DE19921537A1 - Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter Mittel - Google Patents
Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter MittelInfo
- Publication number
- DE19921537A1 DE19921537A1 DE1999121537 DE19921537A DE19921537A1 DE 19921537 A1 DE19921537 A1 DE 19921537A1 DE 1999121537 DE1999121537 DE 1999121537 DE 19921537 A DE19921537 A DE 19921537A DE 19921537 A1 DE19921537 A1 DE 19921537A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- glp
- gip
- cells
- agonists
- exendin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 22
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title claims description 7
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 title abstract description 20
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title abstract description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title abstract description 3
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 2
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 20
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 GIP-1 derivatives Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims 16
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 13
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 13
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 claims 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 claims 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 33
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 32
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 19
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 19
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000003693 proliferative and anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- 101150107888 AKT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150051155 Akt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032393 negative regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft eine Methode zur Therapie von Störungen des Kohlehydratstoffwechsels durch Verbesserung der zellulären Funktion der insulinsezernierenden beta-Zellen durch Induzierung der Proliferation und Verhinderung ihres vorzeitigen programmierten Zelltodes um dadurch die Menge des körpereigenen Insulins zu erhöhen, das bei erhöhten Blutzuckerspiegeln ausgeschüttet werden kann. Eine bevorzugte Methode betrifft die Verabreichung von Effektoren, die die Proteinkinase B/Akt in den insulinsezernierenden beta-Zellen aktivieren. Bevorzugte Effektoren beinhalten GLP-1, GIP, Exendin-4 oder Agonisten des GLP-1 Rezeptors, Agonisten des GIP-Rezeptors und ihre pharmakologischen Salze und Derivate. Ferner beschreibt die Erfindung eine Methode Substanzen zu isolieren, die durch Aktivierung der PKB/Akt auf insulinsezernierende Zellen wachstumsfördernd wirken und einen vorzeitigen Zelltod verhindern.
Description
Die Erfindung betrifft die Anwendung von Verfahren zur Therapie
des Diabetes mellitus, bei denen es durch die Verabreichung von
GLP-1, GIP oder analog wirkenden Substanzen zur spezifischen
Aktivierung der Serin-Threoninkinase Proteinkinase B/Akt
(PKB/Akt) in insulinsezernierenden β-Zellen der
Bauchspeicheldrüse kommt. In Folge der Verabreichung von
PKB/Akt-Aktivierungseffektoren wird eine Verbesserung der
zellulären Funktion durch eine Verhinderung des Zelltodes und
eine Steigerung der Proliferation von insulinsezernierenden
Zellen erreicht. Dadurch erhöht sich die Menge des
körpereigenen Insulins und des C-Peptids, das bei erhöhten
Blutzuckerspiegeln ausgeschüttet werden kann, was eine
Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten
Organismus nach sich zieht. Ferner beschreibt die Erfindung
eine Methode Substanzen zu isolieren, die durch Aktivierung der
PKB/Akt auf insulinsezernierende Zellen wachstumsfördernd wirken
und einen vorzeitigen Zelltod verhindern.
Bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ II kommen
hauptsächlich Verfahren zur Anwendung, die die Insulinsekretion
aus insulinsezernierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse
erhöhen (z. B. Sulfonylharnstoffe wie Glipenclamid), die
Glukoseaufnahme in die insulinsensitiven Gewebe erleichtern
(z. B. Biguanide wie Metformin) oder die Anflutung von Glukose im
Blut nach Nahrungsaufnahme vermindern (z. B. α-
Glukosidaseinhibitoren wie Acarbose). Diese Therapieformen
können jedoch in der Regel die Phase des absoluten
Insulinmangels nicht verhindern sondern nur verzögern und können
den Untergang der insulinproduzierenden Zellen nicht verhindern
sondern höchstens verzögern (Clark et al. Diabetes Res Clin
Pract 28 Suppl (1995) S. 39-47, Coutant et al. Diabetes Metab 23
Suppl 3 (1997) 25-28 und C. R. Kahn in Principles and Practice of
Endocrinology and Metabolism, Second Edition, K.L. Becker Ed
(J.B. Lipincott Company, Philadelphia, (1995), 1198-1202, 1210-
1216)).
Eine andere therapeutische Möglichkeit zur Behandlung des
Diabetes mellitus besteht in der pharmakologischen Anwendung des
Inkretineffektes (Ebert und Creutzfeld Diab Met Rev 3 (1987)
1-16 und Dupre in The Endocrine Pancreas, E. Samols, Ed (Raven
Press, New York, ( 1991) 253-281)). Nach oraler Aufnahme einer
bestimmten Kalorienmenge kommt es zu einem höheren Anstieg des
Insulins im Plasma als nach parenteraler Verabreichung der
gleichen Kalorienmenge. Diese hormonelle Wirkung wurde als
Inkretineffekt bezeichnet (Ebert und Creutzfeld, vide sura, und
Fehmann et al. Endocrine Rev 16 (1995) 390-410). Die
Peptidhormone Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
und Glucagon-related peptide-1 (GLP-1) wurden als Haupt-
Inkretinhormone charakterisiert (Fehmann et al. vide sura). Im
folgenden sind in der Bezeichnung GLP-1 und GIP alle bioaktiven
Formen von GLP-1 und GIP und ihrer Analoge mit insulinotropen
Wirkungen enthalten. Alternativ werden die bioaktiven Formen
von GLP-1 und GIP als Insulinotrope bezeichnet. GLP-1 und GIP
werden nach Nahrungsaufnhame aus endokrinen Zellen des Darmes
freigesetzt und bewirken eine Insulinfreisetzung aus den
insulinsezernierenden β-Zellen des endokrinen Pankreas in
Abhängigkeit vom Glukosespiegel im Plasma (Fehmann et al. vide
sura und Volz et al. vide sura). Die Rezeptoren für GIP und
GLP-1 wurden auf insulinsezernierenden β-Zellen nachgewiesen.
