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Die
Erfindung kann in der Humanmedizin, speziell in der erweiterten
Pränataldiagnostik,
Anwendung finden. Die Früherkennung
der Erkrankungsrisiken und eine Verlaufsprognose hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen,
speziell von Präeklampsie,
sind dabei die Anwendungsgebiete.
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Während der
routinemäßigen Kontrolluntersuchungen
werden Signale aufgezeichnet, aus denen sich mindestens Blutdruckwerte
und die Schlag-zu-Schlag Intervalle des Herzens ermitteln lassen,
aus deren signaltechnischer Verarbeitung im Zusammenhang mit der
Analyse anderer relevanter Parameter, wie beispielsweise der klinische
Verlauf und/oder die Schwangerschaftswoche und/oder Atem- und/oder
Sauerstoffsättigungsverlauf und/oder
Arrhythmiehäufigkeit
autonome vegetative Regulationsmechanismen analysiert werden. Diese Analyse
gestattet prognostische Aussagen zum Erkrankungsrisiko bzw. zum
Krankheitsverlauf. Der Vorteil besteht zum einen darin, wesentlich
schneller durch eine Abschätzung
des Erkrankungsrisikos beim Ausbruch der Erkrankung reagieren zu
können, um
ein Überleben
der Mutter bzw. des Fetus zu ermöglichen
und eine permanente Schädigung
von ihnen abzuwenden. Zum anderen besteht die Möglichkeit, bei einem ermittelten
hohen Erkrankungsrisiko präventive
Maßnahmen
zu ergreifen. Zusätzlich
kann nach der erweiterten Charakterisierung der Erkrankung eine
Prognose über
den Erkrankungsverlauf (z.B. Schweregrad der Erkrankung, eventuell
auftretende Komplikationen) gestellt werden.
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Die
Erfindung kann zur gesundheitlichen Vorsorge der Schwangeren und
des Fetus in der klinischen Routine angewendet werden, was durch rechtzeitige
Informationen über
den gesundheitlichen Zustand der Schwangeren die Möglichkeit
bietet, gezielt auf sich ändernde
gesundheitliche Situationen zu reagieren, was wiederum gegebenenfalls
entstehende Kosten in der Notfallmedizin einsparen würde.
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Bei
ca. 10% aller Schwangeren und bei ca. 15% aller Erstgebärenden treten
hypertensive Erkrankungen auf, von denen die Präeklampsie mit begleitenden
Symptomen wie Vasospasmus und Proteinurie, eine ernste und sehr
schwerwiegende Erkrankung ist. Sie tritt im allgemeinen erst nach
der 20. Schwangerschaftswoche auf. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung
der Erkrankung gibt es bei familiärer Belastung, Präeklampsien
bei früherer
Schwangerschaft, chronischer Hypertonie, Nierenerkrankung, Diabetes
mellitus, Lupus erythematodes, fetaler Wachstumsretardierung und
Mehrlingsschwangerschaft.
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Gekennzeichnet
ist die Erkrankung durch eine extreme Blutdrucksteigerung, Proteinurie
sowie rasch zunehmende generalisierte Ödembildung. In schwersten Fällen können sich
disserminierte intravasale Gerinnungen, ein akutes Nierenversagen oder
eine mikroangiopathische hämolythische
Anämie
entwickeln. Bei schweren Präeklampsien/Eklampsien
liegt eine irreversible Beeinträchtigung
der uteroplazentaren Durchblutung mit fetaler Wachstumsretardierung
vor. Das kann zum Tod von Mutter und Fetus führen. Eine antihypertensive
Therapie kann lediglich pallativ Schaden von der Mutter abwenden,
eine Verbesserung der Prognose des Fetus ist bisher nicht nachgewiesen.
Die einzige therapeutische Maßnahme
ist daher die Entbindung. Allerdings kommt der antihypertensiven
Behandlung eine große
Bedeutung zu, wenn die Entbindung wegen extremer Unreife der Feten
noch nicht vorgenommen werden kann.
