DE19964085A1 - Arzneistoffträgr zur kontrollierten Wirkstoffapplikation hergestellt aus Lipidmatrix-Arzneistoffkonjugaten (LAK-Partikel) - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft partikuläre Wirkstoffträger, die sich bei Raumtemperatur (20 DEG C) im festen Aggregatzustand befinden und aus einem reinen Lipid-Arzneistoff-Konjugat (LAK) oder einer Mischung aus mehreren LAK als Partikelmatrix bestehen, wobei die Bindung im LAK durch elektrostatische Wechselwirkungen, Dipolmomente, Dispersionskräfte, Ionenwechselwirkungen, Wasserstoffbrücken und/oder hydrophobe Wechselwirkungen bewirkt wird, wobei zusätzlich gegebenenfalls auch ein Anteil an kovalenter Bindung vorliegen kann.

Description

Ein Mittel zur Erzielung einer kontrollierten Arzneistoff­ applikation ist der Einsatz von partikulären Trägern mit einer Partikelgröße im Mikrometerbereich oder im Nanometerbereich. Der Arzneistoff ist in den Träger inkorporiert, Beispiele sind O/W- Emulsionen, Liposomen, Polymermikropartikel, Polymernanopartikel, feste Lipidnanopartikel, Arzneistoffmikropartikel und Arznei­ stoffnanopartikel (Nanokristalle, Nanosuspensionen) (R. H. Müller, G. E. Hildebrand, Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart). Das Hauptziel für den Einsatz partikulärer Trägersysteme ist neben der Reduktion von Nebenwirkungen die Einstellung eines optimierten Arzneistoffliberationsprofils. In der Regel strebt man eine gleichmäßig anhaltende (sustained) oder zumindest eine verlängerte (prolonged) Freisetzung an. Hohe initiale Freisetzung (sogenannter burst release) ist unerwünscht. Klassisches Beispiel hierfür sind Polymermikropartikel mit LHRH-Analoga zur Therapie des Prostatakarzinoms mit Freisetzungsdauer über vier Wochen (Handelsprodukte: Decapeptyl, Enantone).

Ein ernsthaftes Problem, das in vielen Fällen nicht gelöst werden kann, ist eine bei der Einarbeitung von Arzneistoffen in diese Arzneistoffträger auftretende hohe initiale Freisetzung. Emulsionen sind in der Regel nicht für eine prolongierte Freisetzung geeignet, da der in den Emulsionstropfen gelöste Wirkstoff sich bei Verdünnen (z. B. Injektion ins Blut) innerhalb von Millisekunden aus dem Blut in die wäßrige Phase unverteilt (C. Washigton, in (R. H. Müller, S. Benita, B. Böhm, Hrsg.) Emulsions and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs, medpharm scientific publishers Stuttgart, 101-117, 1998). Eine prolongierte Freisetzung aus Liposomen ist nur beschränkt möglich, da identische Umverteilungsprozesse des Wirkstoffes und die Metabolisierung der Phospholipide der Liposomen die Freisetzungszeit limitieren. Nur bei geeigneter Herstellungstechnik erhält man mit Polymermikropartikeln eine ausreichend prolongierte Freisetzung (z. B. Decapeptyl), bei ungeeigneter Herstellungstechnik wie dem ASES (Aerosol Solvent Extraction System) (B. W. Müller et al., US Patent No. 5043.280 (1991)) wird eine sehr hohe initiale Freisetzung erhalten. Erzielung einer prolongierten Freisetzung ist noch schwieriger bei Nanopartikeln, da aufgrund der Kleinheit der Partikel die Diffusionsstrecken sehr kurz sind und die Abbaugeschwindigkeit teilweise sehr schnell. Arzneistofffreisetzung erfolgt schlag­ artig aufgrund von Diffusion, was sowohl bei Polymernanopartikeln als auch bei festen Lipidnanopartikeln beobachtet wurde (zur Mühlen, A. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 45, 149-155). Speziell bei schwerlöslichen Arzneistoffen kann man mit Zer­ kleinerungsverfahren Mikropartikel aus reinem Wirkstoff her­ stellen. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit der Wirkstoffe (generell verbunden mit einer geringen Auflösungsgeschwindigkeit) in Kombination mit der relativ geringen Partikeloberfläche kommt es zu einem verlangsamten Freisetzungprozeß. Beispiele sind Corticoid-Mikropartikelsuspensionen zur intramuskulären oder intraartikulären Injektion. Für einige Anwendungsgebiete wäre jedoch eine längere Freisetzungszeit wünschenswert. Durch hochenergetisches Mahlen kann man schwerlösliche Arzneistoffe zu Nanopartikeln zerkleinern (Nanokristalle, in wäßriger Dispersion als Nanosuspensionen bezeichnet (Müller, R. H. et al., Pharm.Ind. 1999, 61, 1, 74-78). Aufgrund der stark vergrößerten Oberfläche kommt es bei Nanokristallen aber zu einer sehr schnellen Auflösung. Intravenös injizierte Nanosuspensionen verhielten sich pharmakokinetisch wie eine Lösung (z. B. Cyclosporin) (8. Sucker, in Pharmazeutische - Technologie: Moderne Arzneiformen (R. H. Müller, G. E. Hildebrandt, Hrsg.), Wissenschaftliche Verlags­ anstalt Stuttgart, 383-391, 1998).