Nach Bindung von GLP-1 und GIP an ihre Rezeptoren kommt es zu
einem Anstieg des intrazellulären zyklischen
Adenosinmonophosphat und dadurch über die Erhöhung des
intazellulären Calciums zu einer erleichterten Insulinsekretion
(Fehmann et al. vide sura, Volz et al. vide sura und Thorens in
WO 9319175 und WO 9625487).
Die pharmakologische Verabreichung von GLP-1 zur Behandlung
des Diabetes mellitus wird wegen der insulinotropen Wirkung
dieses Peptides als erfolgversprechender Therapieansatz
angesehen (zum Beispiel Habener et al. WO 9325579). Eine
proliferative und anti-apoptotische Wirkung von GLP-1 auf die
insulinsezernierenden Zellen ist jedoch in WO 9325579 nicht
beschrieben.
Modifikationen von GLP-1 zum Beispiel durch lipophile
Substitutionen einzelner Aminosäuren (Knudsen et al. WO 9808871)
oder durch parenterale Applikation mittels Iontoporesis (Glenn
et al. WO 9325579) oder buccale Aufnahme der insulinotropen
Wirksubstanzen (Gutniak et al. US 5863555) zielen darauf ab, den
insulinfreisetzenden Effekt von GLP-1 an den pankreatischen β-
Zellen zu verstärken. Durch den Einsatz des langwirksamen
Exendin-Analoge von GLP-1 (Hoffmann et al. WO 97/46584) soll
ebenfalls eine therapeutische wirksame Insulinfreisetzung an den
β-Zellen verursacht werden. Die hier aufgeführten Patentschriften
beschreiben jedoch lediglich die insulinotropen Wirkungen von
GLP-1 oder GLP-1 Analogen oder GLP-1 Derivaten. Eine
proliferative und anti-apoptotische Wirkung von GLP-1 auf die
insulinsezernierenden Zellen ist jedoch weder in WO 9808871, noch
in WO 9325579, US 5863555, oder WO 97/46584 beschrieben.
Eine Therapie mittels GLP-1 oder Analogen, die darauf
abzielt die katabolen Wirkungen nach Myokardinfarkt (Efendic
WO 9808531) oder chirurgischen Eingriffen (WO 9808873) durch
Insulinfreisetzung günstig zu beeinflussen, wurden ebenfalls
beschrieben. Auch hier werden weder proliferative noch anti
apoptotische Wirkungen von GLP-1 beschrieben.
Um den Untergang der insulinsezernierenden β-Zellen beim
Diabetes mellitus entgegenzuwirken, werden verschiedene
Strategien experimentell angewandt, die darauf zielen, die Menge
an insulinsezernierenden Zellen zu erhöhen. Die internationale
Patentschrift WO 98/27210 (Jaspers et al.) beschreibt ein
Verfahren, das durch die Verabreichung eines Insulin-Homologs
die Menge an körpereigenen β-Zellen erhöht. Thorens beschreibt
in WO 9625487 die Gabe von gentechnologisch hergestellten Zell
Linien, die durch die Kopplung der Insulinsekretion an eine
erfolgte Stimulation des GLP-1- oder des GIP-Rezeptors dem
Insulinmangel beim Diabetes mellitus entgegenwirken. Einen
ähnlichen therapeutischen Weg durch die Anwendung sehr
aufwendiger gentechnologischer Mittel beschreiben Soon-Shionet
al. in WO9749728. Diese Verfahren sind jedoch insgesamt sehr
aufwendig und weit von einer klinischen Anwendung entfernt.
Die Proteinkinase B/Akt (PKB/Akt) ist eine ubiquitär
exprimierte Serin-Threonin Kinase, die in drei Isoformen
vorkommt (PKBα/Akt1, PKBß/Akt2, PKBγ/Akt3; Coffer et al. Biochem.
J. 335 ( 1998) 1-13). Die Bedeutung der PKB/Akt für die
Proliferation und Verhinderung des programmierten Zelltodes
konnte für viele zelluläre Systeme nachgewiesen werden (Coffer
et al. vide sura). Die PKB/Akt kann durch
Rezeptortyrosinkinasen für Wachstumsfaktoren oder durch G-
Protein gekoppelte Rezeptoren aktiviert werden (Murga et al. J.
