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Gegenstand mit langanhaltenden keimtötenden Eigenschaften und Verfahren
zu dessen Herstellung Die Erfindung betrifft einen Gegenstand mit langanhaltenden
keimtötenden Eigenschaften und ein Verfahren zu dessen Her-Stellung: - ' ,Man hat
bereits in versöhiedener Weise versucht, keimtötende Materialien für allgemeine
und besondere'Verwendungszwecke herzustellen. Beispielsweise sind in den*USA-Patentschriften
861 2311 'I ?41 893 und 2 ?51 9'lo Verfahren zur Einführung von keimtötenden
Mitteln in chirurgisches ;Nahtmaterial beschrieben: In der USA-Patentschrift 1 942
o6'! ist die Einbringung eines keimtötenden Mittels in VerbandmaterialSeschrieben:
Andere Patentschriften beschreiben das Einbringen von keimtötenden Mitteln in. Textilien
allgemein und in besondere Artikel wie Zahnbürsten, Windeln, Monatsbinden, Decken,
Kleidungsstücke, Papier, Zeder u: dgl. .... Für verschiedene Zwecke sollen die keimtötenden
Mittel besonders fest am Grundstoff haften, um ein schnelles Auslaugen zu verhindern,
jedoch soll das keimtötende Mittel nicht so fest gebunden sein,. daß dadurch die
keimtötende Wirkung verloren geht: Die Schwierigkeit besteht darin, durchführbare
Verfahren zur Herstellung solcher Materialien mit lang anhaltenden keimtötenden
Eigenschaften zu finden:
In der-USÄ=Fäten.tschrift 3 388 ?o4 sind
Fäden mit anhaltender__-_ ---mikrobiologischer Wirksamkeit durch Einbringen von
bestimmten keimtötenden Mitteln in den Fadenkörper beschrieben, die mit Hilfe eines
Lösungsmittels eingeführt werden, das den Faden äufquillt. Nach der Entfernung des
Lösungsmittels sind die keimtötenden Mittel in dem Faden eingeschlossen, um eine
langsame Abgabe zu erreichen. .Es wurde auch bereits vorgeschlagen (amerikanische
Patentanmeldung 648 24?),die keimtötenden Mittel oder andere Materialien durch Herstellung
von im wesentlichen wasseruplöslichen Niederschlägen der keimtötenden Mittel im
Faden i@ die Fäden einzuschließen.
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Gemäß der Erfindung erhält man Fäden und andere Materialien einer
bestimmten Art mit anhaltender keiIdtötender Wirksamkeit, .ohne-daß-nac:-h dem Lösungsmittelaufquellverfahren
oder Niederschlagverfahren gearbeitet werden muß. Es wurde gefunden, daß bestimmte
Unterlagen oder Grundstoffe, die zu Gebrauchsgegenständen verarbeitet werden können,
durch chemische Verbindung der Unterlage mit einem keimtötenden Material mit lang
anhaltenden keimtötenden Eigenschaften versehen werden können. Erfindungsgemäß wird
ein stickstoffhaltiger organischer amphoterer, film- oder faserbildener Grundstoff
mit einer wässrigen Lösung eines. keimtötenden Ion behandelt, wobei die Ionen in
innre Verbindung mit dem Grundstoff gebunden werden. Die Art der gebildeten chemischen
Bindung ist nicht bekannt. Das Vorliegen der chemischen Bindungen wird jedoch dadurch
angezeigt, daß überschüssige Anteile arakeimtötenden Mittel, die über eine bestimmte
fest Menge hinaus (die von dem Grundstoff und dem in Frage stehenden Ion abhängt)
von dem Grundstoff aufgenommen werden, durch Auswaschen mit Wasser licht extrahiert
werden, während Anteile unter einer bestimmten Menge im twesentlichen nicht extrahiert
werden können. Die Art der Bindung ist wie gesagt nicht bekannt. Die Bindung ist
jedoch nicht fest, da der Grundstoff eine anhaltende keimtötende Wirkung aufweist,
die auf die langsame Abgabe des keimtötenden Materials zurückzuführen ist.
