DE2000788A1 - Neue organische Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindung und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2000788A1
DE2000788A1 DE19702000788 DE2000788A DE2000788A1 DE 2000788 A1 DE2000788 A1 DE 2000788A1 DE 19702000788 DE19702000788 DE 19702000788 DE 2000788 A DE2000788 A DE 2000788A DE 2000788 A1 DE2000788 A1 DE 2000788A1
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Description

Basel Case 600-6265
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipL-fng. P. Wirth
DipHng. G. Dannenberg
Dr. V. ScKmicd-iCowarzik Dr. P. Weirifiol-J, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr i^haiiieirnet iu 19
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R1 und R_ zusammen für eine Gruppe der Formel -(CH0) -
J- & - c. Ti
stehen, worin η 2 oder 3 bedeutet, A für Wasserstoff und B für die Hydroxygruppe stehen oder A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.
Erfindungsgemäss kann man
a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin R, R , R1 und R-obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R und R obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R, und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib, worin R, R /und Rp obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man
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Verbindungen der Formel Ia einer Wasserabspaltung unterwirft.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, oder einem niederen Alkanol, wie Aethanol, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 0°und 5O°C, vorzugsweise jedoch 20°- 250C (Raumtemperatur) betragen soll. Weder das verwendete Lösungsmittel noch die Reaktionstemperatur sind kritisch. Die Umsetzung kann ebenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden, wobei man die Verbindungen der Formel Ia in freier basischer Form erhält.
Falls R, und Rp verschiedene Bedeutungen besitzen, erhält man verfahrensgemäss ein Gemisch von verschiedenen Verbindungen der Formal Ia. Die Auftrennung dieses Gemisches in jeweils einheitliche Verbindungen der Formel Ia kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel Ia entweder in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze bei Temperaturen zwischen 50°und 12O°C, vorzugsweise jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, mit einer Säure, beispielsweise Essigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, behandelt. Die Wasserabspaltung kann ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Aethanol oder Isopropanol, durchgeführt werden, doch
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sind weder die Verwendung eines bestimmten Lösungsmittels noch die Verwendung einer bestimmten Reaktionstemperatur kritisch. Die Wasserabspaltung kann jedoch auch so durchgeführt werden, dass man ein Säureadditionssalz von Verbindungen der Formel Ia in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, erhitzt.
Die so erhaltenen "Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Reaktionsgeraischen isoliert und gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden, kann man zu den freien Basen gelangen, indem man die Salze in Wasser löst bzw. suspendiert und die erhaltene Lösung bzw. Suspension mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, versetzt. Hierbei werden die Basen der Formel I ausgefällt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die nach dem Verfahren des Abschnittes a) als Zwischenverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und das im nachfolgenden beschriebene Verfahren zu
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ihrer Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff gegebenenfalls zus'ammen mit Eisessig durchgeführt, wobei als Chlorierungsmittel oder Bromierungsmittel Chlor oder Brom bzw. Verbindungen, die Chlor oder Brom abgeben, beispielsweise Pyridiniumbromjd-perbromid verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur soll vorzugsweise zwischen -25 und -100C betragen und das Reaktionsgemisch anschliessend auf Siedetemperatur erhitzt werden.
Von den im Abschnitt a) ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind einige bekannt. Diejenigen Verbindungen der Formel III, die noch nicht bekannt sind, können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Von den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind diejenigen neu, die unter der Formel IV1, worin R1 und R' Jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder die Tri-
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fluormethylgruppe stehen, mit der Einschränkung, dass R' und R' nicht gleichzeitig Halogen bedeuten, neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Zu Verbindungen der Formel IV' kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel V, worin R' und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Raney-Nickel-Legierung mit einer wässerigen Ameisensäure behandelt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 70° und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei dieser Reaktion ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels nicht erforderlich. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV' können auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend gereinigt werden*
Die übrigen Verbindungen der Formel IV sind bekannt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. können aus bekannten Ausgangsverbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Ia können ebenfalls in tautomerer Form, die durch die Formel Iat, worin R, R , R, und Rp obige Bedeutung besitzen, versinnbildlicht werden, auftreten. Die Verbindungen der Formel Ia und die Verbindungen der Formel lat stehen zueinander im Gleichgewicht.