Biol. Chem. 273 (1998) 19080-19085). Dadurch eignet sich die
PKB/Akt in besonderer Weise als ein pharmakologischer
Angriffspunkt um die Funktion zellulärer Systeme durch Erhöhung
der proliferativen Aktivität und Verhinderung des vorzeitigen
Zelltodes zu verbessern wie es Roennholm et al. in WO 9901151 für
eine Behandlung des insulinresistenten Herzmuskels mit
Wachstumshormonpräparaten beschreiben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, durch die
Verabreichung einer pharmakologisch aktiven Substanz die
zelluläre Funktion insulinsezernierender β-Zellen zu verbessern
indem durch die Aktivierung der PKB/Akt diese zum Wachstum
angeregt werden und ihr frühzeitiger programmierter Zelltod
verhindert wird, um dadurch die Phase des relativen und
absoluten Insulinmangels bei der Therapie des Diabetes mellitus
zu verhindern. Die Substanz soll über einen auf den
insulinsezernierenden β-Zellen lokalisierten Rezeptor wirken und
durch die Vermittlung des durch die Ligandenbindung aktivierten
Rezeptors intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle aktivieren,
die proliferativ und anti-apototisch wirken. Um eine
spezifische Wirkung an den insulinsezernierenden β-Zellen zu
erreichen, soll die pharmakologisch aktive Substanz an
Rezeptoren binden, die vor allem auf insulinsezernierenden
Zellen exprimiert werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass eine
effektive Dosis von GLP-1, GIP, Exendin oder deren Analogen
verabreicht wird. Dadurch werden die, auf den
insulinsezernierenden β-Zellen befindlichen, Rezeptoren für GLP-1
oder GIP aktiviert, die wiederum die intrazelluläre Kinase
PKB/Akt aktivieren. Als Folge dieser PKB/Akt Aktivierung kommt
es zu einer Proliferation der insulinsezernierenden β-Zellen und
zu einer Verhinderung des frühzeitigen, durch die diabetische
Stoffwechsellage ausgelösten, programmierten Zelltod der
insulinsezernierenden β-Zellen. Dadurch erhöht sich die Mengen
des körpereigenen Insulins und des C-Peptids, das bei erhöhter
Blutzuckerspiegeln ausgeschüttet werden kann, was eine
Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten
Organismus nach sich zieht.
In einer Ausbildung der Methode wird GLP-1 in einer Dosis
von 1 bis 50 picoM/kg Körpergewicht/Minute intravenös
verabreicht oder in einer Dosis von 0.1 bis 50 nanoM/kg
Körpergewicht/Minute subkutan.
Nach einer anderen Ausbildung der Methode wird GIP in einer
Dosierung von 1 bis 50 picoM/kg Körpergewicht/Minute intravenös
verabreicht oder in einer Dosis von 0.1 bis 50 nanoM/kg
Körpergewicht/Minute subkutan.
Eine weitere Ausbildung der Methode besteht darin, dass
Exendin-4 in einer Dosierung von 50 bis 500 nanoM/kg
Körpergewicht/Minute intravenös verabreicht wird oder in einer
Dosis von 5 bis 500 microM/kg Körpergewicht/Minute subkutan.
In einer weiteren Ausbildung der Methode werden
pharmakologisch aktive Substanzen mit agonistischer Wirkung am
GLP-1 Rezeptor oder am GIP Rezeptor in einer Dosis verabreicht,
die die GLP-1- und GIP-Rezeptoren so aktivieren, dass dadurch
die PKB/Akt aktiviert wird. Die agonistisch wirkenden
Substanzen am GLP-1- oder GIP-Rezeptor können peptiderge
Agonisten oder nicht peptiderge Agonisten sein und intravenös,
subkutan, intramuskulär, transdermal, oral, buccal oder
sublingual verabreicht werden. Weiterhin ist die
Verabreichungsform bei oraler Gabe eine Tablette, eine Pille,
ein Dragee, eine Kapsel oder ein Granulum.
In einer besonders vorteilhaften Form der Ausbildung der
Methode wird GLP-1 oder eine Substanz mit agonistischer Wirkung
am GLP-1 Rezeptor und GIP oder eine Substanz mit agonistischer
Wirkung am GIP Rezeptor zusammen verabreicht. Die
Kombinationsbehandlung kann auch aus der Verabreichung von
Exendin-4 oder einer analog wirkenden Substanz zusammen mit GIP
oder einer Substanz mit agonistischer Wirkung am GIP-Rezeptor
bestehen.
Die erfindungsgemäße Ausbildung der Methode kann angewandt
werden bei allen primären Formen des Diabetes mellitus (Diabetes
mellitus Typ 1 und 2, MODY-Formen des Diabetes) und bei
sekundären Formen des Diabetes mellitus. Eine weitere besonders
vorteilhafte Ausbildung der Methode besteht in der Anwendung bei
Vorstufen des Diabetes mellitus Typ 1 und 2 insbesondere im
Stadium der eingeschränkten Glukosetoleranz.
Eine Weiterentwicklung der erfindungsgemäßen Methode besteht
in der Etablierung eines Versuchsansatzes zur Isolierung von
Substanzen, die auf insulinsezernierende β-Zellen
wachstumsfördernd wirken und einen programmierten Zelltod
verhindern. Zellen, die weitgehend den insulinsezernierenden β-
Zellen in ihren physiologischen und pathophysiologischen
Eigenschaften entsprechen, werden kultiviert und mit
pharmakologischen Substanzen bei verschiedenen
Glukosekonzentrationen inkubiert. Die proliferative Aktivität
wird durch den Einbau von 3H-Thymidin oder durch Umwandlung eines
Tetrazoliumfarbstoffes (Carmichel et. al. Cancer Res. 47 (1987)
943-946) gemessen. Proliferativ aktive Substanzen werden
nachfolgend durch den Vergleich in anderen Zellsystemen auf die
Spezifität der Proliferationsinduktion getestet. Die Wirkung
auf die PKB/Akt wird in einen Immunoblot mit
aktivierungsspezifischen Antikörpern (New England Biolabs),
durch Gelschift oder in einem Akt-assay (Coffer et al. vide
sura) bestimmt.
In einer Ausbildung der Methode sind die Zellen INS-1
Zellen, HIT-Zellen, β-TC-Zellen oder RINmF5-Zellen (Asfari et al.
