DE19958930A1

DE19958930A1 - Optikausricht- und -kalibriersystem

Info

Publication number: DE19958930A1
Application number: DE19958930A
Authority: DE
Inventors: Joel S Douglas; John E Priest; Charles Raney; Ryszard Radwanski; Jeffrey N Roe; John M Gleisner; David A Hasker; John Ramirez
Original assignee: Roche Diagnostics Operations Inc
Current assignee: Roche Diagnostics Operations Inc
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 1999-12-07
Publication date: 2001-05-17
Also published as: FR2786870B1; FR2786870A1; US20020067484A1; GB9928973D0; US6750962B2; GB2345752A; GB2345752B; US6285454B1

Abstract

Bereitgestellt wird ein Meßgerät zum Testen eines Analyts mit einem Optikblockhalter, der auf einer Leiterplatte so positioniert ist, daß er die elektrooptischen Komponenten, z. B. eine LED und einen Photodetektor, auf der Leiterplatte und die Optik, die lichtleitende Elemente enthält, z. B. Linsen, zu den elektrooptischen Elementen ausrichtet. Die Anordnung bildet ein kostengünstiges Meßgerät mit verringerten Fehlern bei der optischen Ablesung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrich tung zur Bestimmung eines Analyts in einer Körperflüssig keitsprobe und Bereitstellung einer Einrichtung zum zuverläs sigen Einbeziehen von Kalibrierinformationen bei der Durch führung jedes Tests.

Auf klinischem Gebiet wurden zahlreiche qualitative und quantitative Selbsttests entwickelt, bei denen menschliche oder tierische Körperflüssigkeiten als Probe genutzt werden. Viele solcher Vorrichtungen wurden für die Blutzuckeranalyse beim Menschen entwickelt. Allerdings können zusätzliche Ana lyte festgestellt und deren Konzentration bestimmt werden, wenn das geeignete kostengünstige System verfügbar wäre.

Zur Bestimmung eines Analyts in einer Körperflüssig keitsprobe sind Reflexionsmessungen unter Verwendung eines Spektrophotometers und Teststreifens oder alternativ der Ein satz eines Biosensorsystems üblich. In letzter Zeit fand das Biosensorsystem Verbreitung, da ein Biosensor kleine Proben größen von 3 bis 5 µl verwenden kann, während traditionelle Reflexionssysteme gewöhnlich wesentlich mehr Probe im Bereich von 5 bis 10 µl erfordern. Allerdings werden Biosensorsysteme leicht durch zahlreiche Interferenzen bzw. Störungen in den Körperflüssigkeitsproben beeinträchtigt, während Reflexions messungen in der Tendenz weniger beeinträchtigt werden und daher genauere Ergebnisse liefern.

Der Bedarf an einem kostengünstigen System, in dem Pro ben mit kleinen Volumina genutzt und genaue Ergebnisse er zielt werden können, ist für die Diagnose wichtig und könnte einen Einsatz beim Überwachen chronischer Krankheiten reali sierbarer machen.

Vom Nationalen Gesundheitsamt wurde eine Großuntersu chung zur Bewertung der Nutzeffekte langfristiger strenger Blutzucker-Kontrollüberwachungen durchgeführt. Die als DCCT bekannte Studie wies nach, daß strenge Langzeitkontrollen der Blutzuckerwerte von Diabetespatienten in direkter Beziehung zur Patientengesundheit stehen. Medizinisch besteht ein Weg zur Kontrollüberwachung von Patienten in der Nutzung kosten günstiger, zweckmäßiger Überwachungsgeräte mit Speicher.

Von zahlreichen Diabetikern wird derzeit ein Testverfah ren genutzt, das in der US-A-5304468 (Phillips et al.) be schrieben ist. Dieses System weist ein elektronisches Meßge rät und einen zum einmaligen Gebrauch bestimmten Trockenrea gens-Teststreifen auf. Nach Auftragen der Blutprobe liest das Meßgerät die Farbänderung des Teststreifens ab und wandelt sie in einen Näherungswert für die Glucosekonzentration in der Blutprobe um. Die Teststreifen sind mit gewissen Schwan kungen behaftet, und der Patient muß den geeigneten Kali brierwert vor Gebrauch des Teststreifens zur Blutüberwachung auswählen. Auf diese Weise kann das Meßgerät verschiedenen Streifenleistungsmerkmalen Rechnung tragen. Außerdem nutzt das System ein kompliziertes Doppeloptiksystem zur Auflösung der Reflexionsmessung.

Die US-A-4637403 (Garcia et al.) beschreibt ein inte griertes System, das ein Verfahren bereitstellt, durch das der Patient einen Einschnitt in den Finger vornimmt, um eine Blutprobe zu erhalten, die danach durch die Vorrichtung ge nutzt wird, um eine Anzeige für die Blutzucker- oder eine an dere Analytkonzentration zu liefern. In diesem System kommt ein kompliziertes Reflexionssystem zum Einsatz, um den Ana lytwert in der Probe abzulesen.

Die US-A-5279294 (Anderson et al.) beschreibt ein hemd taschengroßes Handgerät zur quantitativen Glucosemessung in einer Blutprobe. Das Gerät nutzt ein hochentwickeltes Optik- und Teststreifensystem, um eine Anzeige zu realisieren.

Die US-A-5515170 (Matzinger et al.) beschreibt die Schwierigkeiten, einen Reagensteststreifen in Ausrichtung zu einem Optiksystem zu halten.

