KR20020012215A - 지질 매트릭스-약물 컨쥬게이트로부터 조제된 활성성분의투여 제어를 위한 약물 운반체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실온(20℃)에서 고형 응집체의 상태인 미립자 활성성분 운반체에 관한 것이다. 이러한 본 발명에 따른 미립자 활성성분 운반체는 순수한 지질-약물 컨쥬게이트(lipid-drug conjugate: LDC) 또는 입자 매트릭스로서의 다수의 LDC들의 혼합물로 구성되며, 상기 LDC의 결합은 공유결합(covalent bonding), 정전기적상호작용(electrostatic interactions), 쌍극자 모멘트(dipole moments), 분산력(dispersion forces), 이온 상호작용(ion interactions), 수소결합(hydrogen bonds) 및/또는 소수성 상호작용(hydrophobic interactions)임을 특징으로 한다.

Description

지질 매트릭스-약물 컨쥬게이트로부터 조제된 활성성분의 투여 제어를 위한 약물 운반체{MEDICAMENT VEHICLE FOR THE CONTROLLED ADMINISTRATION OF AN ACTIVE AGENT, PRODUCED FROM LIPID MATRIX-MEDICAMENT CONJUGATES}
약물의 투여는 마이크로미터(㎛) 또는 나노미터(㎚) 범위의 크기를 가지는 미립자 운반체를 이용해서 제어된다. 이 경우 약물은 미립자 운반체에 함유되어지며, 이러한 미립자 운반체의 예로는 O/W 에멀젼 (emulsions: 유제), 리포솜(liposomes), 폴리머 마이크로입자(polymer microparticles), 폴리머 나노입자(polymer nanoparticles), 고형 지질나노입자(solid lipid nanoparticles), 약물 마이크로입자(drug microparticles), 약물 나노입자(drug nanoparticles)(예: 나노크리스털(nanocrystals), 나노서스펜션(nanosuspensions)) 등이 있다(참조: R.H. Muller, G. E. Hildebrane, Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart). 미립자 운반체 시스템을 사용하는 주목적은 부작용을 감소시키는 것 외에 최적의 약물방출프로필 (optimized drug release profile)을 확립하는데 있다. 일반적으로 지속적이거나 최소한 연장되어진 방출동작이 요구되며, 초기의 대량방출(소위 폭발적 방출(burst release)) 현상은 바람직하지 않다. 대표적인 예로는 방출시간이 4주 이상인 전립선암 치료을 위한 LHRH(Luteinizing Hormone Releasing Hormone) 유사체 항암제를 함유하는 폴리머 마이크로입자(시판 제품: Decapeptyl, Enantone)가 있다.
대부분의 경우에 해결이 불가능한 심각한 문제점으로는 약물를 이러한 약물 운반체 안으로 병합할 때 발생하는 초기의 대량방출 현상을 들 수 있다. 유제액에 용해된 활성성분은 희석(예: 혈액으로의 주입)하게 되면 수 ㎳ 이내에 액상 혈액(aqueous blood phase)으로 재 분포가 이루어지기 때문에 일반적으로 유제는 약제를 지속적으로 방출하는데 적합하지 않다(참조: C. Washington, in (R.H. Muller, S. Benita, B. Bohm, Eds.) Emulsions and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs, medpharm scientific publishers Stuttgart, 101-117, 1998). 상기와 같은 활성성분의 재분포 현상과 리포솜의 포스포리피드(phospholipids: 인지질)의 신진대사 작용이 방출시간을 제한하기 때문에 리포솜으로부터의 지연방출은 한정된 범위에서만 가능하다. 폴리머 마이크로입자(예: Decapeptyl)는 적절한 제조법을 사용해야만 지연방출 효과를 얻을 수 있으며, ASES (Aerosol Solvent Extraction System: 에어로졸 용매추출 시스템) 방식(참조: B.W. Muller et al., US Patent No. 5043280 (1991))과 같은 부적절한 제조법을 사용하게 되면 초기 방출량이 매우 많아지게 되는 현상이 발생한다. 더욱이 나노입자인 경우에는, 입자의 소형성으로 인해 확산 경로가 매우 짧으며 때때로 분해(degradation) 속도도 매우 빠르기 때문에 이러한 지연방출 효과를 얻기가 더욱더 어렵게 된다. 즉 폴리머 나노입자와 고형 지질나노입자에서 관찰된 바와 같이 확산으로 인해 약물이 순식간에 방출된다(참조: zur Muhlen, A. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 45, 149-155). 마이크로입자는 크기를 감소시키는 과정을 통해 순수 활성성분 특히 난용성 약물로부터 제조될 수 있다. 활성성분의 경우에는 그것의 낮은 수용성과 상대적으로 작은 입자의 표면적 때문에 용해속도가 느리며 그로 인해 입자의 방출속도가 느리다. 