Endocrinology 130 (1992) 167-178). Eine weitere besonders
vorteilhafte Ausbildung der Methode besteht in der Verwendung
isolierter Insel-Zellen aus Säugetieren, vorzugsweise aus Ratten
oder Schweinen (Lacy et al. Diabetes 16 (1967) 39ff).
Eine weitere Ausbildung der Methode besteht in der
Bestimmung der anti-apoptotischen Wirkung von pharmakologischen
Substanzen durch die Kultivierung von Insel-Zellen oder β-Zell
Linien wie oben beschrieben ohne Serum im Zell-Kulturmedium.
Unter diesen Bedingungen untergehen die Insel-Zellen in
Abhängigkeit von der Glukosekonzentration im Zell-Kulturmedium
nach 24 h bis 48 h einem programmierten Zelltod, der durch
verschiedene Verfahren wie zum Beispiel dem Nucleosomenassay
oder der DNA-Fragmentierung (siehe Katalog Roche Molecular
Biochemicals 1999 Biochemicals Catalog Seite 254-281) bestimmt
werden kann. Durch den Zusatz von pharmakologischen Substanzen
in den Versuchsansatz kann die anti-apoptotische Wirkung
ermittelt werden.
Besonders vorteilhaft ist bei dem beschriebenen Verfahren, dass
durch die Gabe von pharmakologisch aktiven Substanzen ein
Wachstum und ein Schutz Vor einem frühzeitigen programmierten
Zelltod der insulinproduzierenden β-Zellen erreicht wird.
Dadurch unterscheidet sich die Methode wesentlich von anderen
therapeutischen Methoden in der Behandlung des Diabetes
mellitus. Die etablierten therapeutischen Verfahren in der
Behandlung der diabetischen Stoffwechsellage beinhalten eine
Steigerung der Insulinsekretion, eine Verbesserung der
Glukoseaufnahme in die Zelle, eine Hemmung der Glukoneogenese in
der Leber, eine Verminderung der Resorbtion von Kohlehydraten
und die Gabe von Insulin in verschiedenen pharmakologischen
Zubereitungen (C.R. Kahn in Principles and Practice of
Endocrinology and Metabolism, Second Edition, K.L. Becker Ed
(J.B. Lipincott Company, Philadelphia, (1995), 1198-1202, 1210-
1216; Clark et al. Diabetes Res Clin Pract 28 Suppl (1995) S39-
47 und Coutant et al. Diabetes Metab 23 Suppl 3 (1997) 25-28).
Durch die gezielte pharmakologische Induzierung einer
gesteigerten Proliferation und einer Verhinderung des
frühzeitigen programmierten Zelltodes der insulinproduzierenden
β-Zellen kann die Menge des körpereigenen Insulins erhöht werden.
Dadurch wird die diabetische Stoffwechsellage günstig
beeinflußt. Die besondere Situation, dass auf den
insulinproduzierenden Zellen G-Protein gekoppelte Rezeptoren der
Inkretinhormone GIP und GLP-1 exprimiert werden, die nach
Ligandenbindung bei erhöhten Glukosekonzentrationen eine
erhöhten Aktivierungsgrad der PKB/Akt bewirken, ist besonders
vorteilhaft für ihre pharmakologische Beeinflussung. Die hier
dargestellten Verfahren stellen zum ersten Mal eine Methode dar,
bei der es durch die Aktivierung der GLP-1- und GIP-Rezeptoren
auf den insulinproduzierenden Zellen durch die Aktivierung der
PKB/Akt zu einer Steigerung der Proliferation und zu einem
Schutz vor einem frühzeitigen programmierten Zelltod kommt. In
einer Weiterentwicklung der Methode werden Verfahren
dargestellt, die es erlauben gezielt extra- und intrazelluläre
Effektoren für eine Aktivierung der PKB/Akt in
insulinproduzierenden Zellen zu isolieren.
INS-1 Zellen (Asfari et al. vide sura; Passage 80-110) wurden in
96 well Zell-Kulturschalen in RPMI 1640 Medium (Gibco) mit 10%
Kälberserum (Sigma, Deisenhofen, FRG) kultiviert. Nach einer
Hungerphase von 24 h in RPMI 1640 ohne Kälberserum wurden die
Zellen bei verschiedenen Glukosekonzentrationen mit GLP-1 (100
nM; Bachem, Bubendorf, CH), IGF-1 (10 nM; Bachem) und Insulin
(100 nM; Huminsulin Hoechst) für 20 h stimuliert. Die
metabolische Aktivität als Maß der Zell-Proliferation wurde mit
einem Tetrazoliumfarbstoff (EZ4U, Biomedica, Wien, A) bestimmt.
Der Farbstoff wurde für 6 h in dem Stimulationsmedium belassen
und danach wurde die Extinktion bei 450 nm in einem ELISA-Reader
bestimmt. Die Stimulation mit 100 nM GLP-1 führte zu einer
glukoseabhängigen Proliferation der INS-1 Zellen, die bei 10 mM
Glukose mit 31% und bei 15 mM mit 41% circa doppelt so hoch war
wie bei einer alleinigen Stimulation mit 10 mM Glukose (13%) und
15 mM Glukose (23,5%). Dabei lag die Stimulation durch GLP-1
auf die metabolische Aktivität ungefähr gleich hoch wie bei
einer Stimulation mit 100 nM Insulin und 10 nM IGF-1 (Abb.
1). Die proliferative Aktivität wurde als prozentuale Relation
im Vergleich zu einer Stimulation der Zellen mit 10 mM Glukose
und 10% Kälberserum bestimmt.
