DE202024100977U1

DE202024100977U1 - Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung von der Nase zum Gehirn bei neurologischen Erkrankungen

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Publication number: DE202024100977U1
Application number: DE202024100977.0U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2024-02-29
Filing date: 2024-02-29
Publication date: 2024-03-14
Anticipated expiration: 2034-03-01

Abstract

Eine liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur intranasalen Verabreichung zur Behandlung neurologischer Störungen, bestehend aus:
A. 40-50 % Phosphatidylcholin,
B. 20-30 % Cholesterin,
C. 5-10 % oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stearylamin und Distearoylphosphatidylethanolamin (DSPE),
D. 1-10 % therapeutischer Wirkstoff, eingekapselt im liposomalen Kern,
E. 1-5 % stabilisierender Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose und Trehalose.

Description

Technischen Bereich:
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen und Arzneimittelverabreichungssysteme und konzentriert sich insbesondere auf liposomale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung für die intranasale Verabreichung.
Hintergrund:
Neurologische Störungen umfassen eine Vielzahl von Erkrankungen, darunter unter anderem die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, Multiple Sklerose und Epilepsie. Aufgrund der komplizierten Architektur des Zentralnervensystems (ZNS) und des Vorhandenseins der Blut-Hirn-Schranke (BBB), einer hochselektiven Membran, die den Durchgang von Substanzen aus dem Blutkreislauf in das Gehirn einschränkt, stellen diese Störungen eine wirksame Behandlung vor große Herausforderungen Parenchym. Herkömmliche Wege der Medikamentenverabreichung, wie orale Einnahme oder intravenöse Injektion, führen aufgrund der Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke oft nicht dazu, therapeutische Wirkstoffe in ausreichenden Mengen an das Gehirn abzugeben, was hohe Dosen erforderlich macht, die zu systemischer Toxizität und unerwünschten Nebenwirkungen führen können.
Neurologische Erkrankungen stellen erhebliche Herausforderungen bei der Arzneimittelverabreichung dar, da die Blut-Hirn-Schranke (BBB) den Durchgang therapeutischer Wirkstoffe einschränkt. Die intranasale Verabreichung bietet einen nicht-invasiven Weg zur direkten Abgabe an das Gehirn über die Riech- und Trigeminusnervenbahn unter Umgehung der BHS. Liposomale Formulierungen haben sich als vielversprechend für die Verbesserung der Stabilität, Bioverfügbarkeit und gezielten Abgabe von Arzneimitteln erwiesen. Das Erreichen einer kontrollierten Freisetzungskinetik für eine anhaltende therapeutische Wirkung bleibt jedoch ein entscheidendes Ziel. Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, diese Herausforderungen durch die Entwicklung einer liposomalen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur intranasalen Verabreichung anzugehen, um neurologische Störungen wirksam zu behandeln.
In den letzten Jahren hat sich die intranasale Verabreichung als vielversprechende Alternative für die direkte Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn unter Umgehung der BHS herausgestellt. Die Nasenhöhle bietet über die Riech- und Trigeminusnervenbahn einen direkten Weg zum ZNS und ermöglicht so einen schnellen und effizienten Arzneimitteltransport zu Zielregionen im Gehirn. Dieser nicht-invasive Verabreichungsweg bietet mehrere Vorteile, darunter die Vermeidung des First-Pass-Metabolismus, einen schnellen Wirkungseintritt und eine verringerte systemische Exposition, wodurch systemische Nebenwirkungen minimiert werden.
Liposomale Formulierungen haben bei der Arzneimittelverabreichung aufgrund ihrer Fähigkeit, ein breites Spektrum therapeutischer Wirkstoffe einzukapseln, die Arzneimittelstabilität zu verbessern, die Zirkulationszeit zu verlängern und die gezielte Abgabe an bestimmte Gewebe oder Organe zu erleichtern, große Aufmerksamkeit erregt. Liposomen, die aus Phospholipid-Doppelschichten bestehen, die einen wässrigen Kern umschließen, ahmen die Struktur von Zellmembranen nach und können sowohl hydrophile als auch hydrophobe Arzneimittel wirksam einkapseln und sie so vor enzymatischem Abbau und vorzeitiger Clearance schützen.