그 예로는 근육내 또는 관절내 주사를 위한 코르티코이드(corticoid) 마이크로입자 서스펜션(suspensions: 현탁액)이 있다. 그러나 몇몇 응용분야의 경우에는 방출시간이 긴 것이 바람직할 것이다. 난용성 약제는 고에너지 밀링(high-energy milling) 방법에 의해 나노입자(수성분산(aqueous dispersion) 상태의 나노서스펜션으로 불리는 나노크리스털)로 변형될 수 있다(참조: Muller, R.H. et al., Pharm. Ind. 1999, 61, 1 74-78). 그러나 나노크리스털의 경우에는 입자의 전체 표면적이 매우 커지게 되어 용해가 매우 빨리 일어나게 된다. 정맥 내로 주입된 나노서스펜션은 약물 생체 반응학상 용액(예: 사이클로스포린(cyclosporine))으로 작용한다(참조: H. Sucker, in Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen(R.H. Muller, G.E. Hildebrandt, Eds.), Wissenschaftliche Verlagsanstalt Stuttgart, 383-391, 1998). 그러나 낮은 마이크로미터 범위의 크기를 갖는 마이크로입자와 나노입자는 종래의 약물투여학 문헌에서 설명된 바와 같은 장점을 가진다. 따라서 이러한 입자들은 경구투여 후에 위장세포막에 부착되며, 그 결과 가변성이 감소하고 유용성이 증가한다. 경구투여 후에 충분한 유용성을 발휘하지 못하는 난용성 약물은 입자의 미세성으로 인해 정맥 주사로 주입될 수 있다(참조: R.H. Muller, in Pharmazeutische Technologie; Modern Arzneiformen (R.H. Muller, G.E. Hildebrand, Eds.) Wissenschaftliche Verlagsanstalt Stuttgart, 393-400, 1998). 따라서 난용성 약물을 가지고서도 충분히 높은 유용성을 얻을 수 있다. 이러한 장점 때문에, 활성성분의 확산현상으로 인한 빠른 방출현상을 제거하거나 최소한 감소시켜줄 수 있는 미세한 입자를 제조할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명은 실온(20℃)에서 고형 응집체의 상태인 미립자 활성성분 운반체에 관한 것이다.
도 1은 에탄올에서 자유 트리부티린고 비교되는 트리부티린-콤프리톨 LDC의 NBT 감소를 나타낸는 도면(제어: 계면활성제 용액 및 순수 콤프리톨의 입자)
본 발명에 따르면, 상기와 같은 미세 입자의 제조는 공유결합(covalent bonds), 정전기적 상호작용(electrostatic interactions), 쌍극자 모멘트(dipole moments), 분산력(dispersion forces), 이온 상호작용(ion interactions), 수소결합(hydrogen bonds) 및/또는 소수성 상호작용(hydrophobic interactions)을 통해 약물을 입자의 매트릭스(matrix) 물질에 연결함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기와 같은 결합 중에 하나만 존재할 수 있으며, 본 발명의 다른 실시예에서는 상기와 같은 결합 중에 여러 개가 존재할 수 있다.
즉 다음과 같은 실시예들이 존재한다.
a) 공유결합을 이용하는 실시예
b) 비 공유결합을 이용하는 실시예
c) 공유결합의 일부와 비 공유결합의 일부를 이용하는 실시예
특히 정전기적 상호작용, 쌍극자 모멘트, 분산력, 이온 상호작용, 수소결합 및/또는 소수성 상호작용 형태의 비 공유결합을 이용하는 실시예들의 경우에 있어서도 상기 실시예 c)에서와 같이 공유결합의 일부가 존재할 수도 있다.
지질(lipids)을 매트릭스 물질로 이용된다.
지질을 가지는 약물 또는 전구약물(prodrugs)로부터의 컨쥬게이트(conjugates)는 종래의 문헌에 이미 개시되어 있으며, 이 경우에 있어서의 목적은 활성성분을 친지질성(lipophilic) 성분에 결합시켜서 세포막의 투과성과 그에 따른 약물의 흡수성을 증가시키는데 있다. 그러나 약물 흡수성이 좋으려면 세포막의 투과성이 좋아야할 뿐만 아니라 수용성도 충분히 좋아야 한다. 컨쥬게이트가 친유성이 좋기는 하나 수용성이 좋지 않다면 이러한 컨쥬게이트는 쓸모가 없다. 이 경우에는 낮은 수용성으로 인해 너무 적은 양의 약물이 세포막에 도달하게 된다. 즉 용해속도와 수용성은 흡수의 속도를 결정하는 수단이 된다. 이러한 흡수성의 저하 현상을 방지하기 위하여, 이러한 지질-전구약물 컨쥬게이트(lipid-prodrug conjugates)의 경우에 있어서의 목적은 가능한 수용성이 높은 컨쥬게이트를 제조하는 것에 있다. 본 발명에서는 상황이 정반대가 되어 초기 방출을 최소화하기 위해 상기 수용성은 가능한 한 낮아야 한다. 약물은 확산이 아니라 컨쥬게이트의 분해 즉 컨쥬게이트의 화학적 분해(cleavage)(예: 위장관(gastro-intestinal tract) 또는 혈액과 같은 체액에서의 효소의 작용)에 의해 방출되어야 한다.
본 발명에 있어서는, 공유결합에 의해 생성된 컨쥬게이트 뿐만 아니라 비 공유결합에 의해 생성된 컨쥬게이트도 공유결합력이 없음에도 불구하고 매우 안정적 이여서 그것들로부터 입자를 만들 수 있다.