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Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formel Ia und die Verbindungen der Formel Iat unter der Formel Ia zusammengefasst.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine hypotensive Wirkung aus. Besonders wirksam ist das 2-(2,6-Dichlorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-thiazol des Beispiels 9.
Die zu verabreichende tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I für ihre Verwendung als Hypotensiva beträgt zwischen 0,03 und 20 mg. Diese Dosis wird vorzugsweise 2-4 mal täglich in kleineren Mengen zwischen 0,01 und 10 mg bzw. in Retardform verabreicht.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Salze besitzen den gleichen Grad an Wirkung wie die freien Basen. Insbesondere können Salze von Verbindungen der Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw., verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen dar Formel II und IV' sind wertvolle Zwischenverbindungen zur Her-
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AQ1^g
stellung von Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen usw. und die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen oder Sus- (|
Pensionen erfolgen.
Eine bevorzugte Tablettenzusammensetzung besteht aus 5 Teilen 2-(2,6-Dlchlorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]-thiazolhydrobromid, 2· Teilen Tragacanth, 8^,5 Teilen Lactose, 5 Teilen Kornstärke, 5 Teilen Talk und 0,5 Teilen Magnesiumstearat.
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6C0-6265
R2-N
R '
HO
R1-N w
R2-N
Ia
CHO
C —
H NR,
NR,
Iat
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-Q-6θΟ-62β5
R2-]
CH-CHO
H R2 - N
II III
CH2-CHO IV
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- Io 600-6265
R'
CH2-CHO IV
R1
^y CH2-C=N
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- 11 - 60ü
Beispiel 1; 2-(2 , 6-Dlchlorphenyl)-3-hydroxy-2,3 , 5 > 6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thlazol
a) a-Brom-2,6-dichlorphenylacetaldehyd
Eine Lösung von 58,0 g 2,6-Dichlorphenylacetaldehyd in 75 ml Methylenchlorid wird während 20 Minuten bei einer Temperatur von -200C unter Rühren mit einer Lösung von 17 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird j5 1/2 Stunden bei -200C weitergerührt. Anschliessend lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur steigen und erhitzt es eine halbe Stunde unter Rückfluss zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und anschliessend mit 100 ml Wasser und 50 ml einer lO^igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. -Durch Verdampfen der Lösung im Vakuum erhält man den cc-Brom-2,6-dichlor-phenylacetaldehyd in halbfestem Zustand.
imidazo[2il-b]thiazol
Eine gerührte Suspension von 5,1 g Aethylenthioharnstoff in 250 ml Aceton wird mit 13,4 g <x-Brom-2,6-dichlorphenylacetaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das im Niederschlag be-
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§6ίθ 788
findliehe 2- (2,6-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2,3 , 5,6-tetrahydroimidazo [ 2,1 -b] thiazol-hydrobromid schmilzt bei 263-2650C (unter Zersetzung); die freie Base schmilzt bei 135-i36oC.
Beispiel 2: 5-(2,6-Dichlorphenyl)-■^-h methylimino-thiazolidin
Eine gerührte Suspension von },1 g N,N'-Dimethylthioharnstoff in 150 ml Aceton wird mit 8,0 g cc-Brom-2,6-dichlorphenylacetaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das im Niederschlag befindliche 5-(2,6-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-methy1-2-methyliminothiazolicun-hydrobromid schmilzt bei 172-174°C (unter Zersetzung).
Beispiel 3: 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2,3 .6, 7-tetrahydro-5H-thlazolof3,2-aipyrlmidin
Eine gerührte Suspension von 3*5 ß Propylenthiohamstoff in 250 ml Aceton wird mit 7,5 g a-Brom-2,6-dichlorphenylacetaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das im Niederschlag befindliche 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-
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thiazolo[j5#2-a]pyrimidto-*hydrobromid schmilzt bei 262-2630C (unter Zersetzung).