Die EP-B1-0351891 (Hill et al.) beschreibt ein elektro chemisches Sensorsystem und Elektroden, die zur Konzentrati onsmessung eines Analyts in einer Körperflüssigkeitsprobe ge eignet sind. Das System erfordert den Einsatz teurer Elektro den und eines teuren Ablesegeräts, um den Konzentrationswert des Analyts zu bestimmen.

Die US-A-4994167 (Shults et al.) beschreibt eine Meßvor richtung zum Bestimmen des Vorhandenseins und der Menge eines Stoffs in einer biologischen Flüssigkeit unter Verwendung ei ner elektrochemischen Einrichtung.

Die US-A-5580794 (Allen et al.) beschreibt eine zum ein maligen Gebrauch bestimmte Einweg-Meßvorrichtung zur Bestim mung des Vorhandenseins und der Menge eines Stoffs in einer biologischen Probe mittels Reflexionsverfahren. Dieses System nutzt eine Optik und Elektronik, die auf einer einzelnen Ebe ne gepaart sind.

Die US-A-5522255 (Neel et al.) beschreibt eine Dosis-, Durchfluß- und Koagulationsvorrichtung für Fluide, die eine nichtflüchtige elektronische Kalibriervorrichtung zur Kon trolle der Kalibrierung des Reagensstreifens verwendet.

Die US-A-5053199 (Keiser et al.) beschreibt ein Biosen sor-Meßgerät mit einem einsteckbaren Speicherschlüssel. Diese Vorrichtung verwendet einen einsteckbaren Speicherschlüssel, um die Betriebsabläufe des Meßgeräts zu steuern.

Die vorgenannten Patentoffenbarungen sind hierin insge samt durch Verweis eingefügt.

Trotz zahlreicher Verbesserungen sind Kosten und Komple xität, die zum Messen der Analytkonzentration einer Körper flüssigkeit nötig sind, noch immer erheblich. Die Notwendig keit, die Kalibrierung eines Meßgeräts an die Streifen anzu passen, und das System zum Halten eines Teststreifens in Aus richtung zur Optik sind problematisch und führen häufig zu Ablesefehlern der Analytkonzentration.

Derzeit erfordern vorhandene Kalibriermechanismen das Laden eines Kalibrierchips oder -streifens oder die manuelle Eingabe eines Kalibriercodes in das Meßgerät. Diese Vorrich tungen können häufig wiederverwendet werden, was zu Fehlern durch Patienten führt, die die Kalibrierdaten nicht ändern oder die richtigen nicht eingeben.

Außerdem wäre ein System, das eine kleinere Körperflüs sigkeitsprobe benötigt, bequemer für den Patienten, und in Kopplung mit der verbesserten Genauigkeit, die Reflexionsvor richtungen gegenüber elektrochemischen haben, würde es die Überwachung einfacher und genauer machen.

Problematisch ist ferner der Gebrauch veralteter Test streifen. Alte Teststreifen können nach dem Verfallsdatum zu Fehlern und ungenauen Ergebnissen führen. Durch Bereitstellen einer Einrichtung zum Ausschließen des Gebrauchs verfallener Teststreifen brauchen Patienten nicht das Verfallsdatum der Teststreifen zu überwachen, und man verhindert, daß Patienten alte Teststreifen nutzen.

Die Erfindung überwindet die im Stand der Technik be schriebenen Mängel derzeitiger Vorrichtung durch Bereitstel len eines Systems, das spezifisch so gestaltet ist, daß es das optische Signal von der emittierenden Quelle und zurück zur Detektorvorrichtung nach Reflexion von einem Teststreifen fokussiert, der seine Farbe auf der Grundlage einer skalier baren chemischen Reaktion ändert. Das Instrument kann Fokus linsen oder Lichtleiter verwenden, um das Licht vom Emitter zur Reflexionsoberfläche des Teststreifens zu leiten und das reflektierte Licht zurück zum Detektionssystem zu fokussie ren. Dadurch kann das System kleine Mengen von einzusetzendem Teststreifenträger verwenden, was die im Teststreifenträger absorbierte Probenmenge reduziert. Entscheidend dafür ist die Bereitstellung der Einrichtung zum Fokussieren des Lichts auf eine kleine Stelle und zum Refokussieren des reflektierten Lichts, so daß es zum geeigneten Detektor geleitet wird. Durch die Fokussiereinrichtung können ferner kostengünstige optische Komponenten verwendet werden, z. B. LEDs und Photo detektoren, die aus rohen bzw. unbearbeiteten Chipelementen gebildet sind und durch eine automatische Plazierungsausrü stung im Hinblick auf vorbestimmte Ziele bzw. Marken auf der Leiterplatte eingesetzt werden.

Das System muß fähig sein, den Teststreifen genau mit dem Optiksystem, u. a. der LED, dem Detektor, den Linsen oder Lichtleitern, zu koppeln. Um dies zu erreichen, ist ein Mit tellinienausrichtsystem erforderlich, das eine Drehung des Teststreifenträgers minimiert. Die notwendige präzise Be schreibung der Teststreifenleistung im Hinblick auf die Ana lytkonzentration unterstützt die Genauigkeit ebenfalls.

Ein vorteilhaftes Merkmal dieses Systems ist die Verwen dung kleiner Probengrößen zum Testen von Analytkonzentratio nen. Für den Patienten ist dies zweckmäßig, aber im Stand der Technik nicht möglich, wo die für diese Vorrichtungen nötige Probenmenge über 5 µl liegt.

Vorteilhaft ist weiterhin die Minimierung von Kalibrier fehlern zwischen Streifen und Meßgerät durch Verwendung eines auslese- und einschreibfähigen Kalibriersystems, was eine er neute Verwendung nach Verbrauch des Teststreifenvorrats ver hindert und versehentlichen Gebrauch von Teststreifen unmög lich macht, die älter als das Verfallsdatum der Packung sind.