폴리머-약물 컨쥬게이트(polymer-drug conjugates)는 종종 그 유기체의 비 생리적인 성분 때문에 분해될 수 없거나 또는 느리게만 분해될 수 있다는 문제점을 가진다. 그러나 방출과 치료를 효과적으로 수행하기 위해서는 미리 폴리머로부터 약물을 분열시키는 것이 필요하다. 그러므로 본 발명에서는 보다 우수한 생체내(in vivo) 분해능력을 얻기 위해 지질을 매트릭스 물질로 사용한다. 독물학(toxicology)적으로도 지질 부분이 컨쥬게이트의 분열 후에 신진대사가 될 수 있다는 장점이 있다. 동시에 지질 부분은 영양분의 역할도 한다.
대응하는 수용성도 가지는 지질-전구약물의 경우에는 분자의 분해현상이 용액에서 발생한다. 본 발명에서 설명된 불용성 입자인 경우에는 지질 컨쥬게이트는 그것의 상태가 고형 응집체(solid aggregate)임에도 불구하고 분해될 수 있다는 사실이 확인되었다. 이러한 현상은 효소 복합체를 입자의 표면에 고정시킴으로써 발생되며, 표면 분해현상은 약물의 분자들이 방출되는 곳에서 발생한다(예: 위장관의 리파아제(lipase: 지방분해효소)/부리파아제(colipase) 합성물의 흡수). 폴리머-약물 컨쥬게이트에 비해 지질-약물 컨쥬게이트(lipid-drug conjugates)가 더 잘 분해된다는 사실은 예를 들면 유기체 내의 지질분해 요소가 혈액내의 지질의 화학적 다양성 때문에 때때로 매우 불명확하다는 사실로부터 이해될 수 있다. 그러므로 지질-약물 컨쥬게이트도 그에 따라 적절히 처리될 수 있다. 그 반면에 폴리메타아크릴레이트(polymethacrylates)와 폴리히드록시부티레이트(polyhydroxybutyrates: PHBs)와 같은 폴리머는 인간의 음식물의 일부를 구성하지 않는다. PHB는 박테리아의 에너지 저장 폴리머이지만 인간의 신체에 의해 분해될 수는 없다.
본 발명에 따른 약물 운반체의 입자 매트릭스는 100% 지질-약물 컨쥬게이트(Lipid-Drug Conjugate: LDC)로 구성된다(실시예 1).
공유결합을 가지는 LDC 입자의 제조는 현재 사용되고 있는 약물 제조학 교본에서 설명된 일반적인 방법들, 예를 들면 분산법(dispersion) 또는 침전법(precipitation)에 의해 수행된다. 거칠게 분산된 지질들은 기계적 가공처리에 의해 크기가 감소된다. 상기 지질들은 고형 응집체 상태(예: 모터제분(motor mill))가 되거나 액상 응집체(liquid aggregate) 상태(예: 용해된 지질들의 믹서에 의한 에멀젼화(emulsification))가 될 수 있다. LDC 분산 제조의 경우에는, 지질의 크기를 먼저 감소시킨 후에 그것을 외부(예: 수성(aqueous)) 상(phase)에서 분산시키거나, 아니면 상기 외부상에서 지질의 크기를 곧바로 축소시킬 수 있다. 1-10 ㎛ 범위 또는 나노미터 범위(<1000 ㎚)의 크기를 가지는 초미세 입자의 생성을 위해서는 고압 쇄균화 공정(high pressure homogenization process)(피스톤-갭 호모저나이저(piston-gap homogenizer), 마이크플루이다이저(Microfluidizer)와 같은 제트 스트림 고압 호모저나이저(jet stream high pressure homogenizer)를 사용)과 로터-스테이터 콜로이드 제분 공정(rotor-stator colloid mills)을 사용하는 것이 적절하며, 거칠게 분산된 매트릭스 물질은 액체(예: 물, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 400/600과 같은 비수성 매체, Miglyols과 같은유지(oils))에서 확산된다. 액상 분산인 경우에는 약물 운반체는 계면활성제(surfactants) 또는 폴리머에 의해 물리적으로 안정화된다. 충분히 높은 점성을 가지는 분산매체(무계면활성 확산제(surfactant-free dispersions))를 사용하는 경우에는 어떤 안정화제(stabilizer)도 요구되지 않는다. 본 발명의 실시예에 따른 약물 운반체는 고형 분산제에 들어있을 수도 있다. 즉 약물 운반체는 고형의 외부상(예: 폴리에틸렌 글리콜 10000)에 함유되어진다.
본 발명의 실시예에 따른 약물 운반체의 매트릭스는 전부 지질-약물 컨쥬게이트(LDC)로 구성되는 대신에 그것에 첨가된 형태의 지질도 가질 수 있다. 즉 본 발명에 따른 약물 운반체의 매트릭스는 하나 이상의 지질을 가지는 LDC의 혼합물로 구성될 수 있다(즉 상기 매트릭스는 혼합물이다). 그 예로는 LDC 비헤닐 알코올 부티르산 에스테르(behenyl alcohol butyric acid ester)를 세틸(cetyl) 팔미테이트(palmitate: 팔미트산염)과 혼합하는 방식(실시예 2) 또는 LDC 트리뷰티린(tributyrin)을 콤프리톨(compritol)(베헨산(behenic acid)의 트리글리세라이드(triglyceride))과 혼합하는 방식(실시예 3)이 있다. 이러한 방식은 약물방출 속도가 보다 빠른 것이 바람직하며 LDC의 분해작용이 촉진되어져야 할 때 특히 권장되어진다. 세틸 팔미테이트와 같은 신속히 분해될 수 있은 지질을 첨가하게 되면, 그것이 분해된 후에는 표면적이 증대되어 결과적으로 LDC 입자의 분해와 후속하는 약물의 방출이 신속히 이루어지게 된다.
