DE202018000323U1 - Lösungs- und Suspensionsgrundlage - Google Patents
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Abstract
Grundlage für die Herstellung pädiatrisch verwendbarer Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung durch Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe, gekennzeichnet durch eine Zusammensetzung, die in gereinigtem Wasser ein Verdickungsmittel, das einen hydrophil substituierten, nichtionischen Celluloseether beinhaltet, ein Süßungsmittel als neben dem Wasser mengenmäßigen Hauptbestandteil, dem Wasser zugesetztes Kaliumsorbat als Konservierungsmittel sowie eine Fruchtsäure als Säuerungsmittel aufweist.
Description
- Die Erfindung betrifft eine lagerfähige Grundlage für die Herstellung pädiatrisch verwendbarer Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung durch Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe. Die Grundlage weist eine einfache Zusammensetzung auf, die es erlaubt, die Grundlage ohne Anwendung von Wärme herzustellen.
- An die Formulierung arzneistoffhaltiger Lösungen und Suspensionen für den Einsatz in der Pädiatrie, also für die Verabreichung an Kinder, Kleinkinder, Säuglinge, Neugeborene und Frühgeborene werden bestimmte Anforderungen gestellt, die sich von den Anforderungen, die an vergleichbare Arzneimittel für Erwachsene gestellt werden, abgesehen von den verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffen, insoweit unterscheiden, als der Tatsache Rechnung zu tragen ist, dass die vollständige Ausbildung sämtlicher Stoffwechselfunktionen im kindlichen Organismus in Abhängigkeit von Alter und Entwicklung häufig noch nicht abgeschlossen ist. Insbesondere eine unphysiologisch hohe Osmolalität der Zubereitung geht mit gesundheitlichen Risiken für den noch unreifen Magen-Darm-Trakt einher und kann zu einer unerwünschten Belastung des Elektrolyt- und Säure-Base-Haushaltes führen. Ebenso können bestimmte Zucker für die genannte Zielgruppe wegen unerwünschter Gastrointestinal- und Stoffwechselwirkungen problematisch sein. Konservierungsmittel dürfen kein hohes allergenes Potential aufweisen, wie es beispielsweise bei Parabenen der Fall ist, oder dürfen nicht, wie Benzoesäure und ihre Salze oder Propylenglykol, durch unzureichende Metabolisierung im jungen Organismus potentiell, im Fall der Benzoesäure, zu Enzephalopathien und schwerer Atmungsbeeinträchtigung und, im Fall des Propylenglycols, zu Krampfanfällen, Arrhythmien und Leberschäden, gegebenenfalls mit Todesfolge, führen. Künstliche Süßungsmittel, wie beispielsweise Cyclamat, Aspartam, Sucralose oder Saccharin, sollten wegen ihrer umstrittenen Auswirkungen auf den Zuckerstoffwechsel und die Darmflora sowie des Fehlens evidenzbasierter Empfehlungen für oder gegen künstliche Süßungsmittel für die Zielgruppe nicht zum Einsatz kommen, ebenso wenig wie Aromastoffe als Geschmackskorrigens.
- Die galenischen Anforderungen für eine möglichst universell verwendbare Grundlage für die benannte Zielgruppe liegen in einer geringen Pufferkapazität, die eine leichte pH-Wert-Einstellung je nach verwendetem pharmazeutischem Wirkstoff erlaubt, einer ausreichenden Benetzung fester Wirkstoffe durch Grenzflächenaktivität beispielsweise des Verdickungsmittels, guter Eignung für die einfache volumetrische Dosierung mittels Kolbenpipette oder ähnlicher Dispenser ohne Verkleben, ausreichend niedriger Viskosität zur Verwendung in Magen- und PEG-Sonden und ausreichend hoher Viskosität zur Vermeidung der Sedimentation schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe bei gleichzeitiger Eignung zur Lösung wasserlöslicher Wirkstoffe sowie einem für die Zielgruppe akzeptablen Geschmack und geringer Neigung zu unerwünschten Wechselwirkungen mit den gängigsten pädiatrischen Wirkstoffen oder in Lösung oder Suspension gebrachter Arzneimittel in fester Form, beispielsweise in Tablettenform.
- Wünschenswert ist darüber hinaus, dass die Suspensionsgrundlage universell verfügbare sowie hinsichtlich Art und Menge klar definierbare Bestandteile enthält, um jederzeit eine unkomplizierte Bereitstellung der pharmazeutischen Ausgangsstoffe in Arzneibuchqualität für die Herstellung durch öffentliche Apotheken oder Krankenhausapotheken gewährleisten zu können, einhergehend mit einer nach allgemein verfügbaren Standards, wie dem Deutschen Arzneimittel-Codex / Neues Rezepturformularium (DAC/NRF), möglichen Prüfung auf Einhaltung von Vorgaben zur Identität der Ausgangsstoffe, Zusammensetzung, Herstellung und Haltbarkeit. Ebenfalls erstrebenswert ist eine annähernd klare Grundlage, die eine einfache Beurteilung der ausreichenden Lösung wasserlöslicher Wirkstoffe ermöglicht.