Der
Grundstoff, der erfindungsgemäß keimtötend macht wird, ist also ein amphoteres,
stickstoffhaltiges'organisches,_film-oder faserbildesndes Material. Bevorzugte Grundstoffe
sind filmbildende.aserartge Proteine oder organische_Polymere:-------Von den faserartigen
Boteinen werden Kollagen und das: Seidenprotein vorgezogen. Geeignet sind
auch organische Polymere, wie Polyvnylpyolidon, die amrhotere Eigenschaften aufweisen.
Die behandelten Gegenstände sind vorzugsweise Filme und Textilien-, einschließlich
von Fäden, Fasern, Garnen, Geweben, Faservliesen u.dgl. sowie fertige Gegenstände
wie Nahtmaterial, Bandagen usw. Die Erfindung ist besonders zur Herstellung von
Fäden aus Seide und Kollagen mit lang anhaltenden keimtötenden Eigenschaften geeignet.
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Das keimtötende Ion, das für den Grundstoff bestimmt ist, kann entweder
ein Kation oder ein Anion sein. Die erfindungsgemäßen _amphoter. Das bedeutet, daß
sie in ihrer -Normal örm sowohl mt Anionen als auch mit-Kationen reagieren können.
Das keimtötende -#,n-wrd durch Auflösen eines keimtötendes Salzes in einer wässrigen
Lösung erhalten. Geeignete kaiionische keimtötende Salze sind keimtötende Mittel
mit quarternären Ammoniumgruppen und wasserlösliche Salze kationischer Antibiotika.
Die wasserlöslichen quarternären Ammoniumverbindungen mit keimtötender Wirkung sind
erfindungsgemäß besonders geeignete kaiionische Salze.: Beispiele für solche Salze
sind substituierte und nichtsubstituierte Alkyl-dimethylbenzylammonium halogenide
wie Diisol;t-tylfhenoxy#:thoxyäthyldimethyl-benzyl-ammoniumchlorid (Benzäthonium-chlorid:)',
Benzalkonium-chlorid, Zauryldimethylbenzylammonium-chlorid, CetyldimethylbenzylaDmoniuri-chlorid
und Pyridinsalze wie Laurylpyridinium-halogenide.
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Die wasserlöslichen quarternären Ammoniumsalze werden aus Ver-@'.ndungen
der allgemeinen Formel: .
ausgewählt, in der X ein Anion sein kann, das das Salz nicht wasserunlöslich macht,
z.B. Chlorid, Bromid, Sulfat usw.
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R bedeutet eine aliyhatische Kohlenwasserstoffkette mit mindestens
3 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit anderen R.'-Resten Teil eines heterocyclischen
Systems sein kann. Diese Kohlenwasserstoffketten werden bevorzugt durch Sauerstoff,
Doppelbindungen, Stickstoff oder aromatische Ringe unterbrochen. Die Rest R' sind
niedere Alkylreste mit 'I bis 7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
Polyalkoxy-oder Chloralkylreste.
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Eine andere in Frage kommende Klasse von Kationen mit hohem Molekulargewicht
kann aus Salzen von Antibiotika gewonnen werden. Solche geeigneten Antibiotika sind
beispielsweise Gentamycin und andere, die als Polypeptide und Basen klassifiziert
werden. Zu den Polypptiden rechnen Bacitracin, Polymyxin- Tyro ricin, Viomycin und
Vancomycino Die Basen schließen Cykloserin, Tetracyclin;_Aureomycin, Terramycin,
Subtilin und Anisomycin ein. Diese antibiotischen Kationen können in einfacher Weisse
in einer wässriger Lösung von mineralsauren Salzen der Antibiotika Lewonnen werden.