비 공유결합을 가지는 지질 컨쥬게이트의 제조는 컨쥬게이트 형성 성분을 융해하는 방법(melting 방식)을 통해 이루어지거나 상기 컨쥬게이트 형성 성분을 공통용매(common solvent)로 용해시킨 후 상기 공통용매를 증발시키는 방법(dissolution 방식)을 통해 이루어진다. 활성성분과 컨쥬게이트 형성 지질 성분은 그 분자들이 반대의 극성을 가지는 기(group)들(4차 암모니아(ammonium) 기 및 해리된 카르복시(carboxy) 기) 또는 서로간에 비 공유 상호작용력(예: 소수성 상호작용력)을 발생시키는 분자 부분들을 포함한다는데 그 특성이 있다. 일차 아미노(primary amino) 또는 구아니딘(guanidine) 기능을 가지는 약물들의 예로는 디미나젠(diminazene), 트리비진 히드로클로라이드(trybizin hydrochloride; SISPI), 펜타미딘(pentamidine), 멜라소프롤(melarsoprol) 시스플라틴(cisplatin), 하이드록시우레아(hydroxyurea) 등이 있다.
따라서 용융(melting) 방식인 경우에 있어서는, 활성성분과 반대의 극성을 가지는 2차 컨쥬게이트 성분(예: 몰비(molar ratio) 1:2의 디미나젠과 스테아르 산(stearic acid); 실시예 5)이 혼합 및 가열된 후 냉각되어 상기 컨쥬게이트가 형성된다.
용해(dissolution) 방식인 경우에는 두 개의 성분들이 수성 또는 비수성 용매(예: 디미나젠과 스테아르 산, 에탄올(ethanol) 몰비 1:2; 실시예 6)에 용해되어 가열된다. 상기 에탄올이 증발된 후에 컨쥬게이트가 잔류물로서 얻어진다. 이 경우 용매로는 물, 알코올, 유지, 액상 폴리에틸렌 글리콜(PEGs) 또는 열에 의해 액화된 성분(예: 실온에서 Imwitor 900 고체인 지질 또는 PEGs) 및 그것들의 혼합물 등이 사용될 수 있다.
다양한 지질들이 LDC 분산제를 제조하는데 이용될 수 있다. 이러한 것들로는화학적으로 일정한 지질들과 그것들의 혼합물이 있다. 상기 지질들은 결정체 상태(예: β-, βi-modification) 또는 액상 결정체 상태(예: α-modification)의 최종 LDC 분산제 또는 그것들의 혼합물 내에서 존재한다는 데 그 특징이 있다. 지질 혼합물이 사용되는 경우에는 액상 지질(예: 유지, 친지질성 하이드로카본(hydrocarbon), 올레산(oleic) 알코올과 같은 친지질성 유기액체)이 고형 지질(예: 글리세라이드(glycerides), 경 파라핀(paraffin)과 같은 친지질성 하이드로카본)(소위 "지질 혼합물")에 첨가될 수 있다.
예를 들면, 다음과 같은 지질들이 분산된 상으로 사용되며 개별적 성분으로서 또는 혼합물로서 이용될 수 있다: 천연 트리글리세라이드 및 합성 트리글리세라이드와 그것들의 합성물, 모노글리세라이드(monoglycerides) 및 다이글리세라이드 (dieglycerides)와 그것들 간의 합성물과 그것들과 트리글리세라이드와의 합성물, 자가 에멀젼화 변형 지질(self-emulsifying modified lipids), 천연 또는 합성 왁스(waxes), 지방 알코올(fatty alcohols), 그것들의 지질 펩타이드(peptides) 형태의 에스테르와 에테르(ether), 또는 적절한 형태의 혼합물. 이중에서 특히 적절한 것으로는 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드와 그것들의 혼합물(예: 경 지방(hard fat)), Imwitor 900, 트리글리세라이드(예: 글리세롤 트릴로레이트(glycerol trilaurate), 글리세롤 미리스테이트 (myristate), 글리세롤 팔미테이트, 글리세롤 스테아레이트(stearate), 글리세롤 베헤네이트 (behenate)), 세틸 팔미테이트와 같은 왁스, 백색 왁스(DAB; German Pharmacopeia) 등이 있다.
LDC 분산제를 안정화시키고 그것의 표면을 제어적 방법으로 변경하기 위하여, 분산제의 제조법으로부터 일반적으로 알려진 계면활성제, 안정화제 및 폴리머가 사용될 수 있다. 이것들의 예는 다음과 같다.
1. 폴록사머(poloxamers) 및 폴록세민(poloxamines)(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers))과 같은 입체적 안정화 물질(sterically stabilizing substances), 에톡시레이티드 소르비탄(ethoxylated sorbitan) 지방산(fatty acid) 에스테르, 폴리소르베이트(polysorbates)(예: Polysorbates 80 또는 Tween 80®), 에톡시레이티드 지방 알코올 또는 지방산, 지방산 또는 지방 알코올(예: 사카로스 모노스테아레이트(saccharose monostearate))을 가지는 당(sugars) 또는 당 알코올의 에스테르 및 에테르.