Mikropartikel mit einer Größe im unteren Mikrometerbereich und Nanopartikel besitzen jedoch in der Literatur beschriebene Vorteile für die Arzneistoffapplikation. So zeigen sie nach peroraler Applikation eine Adhäsion an die Magen-Darm-Schleim­ haut. Als Folge erhöht sich die Bioverfügbarkeit, gleichzeitig nimmt die Variabilität ab. Aufgrund der Partikelfeinheit können schwerlösliche Arzneistoffe, die nach oraler Applikation keine ausreichende Bioverfügbarkeit zeigen, intravenös injiziert werden (R. H. Müller, in Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneifor­ men (R. H. Müller, G. E. Hildebrand, Hrsg.) Wissenschaftliche Verlagsanstalt Stuttgart, 393-400, 1998). Somit erreicht man auch bei schwerlöslichen Arzneistoffen eine ausreichend hohe Biover­ fügbarkeit. Aufgrund dieser Vorteile wäre es wünschenswert, feine Partikel herstellen zu können, bei denen die rasche Freisetzung aufgrund von Wirkstoff-Diffusion eliminiert oder zumindest minimiert ist.

In der vorliegenden Erfindung wird dies dadurch erreicht, daß der Arzneistoff durch elektrostatische Wechselwirkungen, Dipolmomen­ te, Dispersionskräfte, Ionenwechselwirkungen, Wasserstoffbrücken und/oder hydrophobe Wechselwirkungen an das Matrixmaterial der Partikel gebunden wird, wobei zusätzlich gegebenenfalls auch ein Anteil an kovalenter Bindung vorliegen kann, und wobei als Matrixmaterial Lipide eingesetzt werden.

In der Literatur sind bereits Konjugate aus Arzneistoffen bzw. Prodrugs mit Lipiden beschrieben, wobei hier die Zielstellung war, durch Kopplung eines Wirkstoffes mit einer lipophilen Komponente die Membrangängigkeit und damit die Arzneistoff­ absorption zu erhöhen. Voraussetzung für eine gute Absorption sind jedoch neben Membrangängigkeit auch eine ausreichend hohe Löslichkeit in Wasser. Es nützt nichts, wenn ein derartiges Konjugat zwar sehr lipophil ist gleichzeitig aber gering wasserlöslich. Aufgrund der niedrigen Wasserlöslichkeit kommt in diesem Fall zu wenig Arzneistoff an die Membran. Lösungsgeschwin­ digkeit und Wasserlöslichkeit werden dann zum geschwindigkeits­ bestimmenden Schritt der Absorption. Um dies zu verhindern, war bei diesen Lipid-Prodrug-Konjugaten das Ziel, Konjugate mit möglichst hoher Wasserlöslichkeit herzustellen. In der vor­ liegenden Erfindung ist gerade das Umgekehrte der Fall, die Wasserlöslichkeit soll möglichst gering sein, um eine initiale Freisetzung zu minimieren. Arzneistoff soll anstatt durch Diffusion durch Abbau freigesetzt werden, d. h. nach chemischer Aufspaltung des Konjugates (z. B. durch Enzyme im Magen-Darm- Trakt oder in anderen Körperflüssigkeiten wie Blut).