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Das keimtötende Ion kann auch ein Anion sein, z.B. das Anion eines
Sulfonamids oder dessen Derivat, Salze von Hexachlorophen oder andere keimtöt ende
Anioncn oder Anionen von anionischen oberflächenaktiven Mitteln oder von organischen
Säuren.Keimtötende@anionische oberflächenaktive Mittel sind organische Sulfonäte
wie Alkylnatriumsulfonate, Aralkylnatriumsulfonate, Monosulfonate von Monogyceriden,
Sulfonate von Bernsteinsäuree 3233/30.7.1970
estern usw. Mit dem
Ausdruck "organische Säure" werden organische Verbindungen bezechnet,die saure funk.tionelle-Gruppen
enthalten, die mit Basen Salze bilden, z:B. Ammonium - und Alkalihydroxyde: Der
Ausdruck umfaßt daher auch organische Verbindungen, die andere funktionelle Gruppen
wie die Hydroxygruppe enthalten und mit den Basen über die saureKunktionelle Gruppe
reagieren, um die wasserlöslichen Salze zu bilden. Unter den vielen organischen
Säuren, die ein geeignetes keimtötendes Anion enthalten, sind die sauren Antibiotika,
z.B. Penicilline und Fumagillin. Hierbei sollen unter der Bezeichnung "Penicilline"
saure Antibiotika verstanden werden, die ihrer Struktur nach sechsfach substituierte
Penicillinsäuren sind, wie beispielsweise die .Penicilline G, @Vj 0 und V, weiterhin
Nafcillin, Methicillin, -Oxac-tlr:1n-uncl-döTgl:eichen. Ebenso wie . im Fall der
Kationen können auch die Anionen in einfacher Weise in einer wässrigen Lösung der
Substanz selbst oder ihrer Salze, wie beispielsweise Penicillin G -- Natrium und
ähnliche, gewonnen werden.
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Geeignete keimtötende anionische oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise
keimtötende Alkylsulfonate der allgemeinen Formel R-SO 3-X, in der R einen Alkylrest
mit 13 bis 18 Kohlenstoffatomen und X Natrium oder Kalium bedeuten, keimtötende
Alkaryl:-sulfonate der allgemeinen Formel R-Ar-SO 3-X, in der Reinen Alkylrest mit
1o bis 18 Kohlenstoffatomen, X Natrium oder Kalium und Ar einen zweiwertigen aromatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeuten, Monosulfate von Yionoglyceriden und Sulfonate von
Bernsteinsäureestern. Besonders geeignete aasionische oberflächenaktive Mittel sind
insbesondere Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natrumlsurylsulfat, Natriumtetradecylsulfat,
Natri;umalkylphenoxysulfate und Triäthanolaminsalze von-Fettsäuren wie Triathanolaminlaurylsulfat.
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Die Ionischen Salze mit lang anhaltender keimtötender Wirkung können
in alle genannten stickstoffhaltigen Grundstoffe eingebracht werden. Der Grundstoff
wird einfach mit einer wässrigen Lösung des keimtötenden Salzes behandelt. Die wässrige
Lösung kann ein quellmittel enthalten, das das Eindringen in den Grundstoff
erleichtert.
Das duellmittel kann das Wasser der wässrigen Lösung oder ein zusätzlicher Bestandteil
wie ein polares organisches Lösungsmittel sein. Die Liisun- kann erwärmt werden,
um die Imnrdgnierung zu erleichtern, wobei jedoch das keimtötende Salz durch das
Erwärmen nicht zerstört werden darf. Die keimtötenden Ionen können in Bekleidungsstücken
wie Windeln, Wundverbände und Nahtmaterial eingeführt werden, die mindestens teilweise
die genannten stickstoffhaltigen Grundstoffe enthalten.