2. 디아세틸 포스페이트(diacetyl phosphates)와 같은 극성 이온 안정화제, 포스페티딜글리세롤(phosphatidylglycerol), 다양한 원료(예: 난 레시틴(egg lecithins) 또는 콩(soya) 레시틴)의 레시틴, 화학적으로 변형된 레시틴(예: 하이드로게네이티드(hydrogenated) 레시틴), 포스포리피드, 스핑고리피드 (sphingolipids), 레시틴과 포스포리피드와의 혼합물, 스테롤(sterols)(예: 콜레스테롤(cholesterol), 콜레스테롤 유도체, 스티그마스테롤(stigmasterol)), 포화 및 불포화 지방산, 소디움 콜레이트(sodium cholate), 소디움 글리코콜레이트 (glycocholate), 소디움 타우로콜레이트(taurocholate), 소디움 디옥시콜레이트 (deloxycholate) 또는 그 혼합물, 소디움 시트레이트(citrate), 소디움 피로포스페이트(pyrophosphate), 소디움 솔베이트(sorbate)와 같은 안티-플로큐런트(anti-flocculants) 또는 아미노산(amino acids) [Lucks, J.S. et al. Int. J. Pharm., 1990, 58, 229-235]. 3-[3-콜라미도프로필)-디메틸-암모니오]-2-하이드록시-1프로판 술포네이트(3-[(3-cholamidopropyl)-dimethyl-ammonio]-2-hydroxy-1-propane sulphonates) [CHAPSO], 3-[3-콜라미도프로필)-디메틸-암모니오]- 술포네이트(3-[(3-cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propane sulphonates) [CHAPS], N0도데실-N(N-dodecyl-N), N-디메틸-3-암모니오-1프로판 술포네이트(N-dimethyl-3-ammonio-1propane sulphonate)와 같은 양쪽성 계면활성제. 벤질디메틸헥사데실암모니움 글로라이드(benzyldimethylhexadecylammonium chloride), 메틸즈에토니움 클로라이드(benzethonium chloride), 벤즈알코니움 클로라이드(benzalkonium chloride), 세틸피리디움 클로라이드(cetylpyridinium chloride)와 같은 양이온 계면활성제.
3. 셀룰로스(cellulose) 에테르 및 셀룰로스 에스테르(예: 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸(hydroxyethyl) 셀룰로스, 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 셀룰로스)와 같은 점도 증가 물질(viscosity increasing substances), 폴리비닐(polyvinyl) 유도체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피로리돈(pyrrolidone), 폴리비닐 에세테이트(acetate), 알지네이트(alginates), 폴리아크릴레이트 (polyacrylates)(예: 카르보폴), 젠텐(xanthanes) 및 펙틴(pectins).
상기 극성 안정화제는 필요하다면 LDC 분산제에 바람직하게는 0.01 내지 20%(m/m)의 농도로 포함되어지거나 더 상세하게는 0.05 내지 10%의 농도로 포함되어진다. 상기 점도 증가 물질은 필요하다면 유사한 비율로 포함되어지는데, 바람직하게는 0.01 내지 20%(m/m)의 농도로 상세하게는 0.05-10%의 농도로 포함되어지며 더 상세하게는 0.5-5%의 농도로 포함되어진다. 외부상(분산 매체, 연속 상)으로 사용될 수 있는 것에는 물, 수용액 또는 물에 혼합될 수 있는 액체, 글리세린(glycerine) 또는 폴리에틸렌 글리콜, Miglyols과 같은 유질 액체(medium chain triglycerides-MCTs), 및 여타 유지(예: 케스터(castor), 땅콩, 콩, 목화씨, 포도 씨, 린씨드(linseed), 올리브, 해바라기, saflor 유지) 등이 있다.
하나 이상의 점도 증가 물질들 각각 또는 그들의 결합체, 당, 당 알코올, 특히 글루코스, 마노스(mannose), 트레할로스(trehalose), 마니톨(mannitol), 솔비톨(sorbitol) 등을 포함하는 수용액에서 지질상을 분산시킴으로서 무계면활성제 LDC가 제조되어진다. 더욱이 상기 점도 증가 물질들의 화합물, 점도 증가 물질과 당 또는 당 알코올과의 화합물, 극성 안정화제 또는 안티-플로큐런트와의 화합물을 사용하는 것이 가능하다.
입자 매트릭스는 하나 이상의 LDC와 하나 이상의 약물과의 혼합물로 구성될 수도 있다. 이것은 특히 연장방출 전에 초기 복용이 부가적으로 요구되는 경우에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 약물 운반체의 입자 매트릭스는 상기 요소들을 결합시킬 수도 있다. 즉 상기 매트릭스는 LDC들의 혼합물, 하나 이상의 지질 및 하나 이상의 약물로 구성된다.
상기 LDC는 약물을 하나 이상의 다이글리세라이드(diglycerides), 모노글리세라이드(monoglycerides), 글리세롤(glycerol, 예, 트리부티린e), 지방산(fattyacids), 지방 알코올(fatty alcohols, 예, 비헤닐 알코올-부티르산 에스테르)), 콜레스테롤(cholesterol) 및 콜레스테롤 유도체과 같은 스테롤(sterol)과 왁스(waxes)의 작용기(functional groups)에 결합될 수 있다.