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Die
Erfindung hat das Ziel, eine Präeklampsie-Risikostratifizierung
vor der Genese zu ermöglichen
sowie zu einer verbesserten Beurteilung des Verlaufes der Erkrankung
beizutragen. Dies würde zu
einer Verminderung der Sterblichkeit von Mutter und Fetus und zu
einer Reduzierung der vorgeburtlichen Komplikationen führen. Auf
diese Weise ist eine verbesserte medizinische Betreuung möglich, was neben
der Minimierung des Patientenrisikos eine der Situation angepaßte medizinische
Betreuung ermöglicht
und somit auch Kosten der intensivmedizinischen Notfallmaßnahmen
und Überwachung
einspart.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Pränataldiagnostik genetischer
Anomalien (z.B.
DE 4222573 ,
W093/23754 u.a.), in denen aus der Analyse von Nabelschnurblutproben
bzw. durch Separation von Schwangerenblut mittels verschiedener Anreicherungstechniken
von nukleierten Erythrozyten kindliche Aneuploidien diagnostisch
nachgewiesen werden können.
Nachteilig dabei ist, daß diese Verfahren
und Vorrichtungen invasiv anzuwenden sind, was eine potentielle
Gefährdung
darstellt. Darüber
hinaus können
damit nicht Schwangerschaftserkrankungen, wie beispielsweise die
Präeklampsie, diagnostiziert
werden.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Bestimmung von Präeklampsie,
durch Schwangerschaft induzierten Bluthochdruck oder Eklampsie (z.B.
EP 0359274 ,
EP 0447424 , WO 90/0712, WO 91/16633,
WO 92/04047, WO 92/07272, WO 95124650, WO 96/09065, WO 98/02751,
EP 0320935 ,
EP 0348149 , WO 89/09936, WO 91/05551,
WO 97/34922 u.a.), die über
Blut-, Plasma- oder Serumprobenentnahme von einer schwangeren Patientin
und die Analyse der in der Probe enthaltenen zellulären Bestandteile
(z.B. von zellulärem Fibronektin,
verschiedenen Antikörpern,
A
2-Rezeptoren, Thromboxan-Rezeptoren, Isoferrintin)
diagnostische Schlüsse
auf die o.g. Erkrankungen zulassen. Nachteilig dabei ist, daß die autonome
Regulationsfunktion des Herz-Kreislauf-Systems (z.B. Barorezeptorreflex
und/oder Chemoreflex und/oder Herzfrequenzvariabilität und/oder
Blutdruckvariabilität)
nicht berücksichtigt
und analysiert wird, die offensichtlich eine zentrale Rolle bei
der Genese der Erkrankung (Präeklampsie)
spielt. Darüber
hinaus kann aus der Probenanalyse nur der status quo der Erkrankung, weniger
der Krankheitsverlauf und/oder nicht das Erkrankungsrisiko bestimmt
werden. Ebenfalls liegt diesen Methoden immer ein mehr oder weniger
invasiver Eingriff zu Grunde, der ein potentielles Risiko für Schwangere
und Fetus bedeutet.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Patientenüberwachung (z.B. W094/24929
u.a.), die insbesondere im häuslichen
Einsatz zur Überwachung
und Informationsweiterleitung zu einer medizinischen Einrichtung
Verwendung finden können. Nachteilig
dabei ist, daß sich
diese Systeme primär auf
die Überwachung
von Funktionsparametern beschränken,
eine komplexe Analyse der autonomen Regulationsfunktion des Herz-Kreislauf-Systems (z.B.
Barorezeptorreflex und/oder Herzfrequenzvariabilität und/oder
Blutdruckvariabilität)
jedoch nicht vorgesehen ist. Gerade mit diesen Analysen ist aber eine
komplexe medizinische Aussage über
den Zustand und das Risiko für
Patientin und Fetus möglich.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Messung der fetalen Herzrate
(z.B.
