 24 auch sonst erfindungsgemäß ziemlich sicher, so daß keine Flüssigkeit hindurchdringt, besonders dann, wenn der Wulst 27 des Flansches und die Haltevorrichtungen 25a oder 29 den Stopfen · festhalten und verhindern, daß er nach oben oder nach unten verrutscht. In anderen Worten bezieht sich die Erfindung darauf, daß die Dichtung oder der Stopfen zwischen den einzelnen Kammern vollständig fest ist und zwischen dem Flansch 24 und dem Stopfen 25 keine Bewegung auftritt. Anschließend wird eine physiologische Salzlösung oder Wasser zur Injektion in die obere Kammer gegeben (Figur 2) und die Flasche wird endgültig m:.t einem Stopfen und einer geeigneten Flaschenkappe 16 verschlossen. Wenn es erforderlich ist, kann während des Füllverfahrens sterilisiert werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist einer oder sind die beiden Stopfen 15 und 25 selbst-'dichtend, so daß die einzelnen Kammern nach dem ersten Verschließen mit Hilfe von Hohlnadeln mit Flüssigkeiten gefüllt, evakuiert oder der Inhalt gefriergetrocknet werden kann.

Es hat sich gezeigt, daß die so hergestellten und gefüllten Flaschen lange Zeit unter stark variierenden Bedingungen gelagert werden können, ohne daß durch eine schlechte Trennung zwischen dsn einzelnen Kammern Fehler auftreten. Die Flaschen sind in dieser Beziehung vollständig zufriedenstellend und werden durch Druckschwankungen, Umgebungstemperatur, Schütteln usw. nicht nachteilig beeinflußt.

Bei der Verwendung des Arzneimittels verwendet man eine Spritze zur subkutanen Injektion, deren Spitze.21 in oder nahe der zentralen Achse durch den äußeren Stopfen 15 in die Kammer 21 geführt wird. Der flüssige Inhalt dieser Kammer

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wird bei umgekippter Flasche in den Zylinder der Spritze gezogen. Die Kanüle wird dann weiter entlang der Achse durch den Stopfen 25 in die Kammer 22 geführt und der Inhalt der Spritze wird in diese Kammer injiziert (wie in Figur 1 gezeigt) und mit dem Arzneimittel 17 vermischt (wobei eine injizierbare lösung oder Suspension entsteht). Das Gemisch wird dann aus der umgekehrt gehaltenen Flasche in den Spritzenzylinder gezogen und injiziert oder auf andere übliche Weise verabreicht'. Die leere Flasche wird weggeworfen.

Die beschriebene Flasche, bei der sich die trockene Substanz in der inneren Kammer und die Flüssigkeit in der äußeren Kammer befindet, ist besonders für Fälle geeignet, bei denen es auf die Genauigkeit der trockenen Füllmenge ankommt, d.h. für Fälle, wo die Einheitsdosis verhältnismäßig gering ist, wie z.B. bei Substanzen wie ACTH, Oxytozin usw. Wenn größere Mengen des Arzneimittels als Einheitsdosis verwendet werden können, so daß die Genauigkeit der eingefüllten Trockensubstanz-Menge nicht so wichtig ist, kann die Trägerflüssigkeit günstigerweise in die innere Kammer und die aktive Substanz entweder in nassem oder trockenem Zustand in die äußere Kammer gegeben werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Fälle, in denen das Medikament als Suspension verabreicht werden soll. Es ist bekannt, daß die meisten Arzneimittel in trockener fester Form stabil sind. Die Anwendung dieses Verfahrens vermeidet das Problem des Absetzens oder Zusammenbackens einer vorher hergestellten Suspension, und es ist nicht möglich, daß sich die Form oder Größe der Teilchen ändert. Die erfindungsgemäßen Flaschen können nicht nur, wie beschrieben, mit einer nassen und flüssigen Phase gefüllt werden, sondern auch mit zwei flüssigen Phasen, wobei die eine Kammer eine wäßrige und die andere Kammer eine nichtwäßrige Flüssigkeit enthält.

Die erfindungsgemäßen Flaschen können allein geliefert werden, wobei zur Zubereitung und Verabreichung der Arznei-

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mittel übliche Spritzen verwendet werden. Jede Plasche kann aber auch zusammen mit einer eigenen Spritze und Kanüle in entsprechender steriler Verpackung geliefert werden, wobei die einzelnen Teile bereits entsprechend zusammengesetzt sind. In diesem Falle soll die Kanüle bereits vollständig in die Flasche eingeführt sein, sich jedoch kurz oberhalb der in Figur 1 gezeigten Position befinden, und zwar so, daß sich die Spitze 31 der Kanüle vollständig in dem Stopfen 25 befindet, so daß die Öffnung der Kanüle noch durch den Stopfen verschlossen ist und keine offene Verbindung zwischen den Kammern oder zwischen dem Inneren der Flasche und dem Spritzenzylinder besteht. Bei einer derartigen Anordnung bilden die Stopfen 15 und 25 zusammen mit der Flasche nicht nur abgeteilte Kammern, sondern auch eine sterile Hülle für die Kanüle, die gemäß der Erfindung durch eine einzige Bewegung.oder Manipulation entfernt werden kann, wobei die Kanüle mit dem Inhalt dter Flasche in Berührung kommt, ohne die sterile Umgebung zu verändern. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Spritze und die Kanüle als integraler Bestandteil der Flasche geliefert, wobei die Kanüle wie beschrieben in die Flasche eingeführt-ist. In der äußeren Kammer der Flasche befindet sich eine Substanz in trockenem Zustand oder zusammen mit einer verträglichen Flüssigkeit. Die gesamte Anordnung ist durch eine transparente, schützende Verpackungsfolie fixiert, die um eine Papp-Unterlage geschrumpft ist, um der gesamten Anordnung Form-Stabilität zu verleihen. Die Folie dient dazu," den Inhalt steril zu halten und die einzelnen Teile gegenüber einer relativen Bewegung oder Verschiebung zu sichern, so daß der vollständige Verschluß der Kanülen-Spitze bis zur Ver- -· wendung sichergestellt ist.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Flaschen verwendeten Materialien sind im Handel erhältlich und die allgemeinen Herstellungsverfahren sind bekannt. Der aus dem Boden 11, den Wänden 12 und 20, den Halsstücken 14 und 21 und dem Flansch 24 bestehender Flaschenkörper besteht normaler-