Bestehende liposomale Formulierungen für die intranasale Arzneimittelabgabe stehen jedoch immer noch vor einigen Herausforderungen, die ihre klinische Wirksamkeit einschränken. Zu diesen Herausforderungen gehören eine unzureichende Kontrolle der Arzneimittelfreisetzungskinetik, eine begrenzte Stabilität während der Lagerung und Verabreichung, eine ineffiziente Schleimhautadhäsion und eine suboptimale Bioverfügbarkeit. Darüber hinaus erfordert die Komplexität der Formulierung von Liposomen, die für die intranasale Verabreichung geeignet sind, die Optimierung der Lipidzusammensetzung, Partikelgröße, Oberflächenladung und Oberflächenmodifikationsstrategien, um gewünschte pharmakokinetische und pharmakodynamische Profile zu erreichen.
Darüber hinaus erfordern neurologische Erkrankungen häufig eine längere und anhaltende Arzneimittelexposition, um eine therapeutische Wirksamkeit zu erreichen. Daher sind Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung für die Aufrechterhaltung optimaler Arzneimittelkonzentrationen im ZNS unerlässlich, während Schwankungen minimiert und die Compliance des Patienten maximiert werden. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung liposomaler Formulierungen, die eine kontrollierte Freisetzung zur intranasalen Verabreichung ermöglichen, um den ungedeckten klinischen Bedarf bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen zu decken.
Zusammenfassung der Erfindung:
Die Erfindung offenbart eine liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, die eine Mischung aus Lipiden, einkapselnden therapeutischen Wirkstoffen und stabilisierenden Hilfsstoffen umfasst. Die liposomale Formulierung ist für die intranasale Verabreichung optimiert, um den Transport von der Nase zum Gehirn zur Behandlung neurologischer Erkrankungen zu erleichtern. Die Liposome sind so konzipiert, dass sie eine verzögerte Freisetzungskinetik aufweisen, die eine verlängerte therapeutische Wirkung gewährleistet und gleichzeitig systemische Nebenwirkungen minimiert.
Die Erfindung betrifft eine liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, die für die intranasale Verabreichung zur Behandlung neurologischer Erkrankungen konzipiert ist. Die Formulierung besteht aus sorgfältig optimierten Anteilen von Phosphatidylcholin, Cholesterin und einem oberflächenaktiven Wirkstoff, der einen therapeutischen Wirkstoff in Liposomen einkapselt. Zur Gewährleistung der Stabilität der Formulierung können stabilisierende Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Diese liposomale Formulierung weist eine verzögerte Freisetzungskinetik auf und ermöglicht eine effiziente Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Nase zum Gehirn. Methoden zur Formulierungsvorbereitung und - verabreichung werden beschrieben, wobei das Potenzial dieses Ansatzes zur Verbesserung der Behandlungswirksamkeit und zur Reduzierung systemischer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit neurologischen Störungen hervorgehoben wird.
Detaillierte Beschreibung:
Die liposomale Formulierung besteht aus Lipiden einschließlich Phosphatidylcholin, Cholesterin und einem oberflächenaktiven Mittel wie Stearylamin oder Distearoylphosphatidylethanolamin (DSPE). Diese Lipide werden in spezifischen Gewichtsprozenten kombiniert, um die gewünschten liposomalen Eigenschaften zu erreichen, einschließlich Stabilität, Einkapselungseffizienz und kontrollierte Freisetzungseigenschaften. Der auf die Behandlung neurologischer Störungen zugeschnittene therapeutische Wirkstoff ist im liposomalen Kern eingekapselt, wodurch Schutz vor Abbau gewährleistet und die gezielte Abgabe an das Gehirn erleichtert wird.