INS-1 Zellen wurden kultiviert wie oben beschrieben. Die Zellen
wurden über Nacht in RPMI 1640 Medium ohne Serumzusatz
gehungert. Die Stimulation der Zellen erfolgte mit GLP-1,
Insulin und IGF-1. Zur Bestimmung des Zeitverlaufes der PKB/Akt
Aktivierung wurden die Zellen bei 10 mM Glukose mit GLP-1,
Insulin und IGF-1 in einer Konzentration von 10 nmol zwischen 3
und 360 Minuten stimuliert. Die Zellen wurden lysiert und 100~zg
Protein wurden auf mit einem 7%igen SDS-PAGE Gel aufgetrennt,
auf Nitrozellulose Membranen transferiert und die aktivierte
PKB/Akt wurde mit einem phospho-spezifischen Antikörper gegen
pSer473 der PKBα/Akt1 nachgewiesen. Ein Immunoblot für die
Gesamtform der PKB/Akt diente als Kontrolle (New England
Biolabs). Das Maximum der PKB/Akt Aktivierung durch GLP-1 lag
bei 360 Minuten (Abb. 2A) während Insulin (Abb. 2B)
und IGF-1 (Abb. 2C) die PKB/Akt zwischen 3 und 30 Minuten
maximal stimulierten.
Um die Dosis-Wirkungskurve von GLP-1 im Vergleich zu Insulin
und IGF-1 zu bestimmen, wurden INS-1 Zellen über Nacht in RPMI
Medium ohne Serumzusatz gehungert und danach für 10 Minuten
(Insulin und IGF-1) beziehungsweise 360 Minuten (GLP-1)
stimuliert. GLP-1 führte zu einer halbmaximalen Aktivierung in
einer Konzentration von 10 nM (Abb. 3A) während die
halbmaximale Stimulation für Insulin bei 50 nM (Abb. 3B)
und für IGF-1 bei 1 nM (Abb. 3C) lag. Die Bestimmung der
PKB/Akt Aktivität wurde durchgeführt wie oben beschrieben.
Die Glukoseabhängigkeit der PKB/Akt Aktivierung wurde durch
Stimulation mit 10 nM GLP-1 (60 Minuten) und 10 nM Insulin und
10 nM IGF-1 (jeweils 10 Minuten) bestimmt (Abb. 4). Die
Messung der PKB/Akt Aktivierung wurde durchgeführt wie oben
beschrieben. Der Grad der PKB/Akt Aktivierung konnte durch eine
Steigerung des Glukosezusatzes im Medium erhöht werden. Dabei
zeigte sich auch eine Erhöhung der PKB/Akt Aktivierung durch
GLP-1, Insulin und IGF-1 bei supraphysiologischen
Glukosekonzentrationen (Abb. 4).
Abb. 1: Bestimmung der metabolischen Aktivität in der β-
Zell-Linie INS-1 bei verschiedenen Glukosekonzentrationen und
nach Stimulierung mit 10 nM IGF-1 und 100 nM Insulin und IGF-1.
Der Grad der metabolischen Aktivierung ist als prozentuale
Relation im Vergleich zur metabolischen Aktivität bei 10 mM
Glukose und 10% Kälberserum im Stimulationsmedium angegeben.
Ergebnisse aus 12 unabhängigen Versuchen.
Abb. 2: Zeitverlauf der ProteinkinaseB/Akt Aktivierung in
der der β-Zell-Linie INS-1 durch GLP-1 (A), Insulin (B) und IGF-1
(C). INS-1 Zellen wurden über Nacht in RPMI 1640 Medium
gehungert und mit 10 nM GLP-1, Insulin und IGF-1 stimuliert.
Die Aktivierung der PKB/Akt wurde durch Auftrennung der Proteine
in einem 7%igen SDS-Page Gel und nachfolgenden Immunoblot mit
einem aktivierungsspezifischen Antikörper gegen das
phosphorylierte Serin 473 der PKBα/Akt1 (New England Biolabs)
nachgewiesen. Ergebnisse aus 3-5 Versuchen.
Abb. 3: Dosis-Wirkungskurve der PKB/Akt Aktivierung in der
der β-Zell-Linie INS-1 durch GLP-1 (A), Insulin (B) und IGF-1
(C). INS-1 Zellen wurden über Nacht in RPMI 1640 Medium
gehungert und mit verschiedenen Konzentrationen von GLP-1,
Insulin und IGF-1 stimuliert. Die Aktivierung der PKB/Akt wurde
durch Auftrennung der Proteine in einem 7%igen SDS-Page Gel und
nachfolgenden Immunoblot mit einem aktivierungsspezifischen
Antikörper gegen das phosphorylierte Serin 473 der PKBα/Akt1
(New England Biolabs) nachgewiesen. Ergebnisse aus 3-6
Versuchen.
Abb. 4: Glukoseabhängigkeit der ProteinkinaseB/Akt
Aktivierung in der der β-zell-Linie INS-1 durch GLP-1 (A),
Insulin (B) und IGF-1 (C). INS-1 Zellen wurden über Nacht in
RPMI 1640 Medium gehungert und bei verschiedenen
Glukosekonzentrationen mit 10 nM GLP-1, Insulin und IGF-1
stimuliert. Die Aktivierung der PKB/Akt wurde durch Auftrennung
der Proteine in einem 7%igen SDS-Page Gel und nachfolgenden
Immunoblot mit einem aktivierungsspezifischen Antikörper gegen
das phosphorylierte Serin 473 der PKBα/Akt1 (New England
Biolabs) nachgewiesen. Ergebnisse aus 3-6 Versuchen.