DE 2819949 , WO
93/18710, WO 96/15713, WO 97147242 u.a.), mit denen mittels Ultraschall
oder piezoelektronischen Vorrichtungen die Morphologie, die Organfunktion
der Schwangeren bzw. des Fötus
sowie Uterus-Kontraktionen untersucht werden können. Nachteilig dabei ist,
daß mit
dieser Funktionsdiagnostik nur für
den Ultraschall sichtbare Phänomene
erfaßt werden
können,
die zentrale vegetative Regulation zählt nicht dazu. Dies wäre aber
für eine
umfassende Diagnostik durchaus nötig.
Ebenfalls werden keine Methoden zur Biosignalanalyse angewendet,
mit denen die kardiovaskuläre
Regulation analysiert werden kann.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Therapie kardialer Erkrankungen,
insbesondere von Präeklampsien
(z.B. WO 96/09826 u.a.), mit denen verschiedene Erkrankungen mit
einzelnen Therapien oder Kombinationen von Therapien unter Einsatz
von Prostacylin und Östrogen
oder Progestin behandelt werden können. Nachteilig dabei ist,
daß diese
Verfahren nicht zur Diagnostik und Verlaufsanalyse der Erkrankung
genutzt werden können.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur nichtinvasiven Blutdrucküberwachung
(z.B.
EP 0666477 u.a.),
bei denen durch die Analyse einzelner Blutbestandteile diagnostisch
auf das Down-Syndrom geschlossen werden kann. Nachteilig dabei ist, daß mit dieser
diagnostischen Methode weder Präeklampsien,
Gestationserkrankungen noch andere kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Erkrankungsrisiken
erfaßt
werden können.
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Bekannt
sind Verfahren und Vorrichtungen zur Auswertung von Fetalzuständen (z.B.
DE 69119698 u.a.), bei
denen durch die Analyse der fetalen Herzfrequenz und der Wehentätigkeit
diagnostische Informationen gewonnen werden können. Nachteilig dabei ist,
daß mit
diesen Methoden Risiken und diagnostische Informationen nur kurz
vor und während
der Geburt erkannt werden können, nicht
aber hypertensive Erkrankungen und Erkrankungsrisiken der werdenden
Mutter schon ab der 15. Schwangerschaftswoche. Ebenfalls kann diese
Methode weniger zur Gewinnung von diagnostischen Informationen über die
Mutter genutzt werden, sondern eher über den Fetus. Ebenfalls ist
eine komplexe Charakterisierung der Herz-Kreislauf-Regulation ausschließlich mittels
Analyse der Herzfrequenzvariabilität nur bedingt möglich, da
die hochsignifikanten Kopplungseigenschaften zwischen Herzfrequenz- und
Blutdruckregulation nicht ermittelt werden können.
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Nicht
bekannt sind dagegen Anordnungen, bei denen aus extrakorporal aufgezeichneten
Biosignalen durch komplexe mathematische Analysen autonomer Regulationsvorgänge des
Herz-Kreislauf-Systems (z.B. Barorezeptorreflex, Chemoreflex, Herzfrequenzvariabilität und/oder
Blutdruckvariabilität)
Aussagen zur Diagnostik, Risikostratifizierung und Verlaufsanalyse
von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen möglich sind. Im Gegensatz zu den
meisten bekannten Verfahren und Vorrichtungen wird dabei nur die
für Schwangere
und Fetus risikofreie, nichtinvasive Signalaufnahme benötigt.