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Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutet. Beispiel
1 Ein Seidenfaden von etwa 1g wird in Zoo ccm einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt
von 2o Gew. % Benzäthoniumchlörid bei Raumteperatur gelöst. Die Lösung wird dann
auf looo C erw@.rmu-und 'i5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der Faden wird
dann aus der Lösung genommen und mehrfach mit mehreren Litern Wasser gewaschen,,
Der Faden wird in Abständen getrocknet und gewogen. Es wurr, a festgestellt, daß
das Fadengewicht nach einigen Spülungen im wesentlichen konstant bleibt und das
weiteres gründliches Waschen mit Wasser das Gewicht nicht unter etwa 1,o6 g bringt.
Das entspricht einer Aufnahme von etwa 69'o.
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Die anhaltende keimtötende Wirksamkeit des Fadens wird gezeigt, indem
der Faden mit einem Mikroorganismus wie Bazillus subtilus in Berü.rrzng -ebracht
wird. So-ar nach mehrfachem Waschen bleibt die Fläche rund um den Faden sauber.
Die anhaltende mikrobiologische Wirksamkeit wurde auch an Mäusen gezeigt. Die erfindungsgemäß
behandelten,Fäden wurden z.B..5 Tage in Mäuse verpflanzt und zeigten kein Wachstum
von Organismen, wenn sie aus den Yiäusen entnommen und.in ein Kulturmedium eingebracht
wurden. Beispiel 2 , Ein Seidenfaden wird mit; einer wässrigen Lösung von Benzalkonium-
Chlorid
bei Raumtemperatur behandelt und gevjaschen, bis die geressene aufgenommene Menge
im wesentlichen konstant bei etwa liegt. Die anhaltende keimtötende Wirksamkeit
wird wie in Beispiel 'i gezeigt: Beispiel 3' Ein Iiollagenfaden wirdmit etwa 6;ö
Benzäthonium ähnlich wie . in'Beispiel 'f verbunden mit der Ausnahme, daß.der.Kollagenfaden
vorher in einer wässrigen Glycerinlösung vorgequollen wird. Das Benzäthonium läßt
sich sehr schwer aus dem Faden . waschen. Man erhält eme anhaltende keimtötende
Wirkung wie in den vorhergehenden Beispielen. Beispiel 4 Ein geflochtener Seidenfaden
wird 15 Minuten in heißem Wasser aufgequollen- und in eine 1%ige Lösung von
Benzäthoniumchlorid 15_-Minuten-be'iRaumteperatur eingetaucht. Der Faden wird dann
mit Löschpapier getrocknet, 1o Minuten in heißem Wasser gewaschen und getrocknet.
Der Anteil an keimtötendem Benzäthonium wurde mit etwa 2116 berechnet: Er war nur
schwer auszuwaschen, und der Faden zeigt eine anhaltende keimtötende Wirksamkeit.
Beispiel 5 Ein Seidenfaden wird in-eine Ioiöige: wässrige Lösung von *Dioctyl-Natriumsulfosuccinat
eingetaucht und gewaschen, bis die Aufnahme des artionischen keimtötenden Mittel
im wesentlichen bei 3 G:ew: % ntabilisiert ist. Der Faden zeigt ebenso wie bei den
vorhergehenden Beispielen eine anhaltene keimtötende Wirksamkeit.
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Wie vorstehend erwähnt;, kann der Grundstoff bzw. die Unter-.age ein
Textilmaterial sein, das in Form von Fasern, Fäden Garnen oder fertigen Artikeln
vorliegt; Das Fasermaterial kann
ein natürliches oder synthetisches
Material sein. Die Erfindung ist auf Kleidungsstücke, Decken und andere gewebte
und nicht gewebte Produkte sowie auf Gerne, Fäden und Verbände u.dgl. anwendbar.
Neben den beispielsweise genannten Materialien kann die Unterlage andere proteinartige
Produkte und andere amphotere stickstoffhaltige organische Polymere enthalten. Die
Erfindung ist besonders für nicht absorbierende Fäden und andere Ar'-ikel aus Materialien
wie Seide geeignet, die nicht von dem Gastkörper absorbiert werden.