Ein weiterer Vorteil ist die Ausrichtung des Teststrei fens zum Testsystem des Meßgeräts, um eine Einrichtung zur Fehlerreduzierung bereitzustellen, die zum Ausgleich einer schlechten Ausrichtung zwischen Streifen und Optik nötig ist.

Die Erfindung stellt ein digitales elektronisches In strument zur Mehrfachverwendung bereit, das völlig in sich geschlossen ist. Die Vorrichtung besteht aus einem kostengün stigen Optiksystem und der Optik/den Lichtleitern, um eine ausreichende Konzentration von emittiertem und reflektiertem Licht zu erzeugen und einen Reflexionstest durchzuführen. Nützlich ist das System der Erfindung im Zusammenhang mit dem in der US-A-5872713 offenbarten Synchrontestsatz und -system, dem in der WO 99/31489 offenbarten Optiksystem und/oder dem in der Internationalen PCT-Anmeldung Nr. US99/11669 offenbar ten Testsystem. Die Offenbarungen dieser Patentanmeldungen sind hierin insgesamt durch Verweis aufgenommen.

Dem Fachmann werden zahlreiche Vorteile der Erfindung anhand der Beschreibung im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen deutlich werden, in denen gleiche Bezugszahlen gleiche Elemente bezeichnen.

Fig. 1 ist eine Explosionsansicht des Optiksystems.

Fig. 2 ist eine schematische Darstellung des Elektronik systems, die die Kalibriervorrichtung und ihre Beziehung zur Meßeinrichtung zeigt.

Fig. 3 ist eine teilweise im Schnitt gezeigte Seitenan sicht des Optiksystems.

Fig. 4 zeigt die Streifenausrichtmerkmale zum Ausrichten des Streifens am Streifenhalter.

Fig. 5A ist eine Blockdarstellung des Verarbeitungsbe triebs der Erfindung.

Fig. 5B zeigt den Teststreifen mit einem Testkissen.

Vorzugsweise kommt die Erfindung in digitalen elektroni schen Instrumenten und Untersuchungsgeräten zur Mehrfachver wendung zum Einsatz, die in den zuvor genannten und hierin durch Verweis aufgenommenen Patentanmeldungen näher beschrie ben sind.

Fig. 1 ist eine Explosionsansicht des Optiksystems, in dem ein Streifen 1 verwendet wird, der eine Vertiefung 5 und einen Stift 10 zur Ausrichtung hat, und das aufweist: eine Optikabschirmung 15 mit einem Einrückstift 20 und einem Schlitz 25 zur Ausrichtung, eine Optiklinse 30 mit einer LED- Fokussierlinse 35 und einer Reflexionsfokussierlinse 40 und einen Optikblockhalter 45, der den Optikblock relativ zu den Optikkomponenten LED 50 und Photodetektor 60 positioniert, die zu den Löchern 68 und 70 in der Leiterplatte 75 ausge richtet sind. Der Photodetektor 60 und die LED 50 sind an der Leiterplatte 75 mittels Klebstoff 125 befestigt. Die LED 50 und der Photodetektor 60 sind aus unbearbeiteten Chipelemen ten gebildet und durch eine automatische Plazierungsausrü stung im Hinblick auf vorbestimmte Marken am Leiterplatten loch 68 eingesetzt.

Die Leiterplatte ist Teil eines Reflektometers 151, das eine gedruckte Verdrahtungsanordnung mit einer Leiterplatte (PCB) 75, einem Mikroprozessor 80 und A/D-Wandlerschaltungen 85 aufweist.

Der Teststreifen 1 ist mit einem Ausrichtmechanismus versehen, der Merkmale 5 und 10 haben kann, die so gestaltet sind, daß sie sich mit Merkmalen 20 und 25 an der Optikab schirmung 15 paaren. Diese sind so gestaltet, daß sie für ei ne Zwangsausrichtung des Teststreifens zur Optik sorgen. Er wogen ist, daß andere, der Erfindungsabsicht entsprechende Konfigurationen im Schutzumfang der Erfindung liegen.

Fig. 2 ist eine schematische Darstellung des Elektronik systems, das auf der Leiterplatte 75 von Fig. 1 befestigt ist. Diese Komponenten verfügen über die Komponenten LED 50 und Photodetektor 60, die zum Beleuchten des Teststreifens bzw. zum Auffangen des von ihm reflektierten Lichts dienen, den Mikroprozessor 80, die A/D-Wandlerschaltungen 85, einen Kalibrier-EEPROM90 sowie elektrische Übertragungsleiterzüge, die den EEPROM mit dem Mikroprozessor 80 verbinden, und elek trische Übertragungsleiterzüge, die den Mikroprozessor ver binden und einen seriellen Übertragungsanschluß 100 bilden.

An der Leiterplatte 75 sind die LED 50 und der Photode tektor 60 durch Chipbonden und Drahtbonden befestigt. Der Chipbonder richtet die beiden Bauelemente so aus, daß sie mit einer wahren Positioniergenauigkeit innerhalb von 0,002 Inch zu den Ausrichtlöchern 68 und 70 positioniert sind. Diese ge naue Positionierung sorgt für die nötige Ausrichtung, damit die Optikblocklinsen das von der LED emittierte Licht genau fokussieren können, so daß es auf die Mitte des Teststreifens auftrifft und fokussiert wird, der im Abschirmsystem des Op tikblocks exakt aufgenommen ist.