하이드록실(hydroxyl) 기, 카르복시, 제 1, 2 및 4 아미노 기와 같은 지질의 다양한 작용기들의 다른 상호작용(예: 이온 쌍)을 통해 약물의 결합이 공유적으로 또는 비공유적으로 발생할 수 있다. 공유결합에 더하여 이온 쌍(예: 레시틴을 가지는 비타민 C)과 같은 비공유 결합의 일부가 선택적으로 존재할 수도 있으며, 반대로 비공유결합에 더하여 공유 결합의 일부가 선택적으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따르면 특히 다음과 같은 약물 또는 약물기가 고려된다.
- 부티르산, 특히 비헤닐 알코올-부티르산 에스테르와 부티르산 트리글리세라이드(트리뷰티린) 및
- β-아미노산, 이러한 아미노산으로부터의 단백질(proteins)과 펩타이드
공유결합을 가지는 LDC의 예로는 트리뷰티린, 부티르산 유도체(예: 4-(2-glyceryl) 부티르산, 비헤닐 알코올-부티르산 에스테르), 레티놀(retinol), 팔미테이트, 토코페롤(tocopherol) 팔미테이트 등이 있다.
트리뷰티린은 다수의 신플라스틱(neoplastic) 세포들의 시험관내의 세포분화를 유발하는 부티르산 전구약물이다. 부티르산의 임상적 이용은 그것의 급속한 신진대사작용으로 인해 효과적인 치료 농도를 얻기가 어렵기 때문에 현재까지도 제한적이다 [Z.X. Chen et al. Cancer Res. 54 (1994) 3494-3499]. 생체내의 효과적인 부티르산 도를 얻는 방책의 하나로는, 효과적인 부티르산 농도를 얻도록 생체내의상태에서 신진대사가 될 수 있는 전구약물로서 부티르산 성분을 사용하는 것이다. 이러한 화합물들 중의 하나로는 시험관내 실험에서 높은 생물학적 활동성을 보인 바 있는 트리뷰티린, 1,2,3 부티르산 글리세롤 에스테르가 있다[Z.X. Chen et al. Cancer Res. 54 (1994) 3494-3499, C. Schroder et al. Int. U. Oncol. 13 (1998) 335-1340]. 트리뷰트린은 1단계 연구에서 고형 종양의 구강적 치료제로서 시험된 바 있으며, 그 결과는 좋지 못했다. 즉 현저한 종양 치료효과가 발생하지 않았다[B.A. Conley et al. Clin. Canc. Res. 4 (1998) 629-634]. 이러한 현상은 트리뷰트린과 부티르산의 급속한 신진대사 작용의 결과이다.
고형 LDC들은 트리뷰트린 또는 활성성분 부티르산에 의한 암 치료의 새로운 개념으로서 개발되었다. 그것의 형태로는 콤프리톨(compritol)과 혼합된 형태의 트리뷰트린을 사용하는 것과 비헤닐 알코올과 부티르산의 에스테르를 사용하는 것이 있다. 고형 입자들을 고안함으로써 한편으론 활성성분 부티르산의 지연방출에 대한 가능성이 열리게 되었으며 다른 한편으론 약물 타게팅(targeting) 개념 즉 일정한 영역으로의 활성성분의 선택적 도포에 대한 가능성도 열리게 되었다. 따라서 국부로의 전달을 위해 약물내의 LDC 입자를 처리하는 것이 가능하게 되었으며 그 결과 국부적인 암의 치료가 가능하게 되었다. 더욱이 특정한 계면활성제를 가지는 입자들을 제조할 수 있게 되어, 특정 신체 영역 안으로의 약물의 제한적 축적(예: 백혈병 치료제의 골수로의 축적)이 가능하게 되었다.
융해된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 10.000 (예: 80℃)에 입자 매트릭스 물질을 습식 밀링(wet-milling)해서 LDC 입자들을 제조할 경우, 외부상은 온도가 실온으로하강 시에 응결된다. 고형 분산제 즉 고체 PEG 10.000에 넣어진 LDC 입자가 생성된다. 이 고형 분산제는 압착 처리되어 정제로 되거나 경질 젤라틴 캡슐에 포장될 수 있다. 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐로의 포장을 위해서, 상기 고형 분산제는 다시 융해된 후 액체상태로 상기 캡슐 안으로 부어진다.
스프레이-드라잉(spray-drying), 동결건조(lyophilization), 롤러 드라잉(roller drying), 진공 드라잉(vacuum drying)과 같은 통상적인 방식을 통해서 LDC 분산제로부터 건조된 약품을 제조할 수 있다. 상기 건조된 약품은 더 처리되어 정제, 캡슐제, 환약, 가루약 등과 같은 전통적인 형태의 약으로 만들어지게 된다.
실시예 1:LDC 비헤닐 알코올-부티르산 에스테르로부터 약물 운반체를 제조하는 방법: LDC는 다음과 같이 합성된다: 부티르산 클로라이드는 실온에서 카타리스트 디메틸아미노피리딘(catalyst dimethylaminopyridine: DMPA)의 개입하에 디클로로메탄(dichloromethane)의 비헤닐 알코올과 반응한다. LDC 입자를 제조하기 위해 LDC는 46℃에서 용해되어 로우터-스테이터 믹서(rotor-stator mixer)(Ultra-Turax, Jahnke und Kunkel, Germany, 10,000 rpm, for 1 minute)에 의해 계면활성제 수용액에 분산된다. 계면활성제 용액은 5% 폴록사머 188 수용액으로 이루어진다. 생성된 원료 에멀젼은 고압 호모저나이저(Micron LAB 40 at 500 bar applying 3 cycles)에서 쇄균된다. 입자의 크기는 PCS(photon correlation spectroscopy: 광량자 상관 분광기)와 LD(laser diffractometry; volume distribution)에 의해 측정된다. 상기 PCS의 직경은 149 nm이며, 중합분산 지수(polydispersion index: PI)는 0.196이다. 90% LD 직경(마이크로 입자의 크기 측정값)은 0.39 ㎛로서, 마이크로 입자에 의한 오염의 정도가 매우 낮다.