Beispiel 4; 2- (2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazot 2,1-b ] thiazol
a) a~Brom-2,6-dimethylphenylacetaldehyd
Ein Gemisch von 1,5 g 2,6-Dimethylphenylacetaldehyd und 3,2 g Pyridinium;--——bromidperbromid in 15 ml Methylenchlorid wird bei -200C gerührt. Nach I5 Minuten werden 6,0 ml Eisessig zugesetzt. Danach wird noch weitere 4 Stunden gerührt, wobei sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Anschliessend wird mit 20 ml Wasser versetzt. Die Methylenchloridschicht wird danach mit 20 ml einer wässerigen 2 N Natriumbicarbonat-Lösung und mit 10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösung erhält man d^n cc-Brom-2 .-ö-öimetbylphenylacetaldehyä als OeI3
imidazof2,l-b]thiazol
Eine gerührte Suspension von 0,95 g Aethylenthioharnstoff in 25 ml Aceton wird mit 2,1 g α-Brom-2,6-dimethylphenylacetaldehyd versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das im Niederschlag befindliche 2-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]-thiaz> l-hydrobromid schmilzt bei 278-2800C (unter Zersetzung) .
Falls anstelle von a-Brom-2,6-dimethylphenylacetaldehyd a-3rom-2,6-diäthylphenylacetaldehyd verwendet wird, gelangt man -zu 2~(2,6-Diäthy!phenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazolSjl-bJthiazol-hydrobromid.
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Beispiel 5: 5-(2,6-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-2-methylimino-thiazolidln
Eine gerührte Suspension von 3,1 g N,N'-Dimethylthioharnstoff in I50 ml Aceton wird mit 6,8 g oc-Brorn-2,6-dimethylphenylacetaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und so das 5-(2,6-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-2-methyliminothiazolidin-Jiydrobromid erhalten.
Beispiel 6: 2-(2-ChIQr-O-trifluormethylohenyl)->
hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b] thiazol
a) 2-Chlor-6-trifluormethyl-phenylacetaldehyd
Ein Gemisch von 2-Chlor-6-trifluormethyl-phenylacetonitril, Raney-Nickel-Legierung und wässeriger Ameisensäure wird eine Stunde lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit warmem Aethanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml V/asser verdünnt und dreimal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, worauf man den 2-Chlor-6-trifluormethylphenylacetaldehyd erhält.
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b) ct-Brom-2-chloΓ-6-tΓifluormethylphenylacetaldehyd
Eine Lösung von 71,0 g S-Chlor-o-trifluormethylphenylacetaldehyd in 75 ml Methylenchlorid wird während 3 1/2 Stunden bei einer Temperatur von »20°C unter Rühren mit einer Lösung von 17 ml Brom in 50 ml Mefchylenchlorid versetzt, Ansch.iiessend lässt man die Temperatur der Lösung auf kaumtuinperatur ansteigen. Danach erhitzt man das Gemisch tine halbe Stunde unter Rückfluss zum Sieden, Das Reakliüiiü^emisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung anschliessend mit 100 ml V/asser und 50 ml einer 10#igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen im Vakuum bleibt der a-Brom^-chlor-ö-trifluormethylphenylacetaldehyd in halbfestem Zustand zurück.
,l-bjfcliiazol
Eine gerührte Suspension von 5«! 6 Aethylenthioharnstoff in 250 ml Aceton wird mit 15,5 S a-Brom-2-chlor-6-trifluormethylphenylacetaldehyd . versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert.und so das 2-(2-Chlor-6-tri fluormethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid vom Smp. 295 - 297°C (unter Zersetzung) erhalten.
