DE2033361B2 - Acylpropandiol-(13)-phosphorsäurecholinester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Acylpropandiol-(13)-phosphorsäurecholinester und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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-
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Description
in der η eine ganze Zahl von 7 bis 14 bedeutet sowie die
Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I werden
hergestellt, indem man 1,3-Propandiol zu dem MonoC)-CO-CnH2n
CH2OH
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt,
ίο umsetzt und den Monoester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterdichlorid
zu Acylpropandiol-(1,3)-phosphorsäure-2-bromäthylester
der Formel
CH2-O-CO-CnH2n
CH, (III)
CH, (III)
CH2-O-PO2-CH2-CH2-S-OH
umsetzt, mit Trimethylamin aminiert und durch
Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind lockere amorphe Pulver mit einem uncharakteristischen
Schmelzverfahren, die Charakterisierung erfolgt daher durch die Dünnschichtchromatographie und durch
Elementaranalyse.
jo Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen
grenzflächenaktive Eigenschaften auf und führen bei parenteraler Verabreichung an den tierischen Organismus
zu einer Veränderung der Grenzflächenaktivität von Zellmembranen. Höhere Konzentrationen verursa-
r> chen im allgemeinen Zytolyse, z. B. Hämolyse. dagegen
ist in sublytischen Dosen eine dosisabhängige Veränderung der Membrangrenzflächenaktivitäten zu beobachten.
Die erfindungsgemäOen Verbindungen sind besonders als immunologische Adjuvantien verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Caprinoyl-propandiol-( 1,3)-phosphorsäure-
4> mono-cholinester
4> mono-cholinester
a) Propandiol-( 1,3)-caprinsäureester
Zu 66 mMol Propandiol-(1,3), 5 ml Pyridin und 5ml
Chloroform tropft man unter Rühren bei 0°C 18 mMol
■so Caprinoylchlorid in 20 ml absolutem Chloroform. Nach
30 Min. wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur '2 Stunden weiter gerührt. Man dampft bei 40 bis
500C (Bad) im Vakuum ein und gießt den öligen Rückstand auf 800 m! eisgekühlte 0.2 n-Schwefelsäurc.
v> Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser
gewaschen und im Vakuum über Blaugel getrocknet. Umkristallisation aus Petroläther (40 bis 600C) ergibt
das Rohprodukt, das hauptsächlich aus dem Monoester des Propandiols besteht. Nach Chromatographie an
Mi Kiesclgel und Umkristallisation aus Petroläther erhält
man das reine Caprinoyl-propandiol-(1,3).
b) Caprinoyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäuremono-cholinester
Man gibt zu 15 ml absolutem Chloroform bei O0C
45 mMol wasserfreies Triethylamin und 18,5 mMol 0-Bromäthylphosphorsäuredichlorid. Unter Rühren und
Eiskühlung läßt man eine Lösung von 6,SmMoI
Propandiol-(13)mon°-caprinsäureester in 15ml absolutem
Chloroform zutropfen. Man bringt 6 Stunden auf Raumtemperatur und 12 Stunden auf 40° C, Dann kühlt
man die dunkelgefärbte Lösung auf 0°C und gibt zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride 15 ml 0,1 n-KCI
zu. Nach einstündigem Rühren und Zugabe von 25 ml Methanol stellt man mit konzentierter Salzsäure auf
etwa pH 3 ein und schüttelt. Der Rückstand der organischen Phase wird im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet.
Das Phosphorylierungsprodukt wird in 50 ml Butanl
mit 10 ml Trimethylamin für 12 Stunden auf 55°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt, das ausgefällte
kristalline Produkt abgesaugt, mit Aceton. Wasser und wiederum Aceton gewaschen. Zur vollständigen Reinigung
wird nach Behandlung mit I g Silberacetat in 9O°/oigem Methanol (30 Min. Rühren) an Kieselgel
Chromatographie« und danach aus Butanon umkristallisiert.
Man erhält den Caprinoyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäure-mono-cholinester
in einer Ausbeute von 50%, bezogen auf Propandiol-(t,3)-mono-fettsäureester.
Rf-Wert 0,10 in Chloroform/Methanol/Wasser 65 :30 :4.
Ci8H40No7P (413.6)
Ber.: C 52A H 9,74, N 338, P 7,48,
gef.: C 51,1, H 9.85, N 335. P 7,40.
gef.: C 51,1, H 9.85, N 335. P 7,40.
Nach den Verfahren des Beispiels I würden die π folgenden lysolecithinähnlichen Verbindungen hergestehi:
| Rr-Wert | Formel | Ber. Ger. |
Analysenwerte | H | N | P | |
| (Mol.-Gew.) | Ber. Gef. |
C | 10,03 10,44 |
3,19 3,12 |
7,02 6,95 |
||
|
Lauroyl-propandiol-(l,3)-phos-
phorylcholin |
0,10 | C20H44NO7P (441,6) |
54,4 52,9 |
10,33 10,53 |
2,98 2,93 |
6,60 6,51 |
|
|
Myristoyl-propan-diol-( 1,3)-
phosphorylcholin |
0,10 | C„F148NO7P (469,6; |
56,3 54,5 |
||||
Claims (3)
1. Acylpropandiol-(13)-phosphorsäure-monocholinesterder
allgemeinen Formel
CH1-O-CO-CnH,,,
CH2 (D
CH,-O—PO,—CH,-CH,-N(CHj)3
I "
ο
in der η eine ganze Zahl von 7 bis 14 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Acylpropandiol-(13)-phosphorsäure-mono-cholinester
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man aus
Propandiol-(13) den Monofettsäureester der allgemeinen
Formel
CH2-O-CO-CnH2n
CH2 (
CH2OH
in der π die oben angegebene Bedeutung besitzt, herstellt, den Ester mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylesterdichlorid
zu Acyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäure-2-bromäthylester der Formel
CH2-O-CO-CnH2n
CH2 (IM)
CH2--O PO2-CH2-CH2-Br
OH
OH
in der π die obige Bedeutung hat, umsetzt, mit
Trimethylamin aminiert und unter Entfernung der Bromidionen in das innere Salz der Formel I
überführt.
3. Verwendung von Acyl-propandiol-(l,3)-phosphorsäure-mono-cholinestern
der Formel I als immunologische Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft pharmakologisch wertvolle Acylpropandiol-( 1,3)-phosphorsäure-cholinester der allgemeinen
Formel
CH2
CH2
CH2
O-CO-CnH2
N(CH.,).,
ester der Formel
CH,-CH2
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