실시예 2: 지질 혼합물의 LDC 비헤닐 알코올-부티르산 에스테르로부터 약물 운반체를 제조하는 방법: LDC는 상기 실시예 1과 같은 방식으로 합성된다. 그리고 나서 1 파트의 LDC가 1 파트의 팔미테이트와 혼합되어 용해된 후 실시예 1과 같은 방식으로 처리된다. PCS의 직경은 203 nm이며, 중합분산 지수는 0.210이다.
실시예 3: 트리뷰티린-지질 혼합물로부터 약물 운반체를 제조하는 방법: 트리뷰티린이 지질 콤프리톨과 3:7의 비율로 혼합된 후 실시예 1과 유사한 방식으로 처리되어 지질 입자 분산제가 생성된다. PCS의 평균직경은 268 nm이며, 중합분산 지수는 0.248이다.
실시예 4: 트리뷰티린 약물 운반체의 효력이 HL 60 종양 세포들(인간의 골수염 백형병 세포 라인)에서 측정된다. HL 60 세포들은 트리뷰티린의 효력을 섬세하게 나타내는 지표이다. 그것은 골수염 세포와 과립구 유사 세포를 구별하게 한다. 과립구 유사 세포는 NBT(nitro-blue tetrazolium)를 푸른색 색소로 변형시키는 성질을 가진다(H.P. Koeffler et al. Blood 62 1 (983) 709-721). 동일한 비율의 트리뷰티린과 콤프리톨(글리세린 트리베헤나이트(tribehenate))로 구성된 트리뷰티린-콤프리톨 입자는 실시예 1에서와 같이 제조된다. 전체 지질 농도는 5%이며, 폴록사머 188의 농도도 5%이다. 입자의 크기는 147 nm(PCS 직경)이며, 중합분산 지수는 0.321이다. 구별 효과가 에탄올에 용해된 자유 트리뷰티린의 그것과 비교된다. 자유 트리뷰티린의 유효 50% 복용량(ED 50%)은 130μM이다. 적정량의 트리뷰티린-콤프리톨 나노입자 분산제가 HL 60 세포들에 첨가되며, 온도 37℃, 5%의 이산화탄소의 조건으로 6일간 배양한 후에 NBT 변형의 정도가 확인되어진다. 도 1은 상기 구별 효과가 자유 트리뷰티린 효과의 80%에 해당된다는 점을 도시하고 있다.
실시예 5: melting 방식을 통해 디미나젠-스테아르산 컨쥬게이트를 제조하는 방법: 디미나젠과 스테아르산은 몰비 1:2로 혼합되어 가열된다. 노란색 컨쥬게이트가 생성된다.
실시예 6: dissolution 방식을 통해 디미나젠-스테아르산 컨쥬게이트를 제조하는 방법: 디미나젠과 스테아르산은 에탄올에 몰비 1:2로 용해되어 가열된다. 두성분의 완전 용해 후에 에탄올을 증발시키면 실시예 5와 같이 노란색 컨쥬게이트가 잔류물로 생성된다.
실시예 7: 냉식 쇄균화 방식을 통해 LDC 나노입자를 제조하는 방법: 실시예 5로부터의 디미나젠-스테아르산 컨쥬게이트가 계면활성제 용액(1% Tween 80)에서 분산된 후, 고압 호모저나이저(Micron LAB 40, APV Deutschland GmbH, Lubeck,Germany)를 이용해 실온에서 쇄균화된다(at 15,000 bar with 15 cycles). 15 사이클 후에 디미나젠 스테아르산 나노입자들이 생성된다. PCS(Malvern Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK)에 의해 측정된 평균직경은 314 nm(표준편차: 14 nm)이며, 중합분산 지수는 0.214(표준편차: 0.01)이다. LD(laser diffractometry)로 측정된 95% 직경은 0.693 ㎛이다(Coulter LS 230, Coulter Electronics, Germany).
실시예 8: dissolution 방식을 통해 LDC 나노입자를 제조하는 방법: 디미나젠-스테아르산 컨쥬게이트가 96%(2.5% m/m) 에탄올에 용해된 후 perfusor(Braun Melsungen, Germany)를 이용해 60ml/h의 속도로 40ml의 1% Tween 80 용액에 주입된다. 사용된 배관 시스템은 Venofix S(30 cm, 0.5 mm - 25G)이다. 초음파 막대가 상기 용액 안으로 담겨진다. 유입시간은 20 분이다. 입자의 크기가 PCS와 LD를 통해 측정되는데 PCS 직경은 462 nm이고 PI값은 0.255이다. 95% LD 직경은 0.488 ㎛이다.
필요하다면 상기 에탄올은 증발에 의해 제거될 수 있다. 회전 증발기(rotary evaporator)에서 에탄올이 증발된 후, PCS 직경은 456 nm이고 PI 값은 0.275이다. 즉 입자의 크기와 분포상태는 변하지 않았다.