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weise aus einem einzigen schmelzbaren Glas, das zur Berührung mit pharmazeutischen Präparaten geeignet ist. Das Glas kann ein Hartglas, wie ein Borsilikat-Glas sein, obwohl aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten ein weiches Glas bevorzugt ist. Die Flaschen werden günstigerweise so hergestellt, daß man den oberen Teil einer Standard-Flasche um den Hals und die Schultern einer vorgeformten niedrigeren Flasche aufschmilzt· Die Stopfen 15 und 25 können günstigerweise aus federndem Kautschuk oder einem Elastomer hergestellt sein, das bezüglich der Sicherheit und Verträglichkeit einem pharmazeutischen Standard entspricht und für Wasser in flüssiger oder Dampf-Form undurchlässig ist. Ein bevorzugter Stopfen besteht aus Butyl-Kautschuk, der entsprechend der USA-Patentschrift 2,652,182 mit Silikon-Öl überzogen ist. Ein anderes bevorzugtes Material für den Stopfen 25 ist ein Silikon-Elastomer wie "Silastic". Erfindungsgemäß werden Stopfen verwendet, die mit Nadeln zur subkutanen Injektion leicht durchstochen werden können, die nach der Entfernung der Nadel selbst-dichtend sind und die die Öffnung der Kanüle nicht verstopfen. Für diesen Zweck werden chromatographisch reine Stopfen bevorzugt, besonders solche mit einer hohen Injektions-Beständigkeit. Die Eigenschaft des Selbst-Dichtens macht es möglich, die Kammern der Flasche mit den Bestandteilen des Arzneimittels zu füllen und anschließend mit Hilfe einer Nadel die einzelnen Kammern zu evakuieren oder die Luft durch ein inertes Gas wie Stickstoff, Kohlendioxid usw. zu ersetzen. Die Haltevorrichtung zur Sicherung des Stopfens 25 kann für die erfindungsgemäßen Zwecke aus einer Verengung 29 (Figur 1a) zusammen mit

dem Wulst 27 oder aus einer Kombination des Wulstes 27 und dem Rand 25a allein (Figur 2a) bestehen, oder sie kann zusätzlich eine in der Wärme schrumpfende Plastikmanschette oder eine entsprechende Vorrichtung enthalten. Eine bevorzugte Folie für die Plastikmanschette ist eine inerte PoIyolefin-Folie, wie eie normalerweise zum Schutz von elektrischen Drähten verwendet wird und als offener Schlauch in jeder gewünschten Länge erhältlich ist. Der Ausdruck "Medikament"

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wird hier in seinem weitesten Sinne verwendet und umfaßt nicht nur pharmakologische Substanzen, sondern auch andere Bestandteile wie Wasser, isotonische Lösungen, physiologische Salzlösungen· Puffermittel, Emulgatoren usw.

Patentansprüche - 10 -

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Claims (1)

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   OR. ING. D. BEHRENS PATJiNTANWlLTE

   52Q48394

   1A-38 515

   Patentansprüche

   IJ Pharmazeutische Mischflasche mit abgetrennten äußeren und inneren Kammern und Abgrenzungen zwischen den Kammern zur lagerung verschiedener Substanzen, bevor diese in Form eines injizierbaren Gemisches verwendet werden, dadurch ge kennzeichnet , daß die Abgrenzung eine starre Glaswand(20), die ein integraler .Bestandteil der Kammern ist, und einen Hals (23), der eine axiale Öffnung zwischen den Kammern darstellt, und einen wasserundurchlässigen elastomeren Stopfen (25)» der axial durch die äußere Kammer geführt und in die Öffnung eingesetzt werden kann und diese hermetisch nbachließt, xuaamaen mit Haltevorrichtungen (27), (29) bzw. (25a),(28), die den Stopfen festhalten» so daß er die Öffnung abdichtet, wobei der Stopfen mit der ladel durchstochen werden kann·

   2· Mischflasche nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich η e t ι daß der Stopfen selbst-dichtend ist.

   3· Miscbflasche nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η -zeichne t , daß eine Kanüle (30) einer Spritze soweit in die verechloaaene Flasche eingeführt iat, daß sich ihr offenes Ende. (31) innerhalb dee unteren Stopfens (25) befindet·

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