Die in der Literatur beschriebene Herstellung von Konjugaten durch kovalente Bindung (oder gegebenenfalls ausschließlich kovalente Bindung) von zwei oder mehr Molekülen hat in der Regel den Nachteil, daß ein neuer Wirkstoff ensteht (NCE - New Chemical Entity). Für diesen neuen Wirkstoff ist bei Einsatz von. z. B. in Arzneimitteln eine teure Toxizitätsprüfung erforderlich (gesetz­ liche Regelungen und Vorschriften der Zulassungsbehörden, z. B. BfArM in Deutschland, FDA in den USA). In der vorliegenden Erfindung werden Konjugate durch nicht-konvalente Bindung erzeugt, die trotz Abwesenheit von kovalenten Bindungskräften so stabil sind, daß daraus Partikel hergestellt werden können.

Polymer-Arzneistoffkonjugate zeigen oft das Problem, daß sie als unphysiologische Komponenten im Organismus nicht oder nur langsam aufgespalten werden. Abspaltung des Arzneistoffes vom Polymer (sogenannte Cleavage) ist aber Voraussetzung für Freisetzung und Wirksamkeit. Zur Erzielung einer besseren Abbaubarkeit in vivo werden daher in der vorliegenden Erfindung Lipide als Matrixmate­ rial eingesetzt. Toxikologisch besteht zusätzlich der Vorteil, daß nach Spaltung des Konjugates der Lipidanteil verstoffwechselt werden kann. Er dient gleichzeitig als Nahrungsstoff.

Bei den Lipid-Prodrugs mit noch vorhandener entsprechender Wasserlöslichkeit erfolgt der Abbau des Moleküls in Lösung. Bei den in dieser Erfindung beschriebenen unlöslichen Partikeln wurde gefunden, daß das Lipid-Konjugat trotz seines festen Aggregatzu­ standes abgebaut werden kann. Dies erfolgt durch Verankern von Enzymkomplexen auf der Partikeloberfläche, es findet eine Oberflächendegradation statt, bei der die Arzneistoffmoleküle freigesetzt werden (z. B. Anlagerung des Lipase/Colipase- Komplexes im Gastrointestinaltrakt). Die bessere Abbaubarkeit von Lipid-Arzneistoffkonjugaten im Vergleich zu Polymer-Arzneistoff­ konjugaten kann dadurch erklärt werden, daß z. B. die Lipid­ abbauenden Enzyme im Organismus aufgrund der chemischen Vielfalt der Lipide in der Nahrung teilweise sehr unspezifisch ausgelegt sind. Daher können auch Lipid-Arzneistoffkonjugate entsprechend prozessiert werden. Demgegenüber gehören Polymere wie z. B. Polymethacrylate und Polyhydroxybutyrate (PHB) nicht zum menschlichen Nahrungsangebot. PHB ist zwar das Engergie-Speicher­ polymer von Bakterien, nicht jedoch vom Menschen in vivo abbaubar.

Die Partikelmatrix der erfindungsgemäßen Arzneistoffträger besteht zu 100% aus Lipid-Arzneistoffkonjugat (Lipid-Arznei­ stoff-Konjugat - LAK) (Beispiel 1).

Die Herstellung des Lipidkonjugates erfolgt z. B. durch Auf­ schmelzen der konjugatbildenden Komponenten (Schmelzmethode) oder durch Lösen der Komponenten in einem gemeinsamen Lösungsmittel und anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels (Lösungsmethode). Wirkstoff und konjugatbildene Komponente zeichnen sich dadurch aus, daß die Moleküle gegensätzlich geladene Gruppen bestzen (z. B. quartäre Ammoniumgruppe und dissoziierte Carboxygruppe) oder Molekülteile, die nicht kovalente Wechselwirkungen mitein­ ander Ausbilden (z. B. hydrophobe Wechselwirkungen). Beispiele für Arzneistoffe mit einer primären Amino- oder Guanidinfunktion sind Diminazen, SISPI, Pentamidin, Melarsoprol, Cisplatin und Hydroxyharnstoff.