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Die maximale Menge der einfuhrbaren verbleibenden keimtötenden Ionen
im Grundstoff schwankt etwas in Abhängigkeit vom Gzund-_ __ Stoff. An-te:i:-l-e--im-Überschuß
über die Menge-,--die sicrchemisch mit dem Grundstoff verbindet, können vorgesehen
werd-en erwünscht, wenn anfänglich eine hohe Dosierung an keimtötenden Mittel günstig
ist. Im allgemeinen ist die minimale iienge des lang arLral @end@@n ke:irlcti)*tenden
Mittels mel.sterrs zu wählen, jedoch sind bereits Spurenanteile von nur o,1 Gew.
bezogen auf das Fasergewicht, wirksam. Zwar kann in einigen Fällen mehr als 15 Gew.
% antibakterilles Material eingeführt werden, jedoch ist das im allgemeinen nicht
praktisch, da bereits geringere Mengen die gewünschte anhaltende antibakterielle
Wirksamkeit ergeben. Die bevorzugte Menge des chemisch gebundenen an i t-eriellen
Materials liegt daher zwischen o,^ und 15 Gew. ;ö, bezogen auf das Gewicht des ursprünglichen
Grundstoffs. --Die anhaltende keimtötende Wirksamkeit von Materialien,@die "emäß
der Erfindung mit unlöslichen keimtötenden Salzen verbunden wurden, wird bewiesen,
wenn man erfindungsgemäß behandelte Materialien, beispielsweise wie in den Beispielen
mit Organismen wie Bazillus subtilis in Berührung bringt.
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Sc@g@@r nrcch Waschen bleiben z.B. die Flächen uL; eine, z.B. Benzäthonium
enthaltenden Seidenfaden frei von den OrGanisi@itn. In ähnlicher Weise kann die
anhaltende keimtötende Art des Fadens bei in-vitro-Versuchen bei Mäusen gezeigt
werden. 'vlc@nn r:r.f inciungsgr'an@äß beispielsweise mit Benzäthoniumstearat
behandelte
Seidenfäden in Mäuse eingepflanzt werden,: zeigen sie nach 5 Tagen bei ihrer Entfernung
und: Einbringung in ein Kulturmedium kein Wachstum von Organismen..: Wie vorstehend
bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäß geeigneten Grundstoffe oder Unterlagen
amphoter. Beispielsweise enthält das Fibroinpotein von Seide in seiner nornalen
Salzform freie Aminogruppen und freie Carboxylgruppen. Viele dieser Gruppen
liegen unzweifelhaft in Salzform vor,
da die Proteineder Carboxylgruppen
an die basischen--@minögruppen .überführt wurden. In Gegenwart von starken Säuren
liegen =j-ecoTch auch nicht diessoziierte Garboxylgruppen vor, und die Aminogruppen
sind in Gegenwar von starken Säuren frei: Die Proteine sind deshalb amphotere Elektrolyten.