Claims (33)
1. Die Verwendung eines pharmazeutischen Mittels, das GLP-1,
einen GLP-1 Agonisten oder ein GLP-1 Derivat enthält, um
die insulinsezernierenden β-Zellen zur Proliferation
anzuregen und ihren vorzeitigen programmierten Zelltod zu
verhindern.
2. Die Verwendung eines pharmazeutischen Mittels, das GIP,
einen GIP Agonisten oder ein GIP Derivat enthält, um die
insulinsezernierenden β-Zellen zur Proliferation anzuregen
und ihren vorzeitigen programmierten Zelltod zu verhindern.
3. Den Gebrauch eines pharmazeutischen Mittels, das Exendin-4,
einen Exendin-4 Agonisten oder ein Exendin-4 Derivat
enthält, um die insulinsezernierenden β-Zellen zur
Proliferation anzuregen und ihren vorzeitigen programmierten
Zelltod zu verhindern.
4. Eine Methode Zustände mit gestörtem Kohlehydratstoffwechsel
durch Aktivierung der PKB/Akt in insulinproduzierenden β-
Zellen zu behandeln, indem ein pharmazeutisches Mittel,
bestehend aus GLP-1, GLP-1 Agonisten, GLP-1 Derivaten,
Agonisten des GLP-1 Rezeptors, Agonisten der GLP-1 Signal
Transduktionskaskade, Mittel, die die Synthese endogenen
GLP-1 stimulieren, Mittel, die die Freisetzung von GLP-1
stimulieren und ihrer pharmakologischen Salze, verabreicht
wird.
5. Eine Methode nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
das pharmazeutisches Mittel aus der Gruppe, bestehend aus
GIP-1, GIP-1 Agonisten, GIP-1 Derivaten, Agonisten des GIP-1
Rezeptors, Agonisten der GIP-1 Signal Transduktionskaskade,
Mittel, die die Synthese endogenen GIP-1 stimulieren,
Mittel, die die Freisetzung von GIP-1 stimulieren und ihre
pharmakologischen Salze, ausgewählt wird.
6. Eine Methode nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
das pharmazeutische Mittel aus der Gruppe, bestehend aus
Exendin-4 und Exendin-4 Agonisten und Exendin-4 Derivate und
ihrer pharmakologischen Salze, ausgewählt wird.
7. Eine Methode nach Anspruch 4, 5 und 6, dadurch
gekennzeichnet, dass der Zustand mit gestörtem
Kohlehydratstoffwechsel aus der Gruppe Diabetes mellitus Typ
1 und 2, MODY, Gestationsdiabetes und sekundärer Diabetes
ausgewählt ist.
8. Eine Methode nach Anspruch 4, 5, 6 und 7, dadurch
gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel parenteral
verabreicht wird.
9. Eine Methode nach Anpruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das
Mittel intravenös verabreicht wird.
10. Eine Methode nach Anpruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das
Mittel subkutan verabreicht wird.
11. Eine Methode nach Anpruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
das Mittel transdermal verabreicht wird.
12. Eine Methode nach Anpruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass
das Mittel intramuskulär verabreicht wird.
13. Eine Methode nach Anpruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass
das Mittel buccal verabreicht wird.
14. Eine Methode nach Anpruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass
das Mittel sublingual verabreicht wird.
15. Eine Methode nach Anpruch 9, 10, 11 und 12, dadurch
gekennzeichnet, dass das Mittel kontinuierlich verabreicht
wird.
16. Eine Methode nach Anspruch 4, 5, 6 und 7, dadurch
gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel oral
verabreicht wird.
17. Eine Methode nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass
die pharmazeutische Zubereitung aus der Gruppe, bestehend
aus einer Tablette, einer Pille, einem Dragee, einer Kapsel
oder einem Granulum, ausgewählt wird.
18. Eine Methode nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
GLP-1 in einer Dosis von 1 bis 50 picoM/kg
Körpergewicht/Minute intravenös verabreicht wird oder in
einer Dosis von 0.1 bis 50 nanoM/kg Körpergewicht/Minute
subkutan.
19. Eine Methode nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
GIP in einer Dosierung von 1 bis 50 picoM/kg
Körpergewicht/Minute intravenös verabreicht wird oder in
einer Dosis von 0.1 bis 50 nanoM/kg Körpergewicht/Minute
subkutan.
20. Eine Methode nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
Exendin-4 in einer Dosierung von 50 bis 500 nanoM/kg
Körpergewicht/Minute intravenös verabreicht wird oder in
einer Dosis von 5 bis 500 microM/kg Körpergewicht/Minute
subkutan.
21. Eine Methode nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
das pharmazeutische Mittel auch partielle Anatgonisten des
GLP-1 Rezeptors oder der GLP-1 Rezeptor
Signaltransduktionskaskade enthält.
22. Eine Methode nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
das pharmazeutische Mittel auch partielle Anatgonisten des
GIP-1 Rezeptors oder der GIP-1 Rezeptor
Signaltransduktionskaskade enthält.
23. Eine Methode nach Anspruch 4, 5 und 6, dadurch
gekennzeichnet, dass das pharmakologische Mittel ein
Kombinationspräparat bestehend aus GLP-1, GIP und Exendin-4
ist.