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine Vorrichtung zu schaffen,
mit der durch eine Modellierung und Charakterisierung von vegetativen kardiovaskulären Regulationsprozessen
der Schwangeren, in Verbindung mit klassischen Monitoringparametern
und -signalen und unter Berücksichtigung
von klinischen Parametern, eine erweiterte klinische Diagnostik,
Verlaufsanalyse und Risikostratifizierung von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen
möglich
ist. Die Erfindung hat folgende Aufgaben zu erfüllen:
- 1.
mindestens einen Parameter und/oder mindestens ein Biosignal einzugeben,
aus dem sich mindestens die Schlag-zu-Schlag Intervalle des Herzens und entsprechende
Blutdruckwerte und -ausprägungen
registrieren lassen,
- 2. relevante klinische Parameter (z.B. Patientendaten, diagnostische
und therapeutische Informationen, Monitoringparameter) eingeben
zu können,
- 3. durch die multivariate Biosignalanalyse spezielle vegetative
Regulationsprozesse (z.B. Barorezeptor-Regulation, Herzfrequenz-
und/oder Blutdruckvariabilität,
morphologische Variabilität)
zu charakterisieren,
- 4. daraus diagnostische Informationen und/oder eine Risikostratifizierung
und/oder Verlaufsprognose der Erkrankung zu ermitteln,
- 5. die Analyseergebnisse von den berechneten autonomen Regulationsprozessen
als neue Monitoringparameter darzustellen, weiterzuleiten und/oder
zu speichern sowie
- 6. die diagnostischen Informationen, Risikostratifizierung und
Verlaufsanalyse für
das medizinische Personal darzustellen, weiterzuleiten und/oder
zu speichern.
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Der
Erfindung liegen folgende Beobachtungen zu Grunde:
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Die
multivariate Signalanalyse, beispielsweise von systolischem Blutdruck
und Herzfrequenz, gestattet im Zusammenhang mit der separaten Zeitreihenanalyse
der Herzfrequenz und des Blutdrucks eine verbesserte Aussage über den
gesundheitlichen Zustand eines Organismus. Die Duale Sequenzmethode
(Malberg et. al. in Zeitschrift für Kardiologie, 1999) beispielsweise,
ermöglicht
die Analyse der spontanen Barorezeptorsensitivität, unter deren Berücksichtigung
eine verbesserte Klassifikation und Charakterisierung von kardialen
Erkrankungen gegenüber
der separaten Analyse der Blutdruck- und Herzfrequenzzeitreihen
möglich
ist.
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Bisher
gibt es eine Reihe von Untersuchungen zur Ursache der Präeklampsie.
Einige davon, wie die von Schobel (in N-Engl-J-Med, 1996) und Ekholm (in Am-J-Obstet-Gynecol,
1997), zeigen tiefgreifende Änderungen
in der Herz-Kreislauf-Regulation auf.
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Eigene
Arbeiten haben ergeben, daß es
bei Patientinnen mit Präeklampsie
eine Verschiebung der autonomen sympathikovagalen Regulation gibt. Es
konnte nachgewiesen werden, daß für spezielle Regulationsprozesse
charakteristische mathematische Parameter (wie beispielsweise die
spontane Barorezeptorsensitivität)
eine große
prognostische Bedeutung zur Ermittlung des Erkrankungsrisikos bzw.
zur Verlaufsprognose der Erkrankung besitzen. So kann bei signifikant
veränderten
Parametern, wie der Verminderung der Barorezeptorsensitivität als Teil
der parasympathischen Regulation, auf eine hohe Risikosituation
der hypertensiven Schwangeren geschlossen werden.
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Erfindungsgemäß wurde
die Aufgabe mit einer Anordnung von drei Funktionseinheiten gelöst, nämlich mittels
Eingabeeinheit, Signalverarbeitungseinheit und Ausgabeeinheit.
- 1. Die Registrierung von mindestens einem Monitoringparameter
und/oder mindestens einem Biosignal, aus dem sich mindestens die Schlag-zu-Schlag
Intervalle des Herzens und die Blutdruckwerte ermitteln lassen,
wird realisiert durch:
- – die
Eingabeeinheit mittels Eingabevorrichtung, durch die neben Schnittstellen
für einzelne
Sensoren und Sensorenanordnungen auch Signale und/oder Zeitreihen
und/oder Daten von Datenerfassungssystemen zur Signalverarbeitungseinheit
eingegeben werden können
sowie
- – die
Extraktionsoption in der Eingabeeinheit, mittels der aus anliegenden
Biosignalen die geforderten Parameter extrahiert werden.