In einer Ausführungsform umfasst die Lipidzusammensetzung 40-50 % Phosphatidylcholin, 20-30 % Cholesterin und 5-10 % oberflächenaktives Mittel. Der therapeutische Wirkstoff wird je nach Wirksamkeit und gewünschter Dosierung in einer Konzentration von 1 % bis 10 % in die liposomale Formulierung eingearbeitet. Zusätzlich können stabilisierende Hilfsstoffe wie Saccharose oder Trehalose enthalten sein, um die liposomale Stabilität während der Lagerung und Verabreichung zu verbessern.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur intranasalen Verabreichung zur Behandlung neurologischer Störungen bereit, umfassend: a. 40-50 % Phosphatidylcholin , b. 20-30 % Cholesterin, ca. 5-10 % oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stearylamin und Distearoylphosphatidylethanolamin (DSPE), d. 1-10 % therapeutischer Wirkstoff, eingekapselt im liposomalen Kern, z.B. 1-5 % stabilisierender Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose und Trehalose , wobei die liposomale Formulierung eine verzögerte Freisetzungskinetik aufweist und die Abgabe des therapeutischen Mittels von der Nase ins Gehirn zur Behandlung neurologischer Störungen ermöglicht.
In einer Ausführungsform macht das Phosphatidylcholin etwa 45 % der gesamten Lipidzusammensetzung aus.
In einer Ausführungsform macht das Cholesterin etwa 25 % der gesamten Lipidzusammensetzung aus.
In einer Ausführungsform macht das oberflächenaktive Mittel etwa 8 % der gesamten Lipidzusammensetzung aus.
In einer Ausführungsform liegt das therapeutische Mittel in einer Menge im Bereich von etwa 5 % bis etwa 8 % des Gesamtgewichts der Formulierung vor.
In einer Ausführungsform ist der stabilisierende Hilfsstoff Saccharose, die in einer Menge im Bereich von etwa 2 % bis etwa 4 % des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
In einer Ausführungsform ist der stabilisierende Hilfsstoff Trehalose , die in einer Menge im Bereich von etwa 3 % bis etwa 5 % des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
Die Herstellung der liposomalen Formulierung umfasst die Hydratisierung des Lipidfilms, gefolgt von Ultraschallbehandlung oder Extrusion, um eine gleichmäßige Liposomengröße und -verteilung zu erreichen. Die resultierenden Liposomen weisen einen mittleren Durchmesser auf, der für die intranasale Verabreichung geeignet ist und typischerweise im Bereich von 100 bis 300 Nanometern liegt. Oberflächenmodifikationstechniken können eingesetzt werden, um die Schleimadhäsion weiter zu verbessern und eine anhaltende Freisetzung innerhalb der Nasenhöhle zu fördern.
Das kontrollierte Freisetzungsprofil der liposomalen Formulierung wird durch In-vitro-Freisetzungsstudien unter Verwendung simulierter Nasenflüssigkeit charakterisiert. Die Formulierung zeigt eine Kinetik der verzögerten Freisetzung über einen längeren Zeitraum mit minimaler stoßartiger Freisetzung und konsistenter Arzneimittelfreisetzung über die Zeit. Pharmakokinetische Studien an Tiermodellen bestätigen die Wirksamkeit der Verabreichung von der Nase an das Gehirn und zeigen erhöhte Arzneimittelkonzentrationen im Gehirngewebe im Vergleich zur systemischen Zirkulation.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung bereit, die 45 % Phosphatidylcholin, 25 % Cholesterin und 8 % DSPE als oberflächenaktives Mittel umfasst und ein therapeutisches Mittel wie ein neuroprotektives Peptid in einer Konzentration von 6 % im liposomalen Kern einkapselt. Stabilisierende Hilfsstoffe wie Saccharose (3 % w/w) sind enthalten, um die Stabilität der Formulierung während der Lagerung und Verabreichung zu gewährleisten.
Die Herstellung der liposomalen Formulierung umfasst die Hydratisierung des Lipidfilms und die anschließende Ultraschallbehandlung, um einheitliche Liposomen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 200 Nanometern zu erhalten, die für die intranasale Verabreichung geeignet sind. Die Oberflächenmodifikation mit einem schleimadhäsiven Polymer wie Chitosan verbessert die Schleimhauthaftung und verlängert die Verweilzeit in der Nasenhöhle. Charakterisierungsstudien zeigen eine hohe Verkapselungseffizienz (>90 %) und eine Kinetik der verzögerten Freisetzung, wie durch In-vitro-Freisetzungsstudien in simulierter Nasenflüssigkeit gezeigt wurde. Pharmakokinetische Studien an Tiermodellen bestätigen die Wirksamkeit der Verabreichung von der Nase an das Gehirn und zeigen deutlich höhere Arzneimittelkonzentrationen im Gehirngewebe im Vergleich zur systemischen Zirkulation nach intranasaler Verabreichung.