So werden z. B. bei der Schmelzmethode Wirkstoff und gegensätzlich geladene zweite Konjugatkomponente (z. B. Diminazen und Stearin­ säure im molaren Verhältnis 1 : 2, Beipiel 1) gemischt und erhitzt, anschließend abgekühlt und es hat sich das Konjugat gebildet.

Bei der Lösungsmethode werden beide Komponenten in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittel aufgelöst (z. B. Diminazen und Stearinsäure, molares Verhältnis 1 : 2 in Ethanol, Beispiel 2) und erhitzt. Nach Evaporation des Ethanols erhält man als Rückstand das Konjugat. Als Lösungsmittel können z. B. Wasser, Alkohole, Öle, flüssige Polyethylenglykole (PEG) oder auch durch Erhitzen verflüssigte Komponenten (z. B. bei Raumtemperatur feste PEG oder Lipide wie Imwitor 900) sowie deren Mischungen eingesetzt werden.

Die Herstellung der LAK-Partikel erfolgt durch Dispergierung oder Präzipitation, wobei in Lehrbüchern der Pharmazie und Verfahrens­ technik beschriebene allgemein bekannte Methoden eingesetzt werden. Bei der Dispergierung zerteilt man grobdisperse Lipide durch mechanische Verfahren. Die Lipide können sich hierbei im festen Aggregatzustand (z. B. Mörsermühle) oder im flüssigen Aggregatzustand befinden (z. B. Emulgierung geschmolzener Lipide durch Rührer). Zur Herstellung der LAK-Dispersion können die Lipide zuerst zerkleinert und anschließend in der äußeren (z. B. wäßrigen) Phase dispergiert werden oder alternativ direkt in der äußeren Phase zerkleinert werden. Zur Erzeugung von hochfeinen Partikeln im Größenbereich 1-10 µm und insbesondere im Nanometerbereich (<1000 nm) eignen sich insbesondere Hochdruck­ homogenistionsverfahren (Kolben-Spalt-Homogenisatoren, Jet- Stream-Hochdruckhomogenistoren wie z. B. Microfluidizer) und Rotor-Stator-Kolloidmühlen wobei hierbei das grobdisperse Matrixmaterial in einer Flüssigkeit dispergiert ist (z. B. Wasser, nichtwäßrige Medien wie Polyethylenglykol 400/600 und Öle wie Miglyole). In flüssiger Dispersion sind die Arzneistoffträger durch Tenside oder Polymere physikalisch stabilisiert. In Dispersionsmedien mit ausreichend hoher Viskosität sind keine Stabilisatoren erforderlich (Tensidfreie Dispersionen). Die erfindungsgemäßen Arzneistoffträger können auch in einer festen Dispersion vorliegen, d. h. die Arzneistoffträger sind in einer festen äußeren Phase eingelagert, z. B. Polyethylenglykol 10000.

Anstatt vollständig aus Lipid-Arzneistoffkonjugat (LAK) zu bestehen, kann der Matrix der erfindungsgemäßen Arzneistoffträger auch ein Lipid zugesetzt sein, d. h. aus einer Mischung von LAK mit einem oder mehreren Lipiden bestehen. Ein Beispiel ist die Mischung des LAK Behenylalkohol-Buttersäure-Ester mit Cetylpal­ mitat oder des LAK Tributyrin mit Compritol (Triglycerid der Behensäure). Dies ist insbesondere dann empfehlenswert, wenn eine raschere Arzneistofffreisetzung wünschenswert ist und der Abbau des LAK beschleunigt werden soll. Zusatz eines schnell abbaubaren Lipids wie Cetylpalmitat führt nach seinem Abbau zur Vergrößerung der Oberfläche und daraus resultierend schnellerem Abbau der LAK- Partikel.