Fig. 3 ist eine teilweise im Schnitt gezeigte Seitenan sicht des Optiksystems. Der Teststreifen 1 ist so gestaltet, daß er in das zusammengestellte System eingesetzt wird. Das Meßgerätegehäuse 110 hat eine eingeformte Druckzunge 120. Diese ist so gestaltet, daß sie Druck auf den Streifen 1 aus übt, so daß er an Ort und Stelle ausreichend festgehalten wird und sich beim Test nicht bewegt. Das aus den Merkmalen 5, 10, 20 und 25 bestehende Festhaltesystem von Fig. 1 dient zum Festhalten des Streifens 1 an der Abschirmung 15. Die Op tiklinse 30 mit der LED-Fokussierlinse 35 und der Reflexions fokussierlinse 40 bildet das Lichtleitsystem, um das Licht zu und von den Optikkomponenten LED 50 und Photodetektor 60 zu leiten. Der Optikblockhalter 45 positioniert den Optikblock relativ zu den Optikkomponenten LED 50 und Photodetektor 60, die zu den Löchern 68 und 70 in der Leiterplatte 75 ausge richtet sind. Der Photodetektor 60 und die LED 50 sind mit Klebstoff an der Leiterplatte 75 befestigt. Das Optiklinsen system 30 mit der Linse 35 und 40 könnte durch Lichtleitkom ponenten ersetzt sein, z. B. Glasfaser oder eine beschichtete reflektierende Hohlröhre.

Fig. 4 zeigt die Streifenausrichtmerkmale zum Ausrichten des Streifens am Streifenhalter. Bei den Ausrichtmerkmalen im Streifen 1 handelt es sich um die Vertiefung 5 und den Stift 10, die sich mit dem Ausrichteinrückstift 20 und Schlitz 25 der Optikabschirmung 15 paaren. Die aus den Optiklinsen 30, der Optikabschirmung 15 und dem Optikblockhalter 45 bestehen de Optikanordnung ist eine allgemein ebene Stütze mit minde stens einer Oberseite 148 und einer Unterseite 150. Die Un terseite 150 ist so konfiguriert, daß sie von der LED 50 be leuchtet wird, und die Optiklinse 30 leitet die Beleuchtung auf eine oder mehrere Testflächen 190 auf dem Streifen 1. Ferner ist die Oberseite 148 der Optikanordnung so konfigu riert, daß sie die diffus reflektierte optische Strahlung durchläßt, die von den Beprobungsflächen 190 zum Detektor 60 zurückkehrt.

In die Erfindung kann ferner ein Referenzdetektor einge baut sein, um eine Einrichtung zur Überwachung von Strom und LED-Leistung zu bilden. Durch diese Anordnung soll das System diese Leistung messen und Systemalterung kompensieren können.

In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine erfin dungsgemäße optische Anordnung mit einem Formkunststoff-Lin sensystem 30 bereitgestellt, um Licht zu und von der Probe auf dem Testkissen 12 zu fokussieren. Eine solche Anordnung kann Licht zu und von einer kleinen Reaktionsfläche fokussie ren, was das Testkissen 12 verkleinert und die Menge einer zur Durchführung des Testverfahrens notwendigen Probe 250 re duziert. Zu dadurch realisierten Vorteilen zählen die Redu zierung der Größe/Kosten der verwendeten Matrix sowie der er forderlichen Menge teurer Reagenzien. Als weiterer Nutzeffekt kommt die Minimierung der zur Testdurchführung nötigen Pro bengröße hinzu, da das Hohlraumvolumen der Matrix multipli ziert mit der Fläche das zum Testen nötige Probenvolumen be stimmt.

Die Optik der Erfindung kann eine geeignete optische Filterung zur Meßoptimierung aufweisen, oder es können elek tronische Filter- und Maskiertechniken zur Verbesserung von Signal-Rausch-Werten zum Einsatz kommen.

In einem weiteren Aspekt verwendet die optische Konfigu ration der Erfindung mehrere LED-Photodetektor-Paare. Ein er stes Paar kommt zum Einsatz, um die primäre Analytbestimmung zu erreichen. Ein zweites Paar dient zur Überwachung des Testbeginns und zur Hämoglobin- und Hämatokritquantifizie rung. Nachfolgende Paare werden zur Überwachung systemeigener Farbeffekte lymphatischer und ikterischer Proben genutzt. Zu sätzliche optische Paare dienen in Verbindung mit zugegebenen chemischen Komponenten im Streifen zur spezifischen Bestim mung möglicher Störfaktoren, z. B. pH-Wert, relative Dichte usw., sowie zur spezifischen Bestimmung zusätzlicher Analyte, z. B. Cholesterol, Triglyceride usw. Eine solche Analyse un ter bedarfsweiser Verwendung unterschiedlicher Wellenlängen hat erhebliche Nutzeffekte zum Ausschalten von Störeffekten aus der Probe und der Umgebung. Durch Auswahl von Wellenlän genpaaren, die auf die Detektion von Komponenten des Tests abgestimmt sind, lassen sich die Beiträge von Analyt, Hämato krit und roten Blutkörperchen in einem Testfall isolieren und quantifizieren. Erfindungsgemäß sind Störungen aus der Umge bung minimiert, indem ihre Wirkungen abgesondert sind und die jeweilige Überwachung unabhängig mit mehreren optischen Sy stemen erfolgt. Durch Detektion und Quantifizierung kann der individuelle Beitrag zur Messung von der Analytmessung sub trahiert werden. Angesichts der immer billigeren Rechenlei stung und einem einzigartigen Aufbau mehrerer optischer Sy steme zu äußerst niedrigen Kosten ist der Lösungsansatz der Er findung problemlos auf den diagnostischen Einsatz im Hausge brauch anwendbar.

