BRPI1009619B1

BRPI1009619B1 - forma de dosagem farmacêutica

Info

Publication number: BRPI1009619B1
Application number: BRPI1009619A
Authority: BR
Inventors: H Cincotta Anthony
Original assignee: Veroscience Llc
Priority date: 2009-06-05
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2020-06-09
Also published as: ES2682644T3; WO2010141938A1; AU2010256366B2; US20120142582A1; AU2010256366A1; EP3375437A1; EP2437732A1; CN102458376A; US8877708B2; EP2437732A4; JP2012529434A; JP5883382B2; BRPI1009619A2; EP2437732B1; BRPI1009619B8; JP2016026168A

Abstract

forma de dosagem a presente invenção é dirigida a um método para tratar um distúrbio metabólico ou elementos chaves de um distúrbio metabólico, dito método compreendendo o uso de um agente que aumenta a atividade dopaminérgica central mais um secretagogo de insulina de primeira fase.

Description

“FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA

Campo da invenção

[0001] A presente invenção é dirigida aos agentes que aumentam a atividade dopaminérgica central mais os secretagogos da insulina de primeira-fase para tratamento dos distúrbios metabólicos.

Antecedentes da invenção

[0002] O diabetes do tipo 2 (T2D) é caracterizado por ambas, uma ineficácia da insulina para manter os níveis de glicose normal no plasma, devido à resistência do corpo para sua ação normal para induzir a remoção de glicose a partir da circulação dentro dos tecidos sensíveis a insulina quando a glicose está anormalmente alta, tal como, após o consumo de uma refeição e também por falha na célula beta em secretar, quantidades apropriadas de insulina, particularmente, após uma refeição/demanda de glicose. Esta resistência de insulina juntamente com a falha da célula beta resulta em níveis de glicose anormalmente alto na circulação e está junto com uma miríade de outros distúrbios metabólitos tal como dislipidemia e hipertensão que predispõe coletivamente a doença cardiovascular, a causa direta da morte de pacientes T2D. O diabetes do tipo 2 é agora uma pandemia global com mais de 200 milhões de pessoas afetadas com o doença e a Organização Mundial da Saúde estima que em 2030 haverá aproximadamente 300 milhões de pessoas com a doença no mundo. Adicionalmente, uma condição denominada pré-diabetes também está crescendo globalmente com aproximadamente duas vezes o número de indivíduos afetados com o diabete do tipo 2. A definição de pré-diabetes varia entre as organizações de saúde, mas é geralmente classificada como Glicemia alterada

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2/20 em Jejum (IFG) (níveis de glicose em jejum entre 110-125 mg/dl) ou Tolerância alterada de glicose (IGT) (2-horas após a carga oral de glicose (75g) de glicose no plasma maior que 140 a 199 mg por dL (7,8 a 11,0 mmol) e é acompanhado por um risco aumentado para o desenvolvimento de T2D franca. IFG e IGT são anormalidades metabólicas distintas (Abdul-Ghani MA, et al., Diabetes, 55:1430-35, 2006). Parece agora que 1hora após a carga de glicose no nível de plasma ser um indicador melhor do futuro início de T2D do que IFG ou IGT (Abdul-Ghani MA, et al., Diabetes Care, 32:281-86, 2009).

Ao contrário dos indivíduos com hiperglicemia em jejum e um nível de glicose normal, 2-horas após a carga de glicose, 1hora de glicose no plasma que é mais indicador do futuro do início T2D (Abdul-Ghani MA, et al., Diabetes Care, 33:557561, 2010) . A resposta de secreção da insulina para uma carga oral de glicose é tipicamente composta de uma resposta de primeira-fase e uma resposta de segunda-fase. A Insulina é liberada a partir do pâncreas de uma maneira bifásica em resposta a um aumento em onda quadrada na concentração de glicose arterial. A primeira-fase consiste de um breve aumento final ~10 minutos seguido pela segunda-fase, que alcança uma estabilização em 2-3 horas. É amplamente acreditado que a diminuição da liberação da insulina na primeira-fase é o defeito detectável precoce da função da célula beta em indivíduos destinados a desenvolver o diabetes do tipo 2 e que este defeito representa amplamente a exaustão da célula beta após anos de compensação para o antecedente de resistência à insulina. Os indivíduos com IGT são caracterizados por falha na resposta de secreção da insulina na primeira- e na segunda fase enquanto os indivíduos com IFG