Eine Vielzahl unterschiedlicher Lipide kann zur Herstellung von LAK-Dispersionen eingesetzt werden. Dies sind sowohl chemisch einheitliche Lipide als auch ihre Mischungen. Charakterisiert sind die Lipide dadurch, daß sie im Endprodukt LAK-Dispersion im kristallinen Zustand (z. B. β-, βi-Modifikation) oder im flüssig­ kristallinen Zustand (α-Modifikation) vorliegen bzw. in deren Mischung. Bei eingesetzten Lipidmischungen können auch flüssige Lipide (z. B. Öle, lipophile Kohlenwasserstoffe, lipophile organische Flüssigkeiten wie Oleylalkohol) den festen Lipiden (z. B. Glyceride, lipophile Kohlenwasserstoffe wie Hartparaffin) zugemischt werden (sog. "lipid blends").

Einsatz finden z. B. folgende Lipide als dispergierte Phase und können als individuelle Komponente oder als Mischung angewendet werden: Natürliche oder synthetische Triglyceride bzw. Mischungen derselben, Monoglyceride und Diglyceride, alleine oder Mischungen derselben oder mit z. B. Triglyceriden, selbst-emulgierende modifizierte Lipide, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole, einschliesslich ihrer Ester und Ether sowie in Form von Lipidpeptiden; oder irgendwelche Mischungen derselben.

Besonders geeignet sind synthetische Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride als individuelle Substanzen oder als Mischung (z. B. Hartfett), Imwitor 900, Triglyceride (z. B. Glyceroltrilau­ rat, Glycerolmyristat, Glycerolpalmitat, Glycerolstearat und Glycerolbehenat) und Wachse wie z. B. Cetylpalmitat und weisses Wachs (DAB).

Zur Stabilisierung der LAK-Dispersionen oder zu ihrer gezielten Oberflächenmodifikation können die Tenside, Stabilisatoren und Polymere eingesetzt werden, die allgemein aus der Herstellung von Dispersionen bekannt sind. Beispiele dafür sind:

• 1. sterisch stabilisierende Substanzen wie Poloxamere und Poloxamine (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block-Copolymere), ethoxylierte Sorbitanfettsäure-Ester, besonders Polysorbate(z. B. Polysorbat 80 bzw. Tween 80®), ethoxylierte Mono- und Diglyceri­ de, ethoxylierte Lipide, ethoxylierte Fettalkohole oder Fett­ säuren, und Ester und Ether von Zuckern oder von Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Saccharose-Monostearat);
• 2. geladene ionische Stabilisatoren so wie Diacetylphosphate, Phosphatidylglycerin, Lecithine unterschiedlicher Herkunft (z. B. Eilecithinoder Sojalecithin), chemisch modifizierte Lecithine (z. B. hydrierte Lecithine), genauso wie Phospholipide und Sphingolipide, Mischung von Lecithinen mit Phospholipiden, Sterolen (z. B. Cholesterol und Cholesterol-Derivate, genauso wie Stigmasterin) und ebenfalls gesättigte und ungesättigte Fett­ säuren, Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat, Natriumdeoxycholat oder ihrer Mischungen, Aminosäuren oder Anti- Flokkulantien, wie z. B. Natriumcitrat, Natriumpyrophosphat, Natriumsorbat [Lucks, J. S. et al. Int. J. Pharm., 1990, 58, 229-­ 235]. Zwitterionische Tenside wie z. B. (3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulfonate)[CHAPSO],(3-[(3- cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propanesulfonate) [CHAPS] und N-dodecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat. Kationische Tenside, z. B. Benzyldimethylhexadecylammoniumchlorid, Methylbenz­ ethoniumchlorid, Benzalkonium-chlorid, Cetylpyridiniumchlorid.
• 3. Viskositätserhoehende Substanzen wie z. B. Cellulose-Ether und Cellulose-Ester (z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose), Polyvinylderivate sowie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Alginate, Polyacrylate (z. B. Carbopol), Xanthane und Pektine.