Der Teststreifen 1 weist ein Testkissen 12 auf, das sich in einem Testkissenhalter 13 befindet. Dieser Halter ist an einem Flüssigkeitszufuhrsystem 14 für den Streifen angeord net, und die Teile 13 und 14 bilden eine Einrichtung zum ge nauen Positionieren des Testkissens 12 gegenüber der LED 50 und dem Detektor 60 zusätzlich zur Bereitstellung einer Ein richtung zum Blockieren von Umgebungslicht, um die Analyse nicht zu beeinflussen. Imprägniert ist das Testkissen 12 mit der geeigneten chemischen Zusammensetzung, damit eine kolori metrische Analyse des Testanalyts erfolgen kann, und kann da her ein stabiles absorbierendes Substrat bilden.

Der Teststreifen der Erfindung bildet einen Träger bzw. eine Stütze für das Testkissen. Der Streifen kommt fest am Testinstrument zu sitzen und gewährleistet die richtige Aus richtung. Außerdem dichtet er die Optikfläche vor Umgebungs licht und Verunreinigung durch Blut ab. Dadurch bietet er die gesamte Funktionalität eines Teststreifens und Teststreifen halters eines herkömmlichen Reflexionssystems. Zusätzlichen Nutzen zeigt der Teststreifen durch seine Entfernung nach je dem Test, was den Zugang zum Optikbereich zur bedarfsweisen Reinigung erleichtert. Mit diesem Kombinationsteil werden die Gesamtkosten des Systems weiter gesenkt. Beim Einsetzen in die Detektionsvorrichtung 180 schließen die Kontakte des Teststreifens 1 einen Stromkreis, wodurch sich die Vorrich tung einschaltet. Beim Entfernen des Teststreifens schaltet sich die Vorrichtung aus. Damit erübrigen sich ein gesonder ter EIN/AUS-Kreis oder Patientenhandlungen zum Ein- oder Aus schalten des Testinstruments.

Das Signalerzeugungssystem, mit dem die Testkissenmatrix imprägniert ist, kann aus unterschiedlichen Indikatorsystemen hergestellt sein, z. B. 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon (MBTH) und 8-Anilino-1-naphthalensulfonat (ANS) [US-A-5453360 (Yu)], MBTH und 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB) [US-A- 5049487 (Phillips et al.)], 3-Methyl-2-benzothiazolinon-Hy drazon-Sulfonatnatriumsalz (MBTH-SO₄) und ANS, MBTH-SO₄ und N-(3-Sulfopropyl)anilin (HALPS), MBTH-SO₄ und N-Ethyl-N-(3- sulfopropyl)anilin (ALPS) [US-A-4396714 (Maeda et al.) und US-A-5776719 (Douglas et al.)]. Vom Fachmann können alterna tive Indikatorsysteme ausgewählt sein. Das im Reagenskissen enthaltene Oxidase-Enzymsystem erzeugt Wasserstoffperoxid, das verwendet wird, um den Indikator mit Unterstützung von Peroxidase umzuwandeln, die als Katalysator wirkt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine poröse Membran mit den Reagenzien durch Eintauchen der trockenen Membran in ein Reagenstauchbad imprägniert. Überschüssige Flüssigkeit wird von der Membranoberfläche abgewischt, und die Membran wird in einem Ofen schonend getrocknet. An dieser Stelle kann ein nachfolgendes Eintauchen und Trocknen erfol gen. Eine bevorzugte Ausführungsform für ein Verfahren mit zwei Tauchbädern ist folgende:

Ansatz mit MBTH-SO₄ und ALPS Endkonzentrationen Tauchbad A

In Citratpuffer, pH-Wert 7, 0,1 M Ausgangsstoff

AL=L<Tauchbad A
EDTA	0,08%
Mannitol	0,19%
Gantrez-595	0,53%
Kiucel. 99-EF	20 µM
Crotein-SPA	7,45%
AL=L<Enzymreagenzien
Glucoseoxidase	0,92%
Perogidase	0,54%
AL=L<Tauchbad B
AL=L CB=3<in 70% Ethanol@	MBTH-504	0,66%
ALPS	2,00%
SOS	0,20%

Durch Zusammenstellen eines Systemausstattungssatzes mit einem Testinstrument und einer spezifischen Anzahl synchroni sierter Teststreifen zum Testen eines spezifischen Analyts lassen sich ein einfaches, kostengünstiges Testverfahren und der entsprechende Ablauf realisieren.

Fig. 5A ist eine Blockdarstellung des Verarbeitungsbe triebs der Erfindung. Das Testinstrument 151 weist einen Mi kroprozessor 80 auf, der den Betrieb des Testinstruments 151 steuert. Aktiviert wird das Testinstrument 151 durch einen Schaltmechanismus, der einen mechanischen Einschaltknopf 155 sowie Kontakte 160 bis 165 aufweisen kann, die beim Drücken auf den Knopf 55 einen entsprechenden Stromkreis schließen. Durch Schließen dieses Stromkreises wird der Betrieb der Vor richtung ausgelöst, indem dem Mikroprozessor 151 gemeldet wird, daß eine Messung eines positionierten Teststreifens 1 durchzuführen ist. Der Teststreifen kann einer von einer An zahl Teststreifen im Satz sein, die ein Zähler registriert. Alternativ kann der Stromkreis über eine Flüssigkeitsverbin dung mittels der Testprobe geschlossen werden, wobei die Kon takte 170 und 175 als Sonden zur Kontaktierung mit dem Test kissen 12 des Teststreifens 1 gemäß Fig. 5B arbeiten, um so das Testinstrument 151 bei Detektion der Probe auf dem geeig net positionierten Teststreifen 1 zu aktivieren.