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- 16 - 60'
Beispiel 7: 2- (2,6-Dlire thy !phenyl) -3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin
Eine gerührte Suspension von 3,5 S Propylenthioharnstoff in 250 ml Aceton wird mit 6,4 g α-Brom-2,6-dimethylphenylacetaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und so das H- (^,ö-DimethylphenylJ'O-hydroxy^^ö^-tetrahydro-SH-thiazolo['3,2-a]pyrimidinhydrobromid erhalten.
Beispiel 8: 2-(2,6-Difluorphenyl)-3-hydroxy-2,3»5»6-. tetrahydroimidazo[2,1-b]thlazol
a) a^Brom-^ö-difluorphenylacetaldehyd
Eine Lösung von 48,0 g 2,6-Difluorphenylacetaldehyd in 75 ml Methylenchlorid wird während 20 Minuten bei einer Temperatur von -200C unter Rühren mit einer Lösung von 17 ml Brom in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch 3 1/2 Stunden bei einer Temperatur von -200C gerührt. Anschliessend lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur steigen und erhitzt danach während 1/2 Stunde am Rückfluss zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird danach im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die Lesung anschliessend mit ICO ml Wasser und 50 ml einer 10#igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung '
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gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösung im Vakuum erhält man den a-Brom-2,6-: difluorphenylacetaldehyd in halbfestem Zustand,
imidazo£2,l-b]thiazol
Eine gerührte Suspension von 5,1 g Aethylenthioharnstoff in 250 ml Aceton wird mit 11,2 g a-Brom-2,6-difluorphenylacetaldehyd versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und so das 2-(2,6-Difluorphenyl)~>»hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiaznLJiydrobromid vom Smp. 318-3210O (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 9: 2~(2,6-Dichlorphenyl)-5J6-dihydroimidazo f2,l-b1thiazol
Ein Gemisch von 11,5 g 2-(2,6-Diehlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-bJthiazolhydrobromid und 200 ml Eisessig wird l8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Geraisch Methanol/Aether (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(2,6-Dichlorphenyl)-5,6-dlhydroimidazo[2,l-b]thiaz&-hydrobromid schmilzt bei 270-2720C, die freie Base schmilzt bei 122-123°C (unter Zersetzung).
Beispiel 10: 2-(2i6~Dichlorphenyl)-6J7-dihydro-5^?-thiazolo~ [3J2»a1pyrimidln
Ein Gemisch von 6,8 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-
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2,3,6,7~tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a3pyrimidin-hydrobromid und 200 ml Eisessig wird l8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird danach im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus-Methanol/Aether (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(2,6-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3i2-a]pyrimidJn-hydrobromid schmilzt bei 277-279°C.
Beispiel 11; 2-(2,6-Dimethylphenyl)-5,6-dlhydrolmidazo-[2,l-b]thiazol
Ein Gemisch von 1,4 g 2-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,2*5i6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-hydrobromid und ~^ ml Eisessig wird während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aethanol/Aether (1:3) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(2,6-Dimethylphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazdL-hydrobromid schmilzt bei
Verwendet man 2-(2,6-Diäthylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol anstelle von 2-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-2,3»5>6-1e trahydroimidazo[2,1-b]-thiazol, 30 gelangt man zu 2-(2,6-Diäthylphenyl)-5,6-dihydroimidazof 2,1-b]thiazol.
Beispiel 12: 5- (2,6-Dimethylphenyl) ^-methyl^-methylimino-^-thiazolin
Ein Gemisch von 4,0 g 5-(2,6-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-3-
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- 19 - 600,$
methyl-2-methyliminothiazolldiv.hydrobromid und 75 ml Eisessig wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Geraisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Methancl/Aether (1:1) umkristallisiert, wobei man zu reinem 5-(2,6-Dimethyl·- phenyl)-5-methyl-2-raethylimino.^-thiazolin-hydrobromid gelangt.
Beispiel 13: 2-(2,6-DimethylpheroA)-6,7~dlhydro-%-thiazoloi3ι2-a]pyrimidirt
Ein Gemisch von 6,8 g 2-(2,6-Dimethylphenyl)-3~hydr-oxy-2t3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimIdin.-liydrobromid und 200 ml Eisessig wird während 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Aether (1:1) umkristallisiert. Hierbei erhält man das reine ' 2-(2,6-Diraethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidir.-hydrobromid.