Die geladenen Stabilisatoren sind, wenn notwendig oder gewünscht, vorzugsweise mit 0,01% bis 20% (m/m) und insbesondere in einer Menge von 0,05% bis zu 10% in der LAK-Dispersion enthalten.

Viskositätserhöhende Substanzen sind, wenn notwendig oder erwünscht, im ähnlichen Verhältnis in der Formulierung einge­ arbeitet, vorzugsweise in einer Menge von 0,01-20% und ins­ besondere in einer Menge von 0,1% bis 10% (m/m) und vorzugsweise im Bereich zwischen 0,5% und 5%.

Als äußere Phase (Dispersionsmedium, kontinuierliche Phase) können Wasser, wässrige Lösungen oder Flüssigkeiten mischbar mit Wasser, sowie Glycerin oder Polyethylenglykol und ölige Flüssig­ keiten wie Miglyole (medium chain triglycerides - MCT) und andere Öle (Rizinus-, Erdnuß-, Soja-, Baumwollsamen-, Raps-, Leinsamen-, Oliven-, Sonnenblumen-, Distelöl eingesetzt werden.

Tensidfreie LAK werden hergestellt durch Dispergierung der Lipidphase in einer wäßrigen Lösung, die eine oder mehrere viskositätserhöhende Substanzen enthält, entweder allein oder in Kombination mit anderen Substanzen, sowie Zucker, Zuckeralkohole, besonders Glukose, Mannose, Trehalose, Mannitol, Sorbitol sowie andere. Desweiteren ist es möglich, eine Kombination der viskositätserhöhenden Stoffe oder die Kombination dieser mit Zuckern oder Zuckeralkoholen, oder in einer weiteren Kombination mit Ladungsstabilisatoren oder Anti-Flokkulantien zu gebrauchen.

Die Partikelmatrix kann auch aus einer Mischung von einem oder mehreren LAK und einem oder mehreren Arzneistoffen bestehen. Dies ist insbesondere dann einsetzbar, wenn vor einer prolongierten Freisetzung noch zusätzlich eine Initialdosis benötigt wird.

Die Partikelmatrix der erfindungsgemäßen Arzneistoffträger kann auch obige Prinzipien kombinieren, d. h. die Matrix besteht aus einer Mischung von LAK, einem oder mehreren Lipiden und einem oder mehreren Arzneistoffen.

In den LAK-Partikeln kann der Arzneistoff gekoppelt sein an unterschiedliche Lipide, z. B. ein oder mehrere Diglyceride, Monoglyceride, Glycerol, (z. B. Tributyrin), Fettsäuren, Fettalko­ hole (z. B. Behenylalkohol-Buttersäure-Ester), funktionelle Gruppen von Sterolen wie Cholesterol und Cholesterolderivate und von Wachsen. Die Bindung von Arzneistoffen kann dabei nicht- kovalent über andere Wechselwirkungen (z. B. Ionenpaare) unter­ schiedlicher funktioneller Gruppen des Lipids erfolgen, z. B. Hydroxylgruppen, Carboxy-, primäre, sekundäre und quartäre Aminogruppen. Neben nicht-kovalenter Bindung kann gegebenenfalls auch ein Anteil kovalenter Bindung vorliegen.

Bei Herstellung der LAK-Partikel durch Naßmahlung des Partikel­ matrixmaterials in geschmolzenem Polyethylenglykol (PEG) 10.000 (z. B. bei 80°C) verfestigt sich die äußere Phase bei Abkühlung auf Raumtemperatur. Es entsteht eine feste Dispersion, d. h. LAK- Partikel eingebettet in festes PEG 10.000. Diese kann z. B. gemahlen und als Pulver in Tabletten und Pellets verarbeitet oder in Hartgelatine-Kapseln gefüllt werden. Zur Abfüllung sowohl in Weich- als auch in Hartgelatinekapslen kann die feste Dispersion auch erneut geschmolzen und im flüssigen Zustand in die Kapseln gefüllt werden.