Nach Aktivierung erfolgt eine Messung der Probenreaktion mit dem Reagens auf dem Teststreifen 1 unter Verwendung des Detektors 60. Der Mikroprozessor 80 leitet ein elektrisches Signal von den elektrooptischen Vorrichtungen LED 50 und De tektor 60 ab und verarbeitet es, um ein Detektionssignal als Angabe der Analytkonzentration in der getesteten Probe zu er zeugen. Eine ASIC 190 (anwendungsspezifische integrierte Schaltung) und ein Speicher, z. B. ein RAM (Direktzgriffspei cher) 195 oder ROM (Lesespeicher), können zusammen mit dem Mikroprozessor 80 verwendet werden, während die Meßergebnisse anschließend auf einer LCD-Anzeige 200 angezeigt werden kön nen. Alternativ können die Ergebnisse im RAM 195 zur späteren Betrachtung oder Verarbeitung gespeichert werden. Die spätere Verarbeitung kann mit dem Meßinstrument 80 selbst oder ande ren Vorrichtungen erfolgen, denen die Meßergebnisse übermit telt werden können. Eine erfindungsgemäße Möglichkeit ist ei ne Modemverbindung mit einer abgesetzten Verarbeitungsein heit, z. B. über Telefonleitungen. Außerdem können die Infor mationen zum Speichern auf einer Internet-Seite oder einer elektronischen Wandtafel (Electronic Bulletin Board) zur spä teren Abfrage und Verarbeitung oder Überprüfung durch medizi nisches Personal übermittelt werden. Siehe hierzu auch die Anmeldung Nr. 09/190301, eingereicht am 13. November 1998, die hierin insgesamt durch Verweis eingefügt ist.

Erfindungsgemäß besteht ein Merkmal in der Verwendung eines Kalibrierchips 90 gemäß Fig. 2. Der Kalibrierchip ist lösbar an das Testinstrument 151 zur elektronischen Kommuni kation mit dem Mikroprozessor 80 anschließbar. Er kann jede Form von flüchtigem oder nichtflüchtigem Speicher haben, u. a. Einzweck-Mikroprozessoren, EPROMs oder EEPROMs. Der Ka librierchip 90 enthält Kalibrierinformationen, die für das Reagens eindeutig spezifisch sind, das mit einem speziellen Satz von Teststreifen 1 bereitgestellt wird, die mit dem Ka librierchip vertrieben werden. Dadurch lassen sich Losunter schiede im Reagens mit den notwendigen Informationen und der Expertise kompensieren, während gleichzeitig der Benutzer diese Informationen nicht einzugeben oder beizusteuern braucht. Dies minimiert Fehler und erleichtert Einsatz und Genauigkeit des Testinstruments der Erfindung stark.

Die nach Auftrag der Körperflüssigkeit auf das Reagens testkissen zustande kommende Farbe ist proportional zur Ana lytmenge in der aufgetragenen Probe 250. Das Testinstrument 151 mißt über den Sensor 60, die ASIC 190 und den Mikropro zessor 80 die Reflexionsänderung infolge der Entwicklung der durch das Reagens auf dem Teststreifen 1 erzeugten spezifi schen Farbe. Verwendung findet diese als Eingabe für eine Funktion, die die Reflexion mit dem Analytwert in Beziehung setzt, oder für eine Tabelle, die den Reflexionswert mit dem Analytwert korreliert. Die Funktion oder Tabelle muß im Sy stem gespeichert sein, damit es auf der Anzeige 200 eine Mes sung des Analytwerts in der Probe 16 erzeugt und anzeigt. Ob wohl die meisten derzeit verwendeten Meßgeräte Funktionen zur Umwandlung von Reflexionsmessungen in Analytkonzentrationen haben, erfordert dieser Weg, daß die Funktion stabil und gut verstanden ist. Durch Verwendung einer Nachschlagetabelle können spezifische Werte für die Reflexion und ihre entspre chenden Analytwerte gespeichert werden. Das Testinstrument nutzt diese Tabelle und interpoliert zwischen den Tabellen werten, um relativ genaue Meßwerte zu liefern. Erreichbar ist. dies in einem System, z. B. dem durch die Erfindung beschrie benen, da die Tabelle für jedes produzierte Reagenslos schnell erstellt werden kann.

In der bevorzugten Ausführungsform beruht die Kalibrie rung auf der Reaktion, die durch ein spezifisches Los von Teststreifen erzeugt wird. Damit besteht keine Notwendigkeit zur Vorsortierung und Prüfung der LED 50, was die Kosten des Sensors 60 stark senkt. Die LED 50 und der Photodetektor 60 sind aus unbearbeiteten Chipelementen hergestellt und werden durch eine automatische Plazierungsausrüstung im Hinblick auf vorbestimmte Marken auf der Leiterplatte eingesetzt. Außerdem kann durch diesen Kalibrierschritt im Herstellungsverlauf die Vorrichtung einen breiten Bereich von Variablen kompensieren, auf die man in Reflexionssystemen normalerweise stößt. Die spezifischen Kalibrierdaten für die mit dem Testinstrument gelieferten Teststreifen 1 können im (nicht gezeigten) Lese speicher des Geräts gespeichert sein. Alternativ kann ein Be zugsstreifen zum Einstellen der Kalibrierinformationen für dieses Los von Streifen vorgesehen sein, und der Bezugsstrei fen kann mitgeliefert werden. Es kann ein Zähler vorgesehen sein, um das Testinstrument 80 auf die Durchführung nur einer spezifischen Testanzahl zu beschränken, die mit der Menge von mit der Vorrichtung gelieferten Teststreifen 1 korreliert. Eingebaut sein können weitere Beschränkungen, z. B. Informa tionen über das Verfallsdatum für das spezifische Los von Teststreifen 1, wobei diese Informationen im ROM des Meßin struments oder im Kalibrierchip 90 oder im Bezugsstreifen enthalten sind.