24. Eine Methode nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, das
die pharmakologischen Mittel aus der Gruppe, bestehend aus
bestehend aus GLP-1, GLP-1 Agonisten, GLP-1 Derivaten,
Agonisten des GLP-1 Rezeptors, Agonisten der GLP-1 Signal
Transduktionskaskade, Mittel, die die Synthese endogenen
GLP-1 stimulieren, Mittel, die die Freisetzung von GLP-1
stimulieren und ihrer pharmakologischen Salze, und GIP-1,
GIP-1 Agonisten, GIP-1 Derivaten, Agonisten des GIP-1
Rezeptors, Agonisten der GIP-1 Signal Transduktionskaskade,
Mittel, die die Synthese endogenen GIP-1 stimulieren,
Mittel, die die Freisetzung von GIP-1 stimulieren und ihre
pharmakologischen Salze sowie Exendin-4 und Exendin-4
Agonisten und Exendin-4 Derivate und ihrer pharmakologischen
Salze, ausgewählt wird.
25. Eine Methode nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass
das Kombinationspräparat eine Methode nach Anspruch 8 bis 18
ist.
26. Die Verwendung der Methode nach Anspruch 1-25, mit dem Ziel,
dass der Glukosestoffwechsel normalisiert wird.
27. Die Verwendung der Methode nach Anspruch 1-25, mit dem Ziel,
dass der Lipidstoffwechsel normalisiert wird.
28. Die Verwendung der Methode nach Anspruch 1-27, im Stadium der
gestörten Glukosetoleranz.
29. Die Verwendung der Methode nach Anspruch 1-28, dadurch
gekenzeichnet, dass die Methode im Zustand der
Insulinresistenz nach chirurgischen Eingriffen oder
Myokardinfarkt angewandt wird.
30. Eine Methode β-Zell-spezifische Aktivierungs-Effektoren der
PKB/Akt zu isolieren, indem die proliferative Aktivität
pharmakologischer Stoffe in Zell-Proliferationsversuchen
gemessen werden.
31. Eine Methode nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass
die anti-apoptotische Aktivität pharmakologischer Stoffe
gemessen wird.
32. Eine Methode nach Anspruch 30 und 31, dadurch gekennzeichnet,
dass die Zellen INS-1 Zellen, HIT-Zellen, β-TC-Zellen oder
RINmF5-Zellen darstellen.
33. Eine Methode nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass
die Zellen isolierte Inselzellen darstellen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999121537 DE19921537A1 (de) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter Mittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999121537 DE19921537A1 (de) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter Mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19921537A1 true DE19921537A1 (de) | 2000-11-23 |
Family
ID=7907610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1999121537 Ceased DE19921537A1 (de) | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter Mittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19921537A1 (de) |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001035988A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| US6569832B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| EP1421950A1 (de) * | 2002-11-19 | 2004-05-26 | Allegheny-Singer Research Institute | Methode zur Behandlung der linksventrikulären Dysfunktion |
| WO2003103697A3 (en) * | 2002-06-11 | 2004-06-03 | Cell Therapeutics Scandinavia | Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity |
| WO2004050115A3 (en) * | 2002-12-03 | 2004-07-22 | Novo Nordisk As | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
| US7056701B2 (en) | 1992-01-31 | 2006-06-06 | Aventis Behring L.L.C. | Hormone and albumin fusion protein |
| EP1688148A1 (de) * | 2002-12-03 | 2006-08-09 | Novo Nordisk A/S | Behandlung mit Kombinationspräparaten aus Exendin-4 und Thiazolidindionen |
| US7141547B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-11-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins comprising GLP-1 polypeptides |
| WO2006136374A3 (en) * | 2005-06-20 | 2007-05-31 | Develogen Ag | Use of gip and/or vitamin d3 analogues thereof for enhancing stem or progenitor cell differentiation into insulin producing cells |
| EP1581307A4 (de) * | 2003-01-02 | 2009-02-11 | Gerard M Housey | Irs-modulatoren |
| US7507414B2 (en) | 2000-04-12 | 2009-03-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7521424B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-04-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7875587B2 (en) | 1999-03-29 | 2011-01-25 | Uutech Limited | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
| US8008255B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| EP2390264A1 (de) | 2005-02-11 | 2011-11-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | GIP-Analog und Hybridpolypeptide mit auswählbaren Eigenschaften |
| US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
| EP3351262A1 (de) * | 2016-12-30 | 2018-07-25 | Istanbul Universitesi Rektorlugu | Curaglutide zur behandlung von prediabetes, diabetes, obesitas und damit zusammenhangeden metabolischen erkrankungen |
| WO2024209050A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Antag Therapeutics Aps | Gip activity modulators and orthostatic intolerance |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999006059A2 (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to no-mediated cytotoxicity |
| WO1999044598A2 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for inhibiting βcell apoptosis |
| WO2000007617A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
-
1999
- 1999-05-11 DE DE1999121537 patent/DE19921537A1/de not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999006059A2 (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to no-mediated cytotoxicity |
| WO1999044598A2 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for inhibiting βcell apoptosis |
| WO2000007617A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Edvell,A. und Lindstrom,P.: "Initiation of In- creased Pancreatic Islet Growth in Young Normogly-cemic Mice (Umeå +/?)". In: Endocronology 1999, 140 (2), S.778-783 * |
Cited By (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7410779B2 (en) | 1992-01-31 | 2008-08-12 | Novozymes Biopharma Uk Limited | Fusion polypeptides of human serum albumin and a therapeutically active polypeptide |
| US7056701B2 (en) | 1992-01-31 | 2006-06-06 | Aventis Behring L.L.C. | Hormone and albumin fusion protein |
| US7875587B2 (en) | 1999-03-29 | 2011-01-25 | Uutech Limited | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