- Herkömmliche Zusammensetzungen gemäß Stand der Technik für die Herstellung von Suspensionen oder Lösungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen weisen unerwünschte Eigenschaften auf. So besitzt Zuckersirup nach Deutschem Arzneibuch eine unphysiologisch hohe Osmolalität, keine Konservierung und schlechtes Benetzungsverhalten und zeitigt unerwünschte Stoffwechselwirkungen bei hereditärer Fruktoseintoleranz. Sorbitol-Lösung 70%, kristallisierend oder nicht-kristallisierend, jeweils nach Europäischem Arzneibuch, führt zudem zu unerwünschten Gastrointestinalwirkungen aufgrund unvollständiger Resorption. Konserviertes Wasser nach Deutschem Arzneimittel-Codex (DAC), Monographie W-020, beinhaltet das als problematisch einzustufende Konservierungsmittel Propylparaben und ist darüber hinaus wegen Dünnflüssigkeit für die Herstellung einer Suspension wenig geeignet. Viskose Grundlösung nach DAC-Monographie G-110 weist eine unphysiologisch hohe Osmolalität auf, die zwar wichtig für die eigentliche Zweckbestimmung als Trägerlösung für Zubereitungen zur Opiatsubstitution ist, jedoch einen nicht akzeptablen Geschmack erzeugt, führt ebenfalls zu unerwünschten Lokalwirkungen am Magen-Darm-Trakt und zu Stoffwechselwirkungen bei hereditärer Fruktoseintoleranz sowie zu unerwünschten Wirkungen auf das ZNS bei Kindern wegen osmotischer Wirkungen durch resorbiertes Glycerol.
- Industriell vorgefertigte Suspensionsgrundlagen sind zahlreich beschrieben. Jedoch erfüllt keine die oben spezifizierten Kriterien vollständig. Zumeist werden Parabene oder Benzoesäure oder eines ihrer Salze zur Konservierung verwendet, es werden Aromen oder Süßstoffe, wie Saccharin oder Sucralose, zugesetzt, wie bei den Ora®-Produkten der Paddock Laboratories, den SyrSpend®-Produkten der Firma Fagron oder InOrpha® der Firma Inresa.
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US 9,737,609 B2 - Es stellt sich daher die Aufgabe, eine Lösungs- und Suspensionsgrundlage bereit zu stellen, die sämtliche der oben aufgeführten Kriterien erfüllt und damit die Nachteile des Stands der Technik weitestgehend überwindet.
- Dies gelingt mittels einer Grundlage für die Herstellung pädiatrisch verwendbarer Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung durch Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe gemäß Anspruch 1. Vorteilhafte Ausführungsformen dieser Grundlage ergeben sich aus den Unteransprüchen. Sämtliche Angaben mit Bezug zum Europäischen Arzneibuch beziehen sich auf dessen 9. Auflage, diejenigen mit Bezug zum Deutschen Arzneibuch auf dessen Ausgabe 2017 und die mit Bezug auf den Deutschen Arzneimittel-Codex/Neues Rezepturformularium (DAC/NRF) auf den derzeitigen Stand.
- Vorgestellt wird eine Grundlage, deren Zusammensetzung in gereinigtem Wasser ein Verdickungsmittel, das einen hydrophil substituierten, nichtionischen Celluloseether beinhaltet, ein Süßungsmittel als neben dem Wasser mengenmäßigen Hauptbestandteil, dem Wasser zugesetztes Kaliumsorbat als Konservierungsmittel sowie eine Fruchtsäure als Säuerungsmittel aufweist. Dabei kann die Grundlage einfach hergestellt werden, indem etwa Dreiviertel des verwendeten gereinigten Wassers vorgelegt werden, in das zunächst das Konservierungsmittel und sodann das Säuerungsmittel eingerührt werden. Das zuvor, beispielsweise durch Schütteln, mit dem Süßungsmittel vermischte Verdickungsmittel wird sodann mit der Konservierungs- und Säuerungsmittel enthaltenden wässrigen Lösung versetzt und einige Minuten durchmengt. Schließlich werden die Rückstände der wässrigen Konservierungs-/Säuerungsmittel-Lösung mit dem letzten Viertel des gesamten gereinigten Wassers aufgenommen und dem Verdickungs-, Süßungs-, Konservierungs- und Säuerungsmittel enthaltenden Ansatz hinzugefügt.