Alternativ kann ein eher traditioneller Ralibrieransatz gewählt sein. Ein Kalibrieralgorithmus mit bedarfsweise meh reren Einstellungen könnte im System programmiert sein, wenn das Testinstrument eine längere vorgesehene Lebensdauer hat und mit mehreren Teststreifensätzen zu verwenden ist.

Bei Verwendung eines Mikroprozessors für den Kalibrier streifen kann der Chip mit seiner eigenen Stromquelle zum Halten der Speicherinformationen versehen sein. Ähnlich kön nen bei Einsatz eines Mikroprozessors oder EEPROM oder ande ren Speicherbauelements die Daten im Kalibrierchip 90 über schrieben werden, oder ein Indikatorbit davon kann nach ihrer Verwendung durch den Mikroprozessor 80 eingeschrieben werden, um ihre erneute Verwendung zu verhindern. Somit werden die im Kalibrierchip 90 gespeicherten Kalibrierinformationen dem Mi kroprozessor 80 übermittelt, und der Kalibrierchip wird ge sperrt, was seine erneute Verwendung unterbindet. Die Kali brierinformationen enthalten die zulässige Anzahl durchzufüh render Teststreifenanalysen, wobei die Anzahl mit der Anzahl von Teststreifen übereinstimmt, die mit dem Ausstattungssatz bereitgestellt sind. Anschließend kann der Kalibrierchip selbst entsorgt werden.

Als Alternative kann ein (nicht gezeigter) Zähler im Ka librierchip vorgesehen sein, wobei der Zähler bei jedem Lesen des Chips dekrementiert wird. Damit läßt sich nur eine be grenzte Anzahl von Messungen durchführen, die der Anzahl von Teststreifen 1 entspricht, die mit dem Kalibrierchip 90 ge liefert werden. Erwogen ist ferner, daß Kalibrierinformatio nen ein Verfallsdatum beinhalten, was die Verwendung des Ka librierchips und/oder zugeordneter Streifen danach verhin dert, oder es kann eine Zeitdauer gemessen werden, nach der ein Einsatz des Chips und/oder zugeordneter Streifen ausge schlossen ist. Beginnen kann die Zeitdauer ab Öffnungszeit einer Packung, in der der Ausstattungssatz geliefert wird, oder ab einem anderen ähnlichen Zeitpunkt, z. B. die Zeit, zu der der Kalibrierchip 90 erstmals verwendet wird. Dem Fach mann werden zahlreiche mögliche Varianten deutlich sein, ohne vom Grundgedanken und Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Der Patient benutzt das System, indem er das Testinstru ment der Packung entnimmt und es auf eine feste Oberfläche legt. Im nächsten Schritt wird ein Teststreifen entnommen und in das Testinstrument eingesetzt. Durch Einsetzen des Test streifens wird das Gerät aktiviert, wodurch ein Ein/Aus-Knopf oder Schalter für den Strom entfällt. Danach verwendet der Patient einen Probenehmer aus dem Ausstattungssatz oder einen separat beschafften, um eine Probe Kapillarblut abzuziehen. Die Probe wird auf den Teststreifen aufgetragen, was eine Zeitmeßfolge auslöst, und das Testinstrument zeigt nach einer geeigneten Zeit die Ergebnisse an. Alternativ kann der Pati ent die Blutprobe zunächst auf den Teststreifen auftragen und dann den Streifen in das Testinstrument einsetzen, um den Testzyklus und das Auslesen der Testergebnisse zu aktivieren.

Mit der Erfindung gehen mehrere Verbesserungen gegenüber vorhandener, derzeit genutzter Technologie einher. Durch die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung braucht ein Patient kein teures System zu erwerben, um Körperflüssigkeiten routi nemäßig zu testen. Außerdem entfällt die gegenwärtige Abhän gigkeit vom Kunden, das Testinstrument zu warten sowie Diffe renzen zwischen Reagenslosen zu überwachen oder zu kompensie ren. Die Erfindung stellt diese einfach zu nutzende Form für solche Analyte wie Glucose bereit, indem eine fortgeschritte ne Optik auf Linsenbasis und billige moderne Elektronik ein gebaut sind. Durch Einsatz einer Optik auf Linsenbasis kann das System auf eine kleine Reaktionsfläche fokussieren, was das Testkissen verkleinert. Das resultierende kleine Testkis sen verringert die Kosten der verwendeten Matrix und die Men ge benötigter teurer Reagenzien, um eine genaue Untersuchung mit Oxidase und Peroxidase als chemischen Bestandteilen durchzuführen. Bei einem kleineren Testkissen reicht ein kleineres Probenvolumen aus. Das System spart Energie und mi nimiert die Lichtmenge, die vom System zur Bestimmung der Farbänderung benötigt wird. Die Optikmodule werden während der Herstellung des Testinstruments kalibriert.