Darüber hinaus belegen Wirksamkeitsstudien das therapeutische Potenzial der liposomalen Formulierung bei der Linderung neurologischer Defizite in Krankheitsmodellen. Beispielsweise führt die intranasale Verabreichung der liposomalen Formulierung in einem Nagetiermodell der Alzheimer-Krankheit im Vergleich zu unbehandelten oder systemisch verabreichten Kontrollen zu einer verbesserten kognitiven Funktion, einer verringerten Amyloid-Plaque-Ablagerung und der Erhaltung der neuronalen Integrität. Ähnliche positive Ergebnisse wurden in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit, Multiplen Sklerose und Epilepsie beobachtet, was die breite Anwendbarkeit und den therapeutischen Nutzen der liposomalen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bei neurologischen Erkrankungen unterstreicht.
In präklinischen Wirksamkeitsstudien zeigte die liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung vielversprechende Ergebnisse bei der Linderung neurologischer Defizite bei verschiedenen Krankheitsmodellen. Beispielsweise zeigten Tiere, die mit der liposomalen Formulierung behandelt wurden, in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit signifikante Verbesserungen der kognitiven Funktion im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren und solchen, denen das therapeutische Mittel systemisch verabreicht wurde. Morris-Wasserlabyrinth und neuartige Objekterkennungstests zeigten ein verbessertes räumliches Lernen und eine bessere Gedächtniserhaltung bei mit Liposomen behandelten Tieren, begleitet von einer Verringerung der Amyloid-Beta-Plaque-Belastung und der Erhaltung der synaptischen Integrität im Hippocampus.
Verabreichung der liposomalen Formulierung in einem Nagetiermodell der durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) verursachten Parkinson-Krankheit zu einer erheblichen Neuroprotektion und funktionellen Wiederherstellung. Verhaltensbewertungen, einschließlich Zylindertest und Rotarod -Leistung, zeigten eine verbesserte motorische Koordination und Bewegungsaktivität bei mit Liposomen behandelten Tieren im Vergleich zu unbehandelten oder systemisch verabreichten Kontrollen. Darüber hinaus ergab die histologische Analyse eine signifikante Verringerung des Verlusts dopaminerger Neuronen und der Alpha-Synuclein- Aggregation in der Substantia nigra pars compacta, was auf die neuroprotektiven Wirkungen der liposomalen Formulierung hinweist.
übte die intranasale Verabreichung der liposomalen Formulierung in einem Rattenmodell der durch Pilocarpin- Verabreichung ausgelösten Epilepsie eine antikonvulsive Wirkung aus und verringerte die Häufigkeit und Schwere von Anfällen. Elektroenzephalographie (EEG)-Aufzeichnungen zeigten einen Rückgang epileptiformer Entladungen und interiktaler Spitzen bei mit Liposomen behandelten Tieren im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen. Die histopathologische Untersuchung zeigte eine Verringerung der neuronalen Übererregbarkeit , des Sprießens von Moosfasern und der Sklerose des Hippocampus in der behandelten Gruppe, was auf die neuroprotektiven und antiepileptogenen Wirkungen der liposomalen Formulierung hinweist.

Claims

Eine liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur intranasalen Verabreichung zur Behandlung neurologischer Störungen, bestehend aus: A. 40-50 % Phosphatidylcholin, B. 20-30 % Cholesterin, C. 5-10 % oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stearylamin und Distearoylphosphatidylethanolamin (DSPE), D. 1-10 % therapeutischer Wirkstoff, eingekapselt im liposomalen Kern, E. 1-5 % stabilisierender Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose und Trehalose.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Phosphatidylcholin etwa 45 % der gesamten Lipidzusammensetzung ausmacht.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Cholesterin etwa 25 % der gesamten Lipidzusammensetzung ausmacht.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel etwa 8 % der gesamten Lipidzusammensetzung ausmacht.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel in einer Menge im Bereich von etwa 5 % bis etwa 8 % des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der stabilisierende Hilfsstoff Saccharose ist, die in einer Menge im Bereich von etwa 2 % bis etwa 4 % des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.
Liposomale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei der stabilisierende Hilfsstoff Trehalose ist, der in einer Menge im Bereich von etwa 3 % bis etwa 5 % des Gesamtgewichts der Formulierung vorliegt.