- Vorzugsweise sollte der Celluloseether als Substituenten Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxyethylmethyl-, Hydroxypropylmethyl- oder Ethylhydroxyethylgruppen oder Mischungen aus diesen aufweisen. Eine gute und einfache Variante ist es, wenn das Verdickungsmittel vollständig aus einem Celluloseether mit lediglich einem Substituententypus aus der oben genannten Gruppe besteht, ohne weitere Bestandteile, da Mischungen, bezüglich der Substituenten in einem Celluloseether oder bezüglich miteinander zu mischender unterschiedlich substituierter Celluloseether, einen höheren Herstellungsaufwand bedeuten würden.
- Um eine für Magen- und PEG-Sonden geeignete und zugleich sedimentationsstabile Grundlage zu schaffen hat es sich bewährt, wenn das Verdickungsmittel vollständig aus Hydroxyethylcellulose besteht, die in 2%iger wässriger Lösung eine dynamische Viskosität von 7.500 bis 14.000 mPa ·s aufweist, vorzugsweise, bei einer Bestimmung nach Methode 2.2.8 und Monographie Nr. 0336 des Europäischen Arzneibuchs, von 10.000 mPa ·s.
- Um eine geeignete Osmolalität der Grundlage zu erhalten und gastrointestinalen Beschwerden vorzubeugen, ist es von Vorteil, wenn das Süßungsmittel, das neben dem verwendeten gereinigten Wasser Hauptbestandteil der Zusammensetzung der Grundlage ist, ein Mono- oder Disaccharid aufweist, das physiologischerweise unmittelbar oder nach Aufspaltung in Monomere im Darm vollumfänglich aktiv von Enterocyten resorbiert wird. Dies schließt fructosehaltige Zucker aus, da Fructose passiv ohne Energieaufwand entlang des bestehenden Konzentrationsgradienten resorbiert wird. Somit erfolgt die Resorption im Darm nicht vollständig und kann insbesondere bei Kleinkindern zu unerwünschter osmotischer Diarrhoe führen. Auch Saccharose ist daher aufgrund der im Darm stattfindenden Aufspaltung in Glucose und Fructose ausgeschlossen.
- Gut geeignet als Süßungsmittel ist Glucose, die aufgrund ihrer Süßkraft, die etwa 50% bis 75% der Süßkraft von Saccharose entspricht, keiner weiteren Zusätze bedarf. Vollständig aus wasserfreier Glucose und/oder Glucosemonohydrat bestehendes Süßungsmittel ist, als Hauptbestandteil neben dem verwendeten gereinigten Wasser eingesetzt, zugleich gut geeignet, wesentlich zur Viskosität der Grundlage und deren osmotischer Aktivität beizutragen. Zudem wirkt sich ein solches Süßungsmittel nicht unerheblich auf Brechungsindex und Dichte der Grundlage aus und ermöglicht so eine vereinfachte Analytik durch Bestimmung des Brechungsindexes, wobei der nD -Brechungsindex, bestimmt nach Methode 2.2.6 des Europäischen Arzneibuchs, einen Wert von 1,335 bis 1,355 aufweisen sollte, vorzugsweise von 1,349.
- Als physiologisch verträgliche Säuerungsmittel werden Fruchtsäuren, wie beispielsweise Äpfelsäure, Citronensäure oder Milchsäure, verwendet. Zur Einstellung eines pH-Wertes von 3,5 bis 5,5 ist Citronensäure in wasserfreier Form oder als Monohydrat als einziger Bestandteil des Säuerungsmittels gut geeignet, da sie leicht und vergleichsweise kostengünstig verfügbar ist. Ein mit Methode 2.2.3 des Europäsichen Arzneibuchs gemessener pH-Wert von 5,5, besser darunter und bevorzugt 4,5, ist wünschenswert, um in wässrigem Milieu eine ausreichende Protonierung der Kaliumsorbatanionen zu antimikrobiell wirksamen Sorbinsäuremolekülen zu gewährleisten.
- Die Osmolalität der Grundlage sollte, gemessen mit Methode 2.2.35 des Europäischen Arzneibuchs, 400 bis 800 mosmol/kg betragen, vorzugsweise 690 mosmol/kg, um gesundheitliche Risiken für den noch unreifen Gastrointestinaltrakt der Zielgruppe gering zu halten.
- Die dynamische Viskosität, gemessen mit Methode 2.2.8 des Europäischen Arzneibuchs, sollte für die möglichen Varianten der Grundlage 50 bis 100 mPa ·s betragen, vorzugsweise 80 mPa ·s, um einen guten Kompromiss zwischen Sondengängigkeit und Sedimentationsstabilität zu erhalten.