Ein wichtiges erfindungsgemäßes Merkmal ist die Herstel lung und Kalibrierung des Testinstruments 151 zur Verwendung mit einer spezifischen Menge von Teststreifen 1, die im Werk abgestimmt wurden. Dies begrenzt den Bedarf an Kalibriercodes und minimiert die vom Patienten geforderte Wartung in Form von Reinigung, Ersatzbatterien und Kalibriercodeänderungen. Zudem verbessert sich die Fähigkeit des Systems, langfristig genaue Ergebnisse zu liefern, da ein Testinstrument nur mit bestimmten Teststreifen synchronisiert ist. Nach ihrem Ver brauch wird ein vollkommen neuer Ausstattungssatz mit einem Testinstrument erworben, das speziell für diese Teststreifen kalibriert ist. Dadurch entfallen viele der Kompromisse in der Systemleistung bei derzeitigen Produkten, die mit Strei fen arbeiten müssen, die über einen breiten Bereich von Pro duktionsbedingungen und Eingabezuständen hergestellt werden.

Vorstehend wurden Ausführungsformen der Erfindung als Beispiele beschrieben, die keine Einschränkung darstellen sollen. Dem Fachmann wird klar sein, daß Abwandlungen an ih nen vorgenommen werden können, ohne vom Grundgedanken und Schutzumfang der Erfindung gemäß der Festlegung in den nach folgenden Ansprüchen abzuweichen.

Claims

1. Untersuchungssystem zur Mehrfachverwendung mit:
einem Gehäuse, das geeignet ist, den entfernbaren Test streifen in einer Position relativ zum im Gehäuse ent haltenen Optiksystem zu halten;
einem Teststreifen, der geeignet ist, zum Optiksystem ausgerichtet zu sein;
einem Optikblockhalter, der geeignet ist, den Teststrei fen zum Testkissen auszurichten;
einem Optikblockhalter zum Positionieren eines aus einer Linse gebildeten Optiksystems, um das Licht von einem Emitter und zu einem Detektor zu fokussieren;
einem Optikblockhalter, der geeignet ist, auf einer Elektronikleiterplatte so angeordnet zu sein, daß er zur Ausrichtbefestigung der Emitter- und Detektorplazierma schine ausgerichtet ist; und
einem Prozessor zum Verarbeiten der Daten vom Emitter und Detektor.

2. Untersuchungssystem zur Mehrfachverwendung mit:
einem Gehäuse, das geeignet ist, den entfernbaren Test streifen in einer Position relativ zum im Gehäuse ent haltenen Optiksystem zu halten;
einem Teststreifen, der geeignet ist, zum Optiksystem durch Mittellinienbefestigung ausgerichtet zu sein;
einem Optikblockhalter, der so verkeilt ist, daß er den Teststreifen zur Mittellinie des Testkissens ausrichtet;
einem Optikblockhalter, der ein aus einer Linse gebilde tes Optiksystem positioniert, um das Licht vom Emitter und zum Detektor zu fokussieren;
einem Optikblockhalter, der so verkeilt ist, daß er auf der Elektronikleiterplatte so angeordnet ist, daß er zur
Ausrichtbefestigung der Emitter- und Detektorplazierma schine ausgerichtet ist;
einem Prozessor zum Verarbeiten der Daten vom Emitter und Detektor; und
einem entfernbaren, zum einmaligen Gebrauch bestimmten elektronischen Kalibriersystem zum Zuführen der strei fenspezifischen Kalibrierinformationen zum Prozessor.

3. Untersuchungssystem zur Mehrfachverwendung mit:
einem Gehäuse, das geeignet ist, den entfernbaren Test streifen am Optiksystem zu halten;
einem Teststreifen, der geeignet ist, zum Optiksystem durch Mittellinienbefestigung ausgerichtet zu sein;
einem Optikblockhalter, der so verkeilt ist, daß er den Teststreifen zur Mittellinie des Testkissens ausrichtet;
einem Optikblockhalter, der ein aus einer Linse gebilde tes Optiksystem positioniert, um das Licht vom Emitter und zum Detektor zu fokussieren;
einem Optikblockhalter, der so verkeilt ist, daß er auf der Elektronikleiterplatte so angeordnet ist, daß er zur Ausrichtbefestigung der Emitter- und Detektorplazierma schine ausgerichtet ist;
einem Prozessor zum Verarbeiten der Daten; und
einem entfernbaren, zum einmaligen Gebrauch bestimmten elektronischen Kalibrierelement zum Zuführen streifen spezifischer Kalibrierinformationen zum Prozessor, die die Anzahl von Teststreifen in Zuordnung zum Kalibrier element enthalten und die die Reaktionsinformation der Teststreifen enthalten.

4. System nach Anspruch 3, wobei das elektronische Kali brierelement die meßgerätespezifischen Kalibrierinforma tionen ergänzt.

5. System nach Anspruch 3 oder 4, wobei das elektronische Kalibrierelement ein Chip, ein Bezugsstreifen oder ein Code ist.

6. Kalibriersystem nach Anspruch 3, 4 oder 5, wobei das elektronische Kalibrierelement das Verfallsdatum der mit dem Kalibrierelement bereitgestellten Teststreifen ent hält.

7. Optikausrichtsystem mit einer Leiterplatte, die Präzisi onslöcher zur Verwendung durch die Chipbonderausrüstung enthält, um die LED und Photodetektoren auszurichten;
einem ausgerichteten Optikblockhalter;
einer ausgerichteten Optiklinse;
einem ausgerichteten Teststreifen; und
einem Abschirmsystem, um zu verhindern, daß Umgebungs licht in den Optikbereich eintritt.