Herstellung von Trockenprodukten aus LAK-Dispersionen ist mit üblichen Verfahrenstechniken wie z. B. Sprühtrocknung, Lyophilisa­ tion, Walzentrocknung und Vakuumtrocknung möglich. Die Trocken­ produkte können dann zu traditionellen Arzneiformen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pellets, Sachets oder Trockenprodukte zu Rekonstitution (z. B. für Injektabilia) weiterverarbeitet werden.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung eines Diminazen-Stearinsäure-Konjugates über die Schmelzmethode

Diminazen und Stearinsäure wurden im molaren Verhältnis 1 : 2 gemischt und erhitzt. Dabei entstand ein gelbes Konjugat.

Beispiel 2 Herstellung eines Diminazen-Stearinsäure-Konjugates über die Lösungsmethode

Diminazen und Stearinsäure wurden im molaren Verhältnis 1 : 2 in Ethanol gelöst und erhitzt. Nach vollständiger Lösung beider Komponenten wurde der Ethanol verdampft und als Rückstand eine gelbes Konjugat erhalten (identisch zu Beipiel 1).

Beispiel 3 Herstellung von LAK-Nanopartikel über Kalthomogenisa­ tion

Das Diminazen-Sterainsäure-Konjugat aus Beispiel 1 wurde mit Tensidlösung (1% Tween 80) angerieben und mit einem Hoch­ druckhomogenisator (Micron LAB 40, APV Deutschland GmbH, Lübeck, Deutschland) bei 15000 bar mit 15 Zyklen homogenisiert. Nach 15 Zyklen erhält man eine Dispersion von Diminazen-Stearinsäure- Nanopartikeln. Der mit Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS, Malvern Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK) bestimmte mittlere Durchmesser betrug 314 nm (Standardabweichung: 14 nm) mit einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,214 (Standardabweichung 0,01).

Der mit der Laserdiffraktometrie gemessene Durchmesser 95% betrug 0,693 µm (Coulter LS 230, Coulter Electronics, Deutschland).

Beispiel 4 Herstellung von LAK-Nanopartikeln mit der Lösungs­ methode

Das Diminazen-Stearinsäure-Konjugat wurde in Ethanol 96% gelöst (2,5% m/m) und mit einem Perfusor (Braun Melsungen, Deutschland) mit einer Rate von 60 ml/h in 40 ml einer 1%igen Tween 80 Lösung gepumpt. Das verwendete Kanülensystem war Venofix S, 30 cm, 0,5 mm - 25 G. In die Lösung tauchte ein Ultraschallstab ein. Die Zeit des Zuflusses betrug 20 min. Die Partikelgröße wurde mit PCS und Laserdiffraktometrie bestimmt: PCS-Durchmesser 462 nm mit einem PI Wert von 0,255. Der LD-Durchmesser 95% betrug 0,488 µm.

Falls gewünscht, kann der Ethanol durch Evaporation entfernt werden. Nach Evaporation des Ethanols im Rotavapor betrugen der PCS-Durchmesser 456 nm und der PI Wert 0,275, d. h. Partikelgröße und Verteilung blieb unverändert.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 wurde Diminazen mit Ölsäure, einer flüssigen Fettsäure umgesetzt.

Beispiel 6

Das Diminazen-Ölsäure-Konjugat aus Beispiel 5 wurde analog Beispiel 3 hochdruckhomogenisiert. Die erhaltenen Konjugat-Nanopartikel hatten einen PCS-Durchmesser von 472 nm und einen PI von 0, 268. Der LD-Durchmesser 95% Wert betrug 0,707 µm.

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 wurde SISPI als Arzneistoff eingesetzt und wie in Beispiel 3 mit Hochdruckhomogenisation zu Nanopartikeln verarbeitet. Der PCS- Durchmesser betrug 421 nm, der Polydispersitätsindex betrug 0,207.