Beispiel 14t 2-(2-Chlor-6-trlfluormethyl·phenyl)-5^6-dlhydroimldazo[2 , 1-b 3thiazol
Ein Gemisch von 11,5 g 2-(2-Chlor-6-trifluormethylphenyl)-3-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazolhydrobromid und 200 ml Eisessig wird während 18 Stunden unter Rückfluss zum ^ "ten erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum eingedampiu ^d der Rückstand aus Methanol/ Aether (1:1) umkristallisiert. Hi^xbei erhält man das
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- 20 - 60Q~,
reine 2-(2-Chlor-6-tri fluormethyiphenyl)-5,6-dihydro-Lmidazo[2,l-b}thiazril
(unter Zersetzung).
imidazo[2,l"b3thiaznL-hydrobromid vom Smp. 291-2930O
Beispiel 15: 2-(2,6-Difluorphenyl)-5j6-dihydroimldazo-[2,l-b]thiazol
Ein Gemisch von 11,5 g 2-(2,6-Difluorphenyl)-j5-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-b3thiazolrhyd,robromid und 200 ml Eisessig wird während I8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ansohliessend wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol/ Aether (1:1) umkristallisiert. Hierbei erhält man das reine 2-(2,6-Difluorphenyl) -5,6-dihydroimidazo[2 1 1-b]-thiazoL-hydrobromid vom Smp. 313-3150C (unter Zersetzung).
Beispiel l6: 5-(2J6-Dichlorphenyl)-3-methyl-2-methylimlno-4-thiazolin
Ein Gemisch von 4,0 g 5-(2,6-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-methyliminothiazolidln-hydrobromid und 75 ml Eisessig wird während einer Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Aether (1:1) umkristallisiert. Hierbei erhält man das 5-(2,6-Dichlorphenyl)-3-methyl-2-methylimino-4-thiazolin-hydrobromid vom Smp. 220-2220C.
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Claims (7)

  1. - 21 - 600-6265
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
    •Ormel I, worin R und R gleich oder verschieden sind
    und Jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe stehen, R, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R, und R2 zusammen für eine Gruppe der Formel -(CHp) - stehen, worin η 2 oder 3 bedeutet, A für Wasserstoff und B für die Hydroxygruppe stehen oder A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) zu Verbindungen der Formel Ia, worin R, R , R, und Rp obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel II, worin R und R obige Bedeutung besitzen und 3C für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R., und Rp
    obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ib, worin R, R /und R2 obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Ia einer Wasserabspaltung unter wirft.
    - 22 - 600-6265
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe stehen und X Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, d ass man Verbindungen der Formel IV, worin R und R obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel behandelt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV1, worin R1 und R1 gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe stehen, ..xt der Einschränkung, dass R1 und R1 nicht gleichzeitig Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V, worin R' und R1 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Raney-Nickel-Legierung mit einer wässerigen Ameisensäure behandelt.
    200078"»"
    - 23 - 600-6265
    Deutschland
  4. 4. Verbindungen der Formel I, worin R und R gleich oder verschieden sine und jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluor- methylgruppe stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oüer R1 und Rp zusammen für eine Gruppe der Formel -(CHg)n- stehen, worin η 2 oder 3 bedeutet, A für Wasserstoff und 3 für die Hydroxy- gruppe stehen oder A und B zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.
  5. 5. Verbindungen der Formel II, worin R und R gleich oder verschieden sind und Jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluorraethylgruppe stehen \md X Chlor oder Brom bedeutet.
  6. 6. Verbindungen der Formel IV', worin R1 und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Trifluor methylgruppe stehen, mit der Einschränkung, dass R! und R' nicht gleichzeitig Halogen bedeuten.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/GD Mr- Sandoz AG. ,
    009830/1962
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