In Gegenwart von Säuren liegen die Proteine daher in Form von Säuresalzen vor, die
kationiache Verbindungen sind. In.dieser Form verbinden sich die Proteine vorzugsweise
mit Anionen: Für die Einführung von anionischen keimtötenden Ionen in den Grundstoff
wird es daher erfindungsgemäß vorgezogen, das Verfahren in einem Medium mit eine
m
pH-Wert
unterhalb des isoelektrischen Punktes durchzuführen,, so daß das
Protein in ormsenes Säuresalzes vorliegt, Wenn man ein kationisches keimtötendes
Ion einführenwill, führt man das Verfahren vorzugsweise bei einem pH-Wert über drzschen
Punkt durch. Bei Verwendung von Seide als Unterlage, insbesondere wenn ein anionisches
keimtötendes Mittel in die Seide eingeführt werden soll, wird vorzugsweise m-itEntgummierungsmitteln,
die leicht von der Seidenabgewaschen werden können, Gummi von der Seide entfernt:
Seide*wird üblicherweise mit Seifen entgummiert, die Palmtate,.Stearate und Oleate
enthalten, die die anschließende chemische Vereinigung der Seide mit dem keimtötenden
Ion stören könne: Vorzugsweise wird daher die Seide mit einem niedermolekularen,
leicht löslichen alkalischen Material und anorganischen Basen entgummiert. Bevorzugt
werden Alkalisalze von niedermolekularen organischen Säuren mit nicht mehr als '1o
Kohlenstoffatomen wie Natriumacetat, Ammonumhydroxyd usw. Der.Faden oder die widere
Unterlage, z.B. Bandage, kann nach
der Einbringung des keimtötendes
Ions sterilisiert werden. Es ist auch möglich, die Unterlage mit anderen Ionen neben
dem keimtötenden Ion zu versetzen und es ist auch möglich, dem Grundstoff kationische
und anionischekeimtötende.Mittel zuzusetzen. Beispielsweise können gemäß der Erfindung
in Seide oder einen anderen Grundstoff Heparinionen dadurch eingeführt werden, da.ß
man den Grundstoff mit einer wässrigen Heparinlösung behandelt. Auf diese Weise
wird der Grundstoff mit antikoagulierenden und mit keimtötenden Eigenschaften versehen.
Überhaupt kann man jede Kombination von anionischen und kationischen Keimtötungsmittel
bei einem Grundstoff vorsehen, indem man den Grundstoff nacheinander mit wässrigen
Lösungen davon behandelt ,wie es in den Beispielen beschrieben ist.
| wird |
| Gemäß der Erfindung /auch bei Wunden ein Schutz gegen Infektionen |
erreicht. Beispielsweise kann jeder geeignete Grundstoff der vorstehend genannten
Art in form eines Gewebes oder Filmes od. dgl. zur Verhinderung einer Infektion
eingesetzt werden, indem man einen Wundschnitt mit einer oder mehreren Schichten
des behandelten-Filmes oder Gewebes bedeckt, -wenn-di-e-Wuaide g'eschlossen ist.
Nach dem Vernähen des Pertinoneums-iird-@ie--Wund= flache mit einer Schicht des
behandelten Grundstoffes belegt, z.B. mit einem absorbierfähigen Kollagenfilm oder
Seidengewebe. Der Verband wird in üblicher Weise vernäht. Dieser Verband witd dann
mit einer Schicht des behandelten Gewebes oder Films bedeckt. Die Haut wird dann
genäht und eine weitere Schicht des behandelten Gewebes oder Films auf die Wunde
gelegt.
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Die Giftigkeit der keimtötenden anionischen und kationischen oberflächenaktiven
Mittel ist allgemein bekannt. Da die chemisch-gebünäe-Mat-eriglien im allgemeinen
jedoch unlöslich sind und da die Hauptmenge des in den Körper in Form eines Fadens
oder eines Wundverschlussgewebes eingeführten Materials sehr klein ist--wurdert-toxische
Mengen der Materialien niemals --fes gestellt. Wenn beispielsweise eine Gesamtfadenmenge
von IC
ben#)tifrt wird, beträgt die maxim;@@.P Menge des Keimtötungsmittels
150
111. Selbst wenn dieses Material nicht chemisch gebunden wäre urid schnell
in die dem Einbringungsort benachbarte Fläche abgegeben wurde, würden kbine toxischen,
Spier.7el der kcimtotQnden Ionen erreielit. Erfindungsgemäß sind aber die . Materialien
chemisch an die ünterlace gebunden und werden daher nur langsam über einen Zeitraum
von Twen abgegeben: Im allgemeinen werden die keirrtÖtenden Ionen gemäß der Erfindung
sehr vor-zu@staeise mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als etwa 1 oder 2 mg
j e Stunde abgeben: Daher liegen cie Konzentrationen des keimtötenden Materials
weit unter einem Spiegel, der irgendein Toxizitätsproblem bewirken würde.