- Die Dichte für die möglichen Varianten der Grundlage sollte, gemessen mit Methode 2.2.5 des Europäsichen Arzneibuchs, bei 1,00 bis 1,15 g/cm3 liegen, vorzugsweise bei 1,04 g/cm3 und kann zu analytischen Zwecken bestimmt werden, ebenso wie der bereits zuvor erörterte Brechungsindex der Grundlage.
- Eine einfache organoleptische Vorab-Prüfung der hergestellten Grundlage ergibt sich aus deren optischer Beschaffenheit, die im Wesentlichen klar und im Wesentlichen farblos sein sollte.
- Nachfolgend wird beispielhaft eine Zusammensetzung der Grundlage angegeben, die die gewünschten und bevorzugten Eigenschaften aufweist, ohne dass damit eine Beschränkung auf diese einhergeht. Diese Zusammensetzung beinhaltet 0,55 Gewichtsprozent Hydroxyethylcellulose, 10,0 Gewichtsprozent wasserfreie Glucose, 0,14 Gewichtsprozent Kaliumsorbat und 0,07 Gewichtsprozent wasserfreie Citronensäure in gereinigtem Wasser. Sie kann nach Anspruch 15 variiert werden, um Anpassungen an die der Grundlage zuzusetzenden pharmazeutischen Wirkstoffe vorzunehmen.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
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- US 9737609 B2 [0007]
Claims (15)
- Grundlage für die Herstellung pädiatrisch verwendbarer Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung durch Zusatz eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe, gekennzeichnet durch eine Zusammensetzung, die in gereinigtem Wasser ein Verdickungsmittel, das einen hydrophil substituierten, nichtionischen Celluloseether beinhaltet, ein Süßungsmittel als neben dem Wasser mengenmäßigen Hauptbestandteil, dem Wasser zugesetztes Kaliumsorbat als Konservierungsmittel sowie eine Fruchtsäure als Säuerungsmittel aufweist.
- Grundlage nach
Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten des Celluloseethers Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxyethylmethyl-, Hydroxypropylmethyl- oder Ethylhydroxyethylgruppen oder Mischungen aus diesen sind. - Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdickungsmittel aus Hydroxyethylcellulose besteht.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Celluloseether in 2%iger wässriger Lösung eine mittels eines Rotationsviskosimeters bei 25°C und einem Schergefälle von 100 s-1 gemessene dynamische Viskosität von 7.500 bis 14.000 mPa ·s aufweist, vorzugsweise von 10.000 mPa ·s.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Süßungsmittel ein Mono- oder Disaccharid aufweist, das physiologischerweise unmittelbar oder nach Aufspaltung in Monomere im Darm vollumfänglich aktiv von Enterocyten resorbiert wird.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Süßungsmittel aus wasserfreier Glucose und/oder Glucosemonohydrat besteht.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch antimikrobiell wirksame Sorbinsäure, die pH-abhängig, vorzugsweise bei einem unter 5,5 liegenden pH-Wert, aus dem zugesetzten Kaliumsorbat resultiert.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung einen pH-Wert von 3,5 bis 5,5 aufweist, vorzugsweise einen pH-Wert von 4,5.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Säuerungsmittel aus wasserfreier Citronensäure und/oder Citronensäuremonohydrat besteht.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Osmolalität von 400 bis 800 mosmol/kg, vorzugsweise von 690 mosmol/kg.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine mittels Kapillarviskosimetrie bei 20°C bestimmte dynamische Viskosität von 50 bis 100 mPa ·s, vorzugsweise von 80 mPa ·s.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Dichte von 1,00 bis 1,15 g/cm3, vorzugsweise von 1,04 g/cm3.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen nD 20 -Brechungsindex von 1,335 bis 1,355, vorzugsweise von 1,349.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine im Wesentlichen klare und im Wesentlichen farblose Beschaffenheit.
- Grundlage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung aus 0,44 bis 0,8 Gew.%, vorzugsweise 0,55 Gew.%, Hydroxyethylcellulose, 8,0 bis 12,0 Gew.%, vorzugsweise 10,0 Gew.%, wasserfreier Glucose, 0,1 bis 0,2 Gew.%, vorzugsweise 0,14 Gew.%, Kaliumsorbat und 0,05 bis 0,1 Gew.%, vorzugsweise 0,07 Gew.%, wasserfreier Citronensäure in gereinigtem Wasser besteht, wobei die wasserfreie Glucose durch Glucosemonohydrat und die wasserfeie Citronensäure durch Citronensäuremonohydrat jeweils vollständig oder teilweise in gehaltsäquivalenten Mengen ersetzt sein können.
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|---|---|---|---|---|
| US9737609B2 (en) | 2014-08-20 | 2017-08-22 | Professional Compounding Centers Of America (Pcca) | Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions |
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2018
- 2018-01-22 DE DE202018000323.9U patent/DE202018000323U1/de active Active
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