Claims (17)

1. Partikuläre Wirkstoffträger, die sich bei Raumtemperatur (20°C) im festen Aggregatzustand befinden, bestehend aus einem reinen Lipid-Arzneistoff-Konjugat (LAK) oder Mischung aus mehreren LAK als Partikelmatrix, wobei die Bindung im LAK durch elektrostatische Wechselwirkungen, Dipolmomente, Dispersionskräfte, Ionenwechselwirkungen, Wasserstoffbrücken und/oder hydrophobe Wechselwirkungen bewirkt wird, wobei zusätzlich gegebenenfalls auch ein Anteil an kovalenter Bindung vorliegen kann.

2. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 1 mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 10-1000 Nanometern.

3. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 1 mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 10-1000 Mikrometern.

4. Partikuläre Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 3, bei denen der LAK-Matrix ein oder mehrere Lipide zugemischt sind.

5. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 4, bei denen in der Partikelmatrix 0,1% bis zu 50% zugemischtes Lipid enthalten sind.

6. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 4, bei denen in der Partikelmatrix von 50% bis zu 99.9% zugemischtes Lipid enthalten sind.

7. Partikuläre Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 3, bei denen der LAK-Matrix ein oder mehrere Arzneistoffe zu­ gemischt sind.

8. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 7, bei denen der zugemischte Arzneistoff identisch ist mit dem im LAK an das Lipid gekoppeltem Arzneistoff.

9. Partikuläre Wirkstoffträger nach Ansprüchen 4 bis 6, bei denen der LAK-Matrix ein oder mehrere Arzneistoffe zu­ gemischt sind.

10. Partikuläre Wirkstoffträger nach Anspruch 9, bei denen der zugemischte Arzneistoff identisch ist mit dem im LAK an das Lipid gekoppeltem Arzneistoff.

11. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 10, bei denen das LAK durch Kopplung eines Arzneistoffes an ein oder mehrere Diglyceride, Monoglyceride, Glycerol, Fettsäuren, Fettalko­ hole, funktionelle Gruppen von Lipiden und Wachsen, z. B. Sterolen wie Cholesterol und Cholesterolderivate und Stigmasterin, einzeln oder in Mischung, hergestellt wurde.

12. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 11, bei denen das LAK als Arzneistoff Buttersäure enthält, z. B. Behenylalkohol- Buttersäure-Ester und Buttersäure-Triglycerid (Tributyrin) ist.

13. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 12, die durch Zer­ kleinern des Materials der Partikelmatrix mit Pulvermühlen (Trockerunahlung) hergestellt wurden, z. B. Mahlung mit Mörsermühle, Kugelmühle, Schlagkreuzmühlen und Gasstrahlmüh­ le.

14. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 12, die durch Zer­ kleinern des Materials der Partikelmatrix nach Aufschwämmung in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit (Naßmah­ lung) hergestellt wurden, z. B. durch Kolloid-Stator-Mühlen (z. B. Ultra-Turrax, Silverson Homogenisator), Kolben-Spalt- Hochdruckhomogenisatoren (APV Gaulin, Avestin), Strömungs­ dispergiermaschinen vom Typ Jet Stream (z. B. Mikrofluidizer) sowie durch statische Mischer im Mikromaßstab und im Makromaßstab (z. B. Sulzer Mischer).

15. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 12, die durch Zer­ kleinern des Materials der Partikelmatrix im geschmolzenen oder teilgeschmolzenem Zustand nach Aufschwämmung in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit (Naßmahlung) unter Verwendung der Methoden nach Anspruch 14 hergestellt wurden.

16. Wirkstoffträger nach Ansprüchen 1 bis 12, die durch Zer­ kleinern des Materials der Partikelmatrix im geschmolzenen oder teilgeschmolzenem Zustand durch Verteilen in einer Gasphase, z. B. Versprühen des geschmolzenen Matrixmaterials in Luft, oder in einer flüssigen Phase, z. B. Verdüsung mittels Einstoffdüse in Wasser, hergestellt wurden.

17. Wirkstoffträger nach den Ansprüchen 1 bis 16, die in Form einer flüssigen Dispersion, festen Dispersion oder einer trockenen Form durch Flüssigkeitsentzug aus der flüssigen Dispersion (Sprühtrocknung, Lyophilisation, Walzentrocknung) vorliegen.