| WO2001035988A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
| US6569832B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| US7507414B2 (en) | 2000-04-12 | 2009-03-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7592010B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-09-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8513189B2 (en) | 2001-12-21 | 2013-08-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8993517B2 (en) | 2001-12-21 | 2015-03-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7238667B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-07-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7141547B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-11-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins comprising GLP-1 polypeptides |
| US9296809B2 (en) | 2001-12-21 | 2016-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8252739B2 (en) | 2001-12-21 | 2012-08-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8071539B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-12-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US9221896B2 (en) | 2001-12-21 | 2015-12-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7847079B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-12-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2003103697A3 (en) * | 2002-06-11 | 2004-06-03 | Cell Therapeutics Scandinavia | Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity |
| EP1421950A1 (de) * | 2002-11-19 | 2004-05-26 | Allegheny-Singer Research Institute | Methode zur Behandlung der linksventrikulären Dysfunktion |
| EP1688148A1 (de) * | 2002-12-03 | 2006-08-09 | Novo Nordisk A/S | Behandlung mit Kombinationspräparaten aus Exendin-4 und Thiazolidindionen |
| WO2004050115A3 (en) * | 2002-12-03 | 2004-07-22 | Novo Nordisk As | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
| EP1581307A4 (de) * | 2003-01-02 | 2009-02-11 | Gerard M Housey | Irs-modulatoren |
| EP2826484A1 (de) * | 2003-01-02 | 2015-01-21 | Gerard M. Housey | IRS-Modulatoren |
| US8557512B2 (en) | 2003-01-02 | 2013-10-15 | HMI Medical Innovations, LLC | Method of screening activators and/or inhibitors of insulin receptor substrate 2 |
| US7521424B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-04-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8008255B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-08-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins |
| US8404637B2 (en) | 2005-02-11 | 2013-03-26 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| EP2392595A1 (de) | 2005-02-11 | 2011-12-07 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | GIP-Analog und Hybridpolypeptide mit auswählbaren Eigenschaften |
| US8895498B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-11-25 | Astrazeneca Pharmaceuticals, Lp | GIP and exendin hybrid polypeptides |
| EP2390264A1 (de) | 2005-02-11 | 2011-11-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | GIP-Analog und Hybridpolypeptide mit auswählbaren Eigenschaften |
| US9133260B2 (en) | 2005-02-11 | 2015-09-15 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2006136374A3 (en) * | 2005-06-20 | 2007-05-31 | Develogen Ag | Use of gip and/or vitamin d3 analogues thereof for enhancing stem or progenitor cell differentiation into insulin producing cells |
| US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
| EP3351262A1 (de) * | 2016-12-30 | 2018-07-25 | Istanbul Universitesi Rektorlugu | Curaglutide zur behandlung von prediabetes, diabetes, obesitas und damit zusammenhangeden metabolischen erkrankungen |
| WO2024209050A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Antag Therapeutics Aps | Gip activity modulators and orthostatic intolerance |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19921537A1 (de) | Verfahren zur Induzierung von Zellwachstum durch Verwendung geeigneter Mittel | |
| Holz et al. | Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: new therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus | |
| EP1398030B1 (de) | Effektoren von Dipeptidylpeptidase IV | |
| Barragán et al. | Interactions of exendin-(9–39) with the effects of glucagon-like peptide-1-(7–36) amide and of exendin-4 on arterial blood pressure and heart rate in rats | |
| DE69624580T2 (de) | Verfahren und zusammensetzung zur verbesserten parenteralen ernährung | |
| Perry et al. | Protection and reversal of excitotoxic neuronal damage by glucagon-like peptide-1 and exendin-4 | |
| Salehi et al. | Targeting β-cell mass in type 2 diabetes: promise and limitations of new drugs based on incretins | |
| Perry et al. | Enhancing central nervous system endogenous GLP-1 receptor pathways for intervention in Alzheimer's disease | |
| DE69327309T3 (de) | Verwendung eines peptids | |
| DE69918691T2 (de) | Glucagonähnliches peptid 1 (glp-1) verbessert die beta zellen antwort auf glukose in patienten mit verminderter glukosetoleranz | |
| DE3855970T2 (de) | Verwendung von Amylin oder CGRP zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
| DE10154689A1 (de) | Substituierte Aminoketonverbindungen | |
| DE10150203A1 (de) | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV | |
| TW201625672A (zh) | 升糖素及ｇｌｐ－１受體之共促效劑 | |
| DE69022501T2 (de) | Verwendung eines Amylinantagonisten zur Herstellung eines Artzneimittels zur Behandlung von Fettsucht und essentieller Hypertonie und damit zusammenhängenden Krankheiten. | |
| DE69737065T2 (de) | Insulin c-peptide | |
| HUE035803T2 (en) | Dual GLP1 / GIP or trigonal GLP1 / GIP / glucagon agonists | |
| TW201625669A (zh) | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 | |
| DE10335027A1 (de) | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten | |
| WO2000053171A1 (en) | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv | |
| TW201609800A (zh) | 做為雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之艾塞那肽－４胜肽類似物 | |
| BRPI1009619B1 (pt) | forma de dosagem farmacêutica | |
| KR20240037955A (ko) | 혈당 조절 및 당뇨병 및 관련 질환의 치료 방법 | |
| JP2003508435A (ja) | インスリン抵抗性の治療薬を製造するためのアミノ酸の使用 | |
| Meece | Pharmacokinetics and pharmacodynamics of liraglutide, a long‐acting, potent glucagon‐like peptide‐1 analog |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection | ||
| 8170 | Reinstatement of the former position | ||
| 8131 | Rejection |