- 2. Die Eingabe von klinisch relevanten Parametern (z.B. Patientendaten,
diagnostische und therapeutische Informationen, Monitoringparameter) wird
realisiert durch:
- – die
Eingabeeinheit mittels Eingabevorrichtung, mit der klinische Informationen über die
Patientin, Diagnose, Therapie und relevante Parameter eingegeben
werden können,
- – die
Eingabemöglichkeit
von Parametern (z.B. Schwell- und Alarmwerte) über die Eingabevorrichtung
(z.B. Tastatur) für
das klassische Monitoring sowie
- – die
Eingabemöglichkeit
von Parametern zur Charakterisierung der berechneten autonomen Regulationsprozesse
(z.B. Schwellwerte der Baroreflex-Anstiege) mittels Eingabevorrichtung
(z.B. Tastatur).
- 3. Die Charakterisierung spezieller vegetativer Regulationsprozesse
wird realisiert:
- – in
der Signalverarbeitungseinheit, in der unter Berücksichtigung der eingegebenen
klinischen Parameter eine multivariate Signalverarbeitung die Analyse
der spontanen Barorezeptorsensitivität beispielsweise mittels der
Dualen Sequenzmethode durchgeführt
wird. Ebenfalls wird die Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität und die
morphologische Variabilität
der Signale mittels verschiedener Methoden der Zeit- und Frequenzbereichsanalyse
sowie der Nichtlinearen Dynamik analysiert. Mit dieser komplexen
mathematischen Analyse werden vegetative Regulationsprozesse (z.B.
sympathischer und/oder parasympathischer Tonus) analysiert und Abweichungen
von Normwerten detektiert.
- 4. Die Charakterisierung des Erkrankungsverlaufes bzw. die Risikostratifizierung
wird realisiert:
- – in
der Signalverarbeitungseinheit, in der durch multivariate wissensbasierte
und/oder statistische Signalverarbeitung und Klassifikation der
klinisch relevanten Parameter (z.B. Patientendaten, Diagnose, Therapie,
physiologische Daten), der verarbeiteten Biosignale und/oder Parameter
und der Charakterisierung der autonomen Regulationsprozesse des
Herz- Kreislauf-Systems
im Vergleich zu den Grenz-, Alarm- und Schwellwerten neue Parameter
zur Diagnose und/oder Risikostratifizierung und/oder Verlaufsprognose
der Erkrankung ermittelt werden.
- 5. Die Anzeige, Weiterleitung und/oder Speicherung der Analyseergebnisse
der berechneten autonomen Regulationsprozesse (z.B. der Baroreflex-Anstiege)
als neue Monitoringparameter werden realisiert:
- – in
der Ausgabeeinheit, in der mittels Ausgabevorrichtung neben einer
Darstellung, beispielsweise über
einen Monitor oder andere Anzeigegeräte, der Speicherung, beispielsweise
mittels Datenspeicherungssystem, ebenfalls die Möglichkeit besteht, diese neuen
Monitoringparameter über eine
Schnittstelle an externe Vorrichtungen, beispielsweise zur Überwachung
und/oder Speicherung, weiterzuleiten.
- 6. Die Darstellung, Weiterleitung und Speicherung der diagnostischen
Informationen, der Risiko- bzw. der Verlaufsprognose werden realisiert:
- – in
der Ausgabeeinheit, in der mittels Ausgabevorrichtung neben einer
Darstellung, beispielsweise über
einen Monitor oder andere Anzeigegeräte, und der Speicherung, beispielsweise
mittels Datenspeicherungssystem, ebenfalls die Möglichkeit besteht, die diagnostischen
Aussagen, Verlaufsprognose und/oder Risikostratifizierung über eine
Schnittstelle an externe Vorrichtungen, beispielsweise zur Überwachung
und/oder Speicherung, weiterzuleiten.