실시예 9: 실시예 5와 비슷하게 디미나젠은 올레산과 액체 지방산과 반응한다.
실시예 10: 실시예 9로부터의 디미나젠-올레산 컨쥬게이트는 실시예 7과 유사하게 고압 쇄균화된다. 생성된 컨쥬게이트 나노입자는 PCS 직경이 472 nm이고 PI 값이 0.268이다. 95% LD 직경은 0.707 ㎛이다.
실시예 11: 실시예 5와 유사하게 SISPI가 약물로 사용되며 고압 쇄균화 방식에 의해 실시예 7과 같이 나노입자로 가공처리 된다. PCS 직경이 421 nm이고 PI 값이 0.207이다.

Claims (17)

  1. 입자 매트릭스로서의 순수한 지질-약물 컨쥬게이트(lipid-drug conjugate: LDC) 또는 다수의 LDC들의 혼합물로 구성되며, 상기 LDC의 결합은 사실상 공유결합(covalent bonding), 정전기적 상호작용(electrostatic interactions), 쌍극자 모멘트(dipole moments), 분산력(dispersion forces), 이온 상호작용(ion interactions), 수소결합(hydrogen bonds) 및/또는 소수성 상호작용(hydrophobic interactions)임을 특징으로 하는, 실온(20℃)에서 고형 응집체의 상태인 미립자 활성성분 운반체.
  2. 제1항에 있어서, 정전기적 상호작용, 쌍극자 모멘트, 분산력, 이온 상호작용, 수소결합 및/또는 소수성 상호작용에 더하여, 공유결합의 일부가 또한 존재함을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자의 평균크기가 10 내지 1000 나노미터(nm)임을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자의 평균크기가 1 내지 1000 나노미터(nm)임을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지질이 상기 LDC 매트릭스에 첨가되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  6. 제5항에 있어서, 전체 중량에 대해 0.1 내지 50% 첨가된 지질이 상기 입자 매트릭스에 포함되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  7. 제5항에 있어서, 전체 중량에 대해 50 내지 99.9% 첨가된 지질이 상기 입자 매트릭스에 포함되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물이 상기 LDC 매트릭스에 첨가되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  9. 제8항에 있어서, 첨가된 약물이 LDC의 지질에 결합된 약물과 동일함을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LDC는 약물에 하나 이상의 다이글리세라이드(diglycerides), 모노글리세라이드(monoglycerides), 글리세린 (glycerine), 지방산(fatty acids), 지방 알코올(fatty alcohols), 지질과 왁스(waxes)의 작용기(functional groups)를, 특히 스테롤(sterols)를, 바람직하게는 콜레스테롤(cholesterol), 콜레스테롤 유도체, 스티그마스테롤(stigmasterol)를 단독으로 또는 혼합하여 결합시킴으로서 제조됨을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LDC는 약물로서 부티르산을 포함하며 특히 비헤닐(behenyl) 알코올 부티르산 에스테르와 부티르산 트리글리세라이드[triglyceride) (트리뷰티린(tributyrin)]임을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LDC는 약물로서 β-아미노산(amino acid), 펩타이드(peptide) 또는 상기 아미노산의 단백질을 포함함을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가루 제분기(power mills; dry milling)로, 특히 모터 제분기(motor mill), 볼 제분기(ball mill), 크로스-비터 제분기(cross-beater mill) 또는 가스 제트 제분기(gas jet mill)로 상기 입자 매트릭스의 물질을 변형시킴으로서 통해서 제조되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 또는 비수성 액체에서의 서스펜션(suspension: 현탁)(습식 밀링(wet-milling))후에, 특히 콜로이드-스테이터 제분기(colloid-stator mill)[Ultra-Turrax 또는 Silverson 호모저나이저 (homogenizer)가 바람직함), 피스톤-갭 고압 호모저나이저(piston-gap high pressure homogenizer], 제트 스트림형의 플로우-분산 장치(Microfluidizer가 바람직함) 또는 마이크로스케일(microscale) 및 매크로스케일(macroscale)의 정적 믹서(static mixer)(Sulzer 믹서가 바람직함)로 상기 입자 매트릭스의 물질을 변형시킴으로서 제조되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제14항에 따른 방법을 사용하여 수성 또는 비수성 액체에서의 서스펜션(습식밀링)후에 용융상태 또는 부분적 용융상태의 상기 입자 매트릭스의 물질을 변형시킴으로서 제조되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 가스상태에서의 살포, 특히 용융된 물질의 공기 중으로의 살포 또는 액체상태에서의 살포, 특히 수중에서의 단일-물질 노즐(nozzle)에 의한 원자화를 통해 용융상태 또는 부분적 용융상태의 상기 입자 매트릭스의 물질을 변형시킴으로서 제조되어짐을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 분산제로부터 액체를 제거하는 과정[스프레이-드라잉(spray-drying), 동결건조(lyophilization), 롤러(roller) 드라잉]을 통해 액체 분산제 상태, 고형 분산제 상태 또는 건조상태로 존재하게 됨을 특징으로 하는 미립자 활성성분 운반체.
KR1020017014236A 1999-05-07 2000-05-08 지질 매트릭스-약물 컨쥬게이트로부터 조제된 활성성분의투여 제어를 위한 약물 운반체 KR20020012215A (ko)

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