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3/20 são caracterizados principalmente por falha na resposta de secreção de insulina na primeira fase (Abdul-Ghani MA, et al., Eur. J. Clin. Invest in press”; Ferrannini E, et al., Diabetologia, 46: 1211-1219, 2003). Os indivíduos com T2D têm falhas em ambas as fases de secreção de insulina. Os indivíduos com IFG, IGT e T2D têm, todos, resistência à insulina. O dismetabolismo de glicose pós-prandial (níveis elevados de glicose pós-prandial; hiperglicemia pós-prandial) tem sido identificado como fator de risco não apenas para a progressão de T2D, mas, também, para doença cardiovascular (CVC) (Bonora E., et al., Diabetologia, 44:2107-14, 2001; Ceriello A., eta l., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 16-4536, 2006; Di Filippo C., et al., Curr. Diabetes Res., 3:26873, 2007) . Portanto, a hiperglicemia pós-prandial é importante para corrigir, nos indivíduos pré-diabéticos e indivíduos T2D semelhantes, a melhora completa da saúde metabólica e cardiovascular. Entretanto, pouca atenção tem sido dada aos métodos de tratamento da resistência à insulina pós-prandial, e pouco é conhecido do que controle esta resposta pós-prandial da insulina no músculo e no fígado. Não existem, atualmente, métodos de tratamento disponíveis que melhorem a resistência a insulina pós-prandial e a resposta de secreção de primeira-fase em indivíduos com pré-diabéticos ou T2D. A capacidade de corrigir ambas estas anormalidades, conduziria, provavelmente, a um controle melhor da glicose pós-prandial e a uma consequente melhora na saúde do indivíduo com IFG, IGT e T2D. O que é necessário é um método simples de tratamento de ambos, resistência a insulina pósprandial e a secreção de insulina de primeira-fase como um método para melhorar IFG, IGT e T2D.

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Sumário da invenção

[0003] Foi recentemente determinado que a administração diária em um início determinado de agonistas de dopamina de ação central (tal como bromocriptina) ou de compostos que aumentam a atividade dopaminérgica central, particularmente, em um período apropriado do dia quando a atividade dopaminérgica central/hipotalâmica é maior em indivíduos nãoT2D sensíveis a insulina e menor em tais indivíduos, melhora o metabolismo de glicose pós-prandiais (pacote FDA Cycloset®, inserido em 2009) sem aumento da liberação de insulina. Tem sido agora surpreendentemente descoberto que se um combina com o citado método de tratamento IFG, IGT, ou T22D com um secretagogo de insulina de primeira-fase, um pode produzir efeitos sinergístico para reduzir estes distúrbios. Adicionalmente, os agonistas de dopamina úteis na invenção incluem quinpirol, quinerolana, talipexol, ropinirol, apomorfina, lisuride, tergurida, fenoldopam, dihidroergotoxina, (hidergina), dihidroergocriptina, e combinações destes. Um agonista de dopamina de ação central mais preferida é bromocriptina.

[0004] O cycloset, uma formulação de liberação rápida, e elevada absorção do mesilato de bromocriptina, um agonista de dopamina, melhora o controle glicêmico no diabetes do tipo 2, em grande parte por melhorar a resposta pós-prandial para insulina. Os vários fármacos que estimulam, diretamente ou indiretamente, um aumento na liberação de insulina de primeira-fase (denominado secretagogo de insulina de primeira-fase) também produzem melhoras no controle glicêmico por diminuição dos níveis pós-prandial em indivíduos com o diabetes tipo 2.

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[0005] Os inventores descobriram que a melhora no controle glicêmico em indivíduos com o diabetes do tipo 2 é possivelmente pela combinação destas duas classes de fármacos diferentes, por exemplo, agentes que aumentam a atividade da dopamina central mais os secretagogos de insulina de primeira-fase, como definido aqui. A combinação dos referidos agentes reguladores da atividade dopamina e o secretagogo de insulina de primeira-fase tem sido observados por ter efeitos vantajosos. Primeiro, a combinação produz mais que um aditivo, ou seja, efeitos sinergísticos sobre o controle glicêmico. Este sinergismo podem também ser realizados com agonistas de dopamina, tal como, Cycloset e insulinas de ação curta. Em segundo, a combinação permite que um reduza a dosagem diária de Cycloset e o secretagogo de insulina e um ganho adicional do benefício do controle glicêmico quando combinado naquelas dosagens menores em relação ao seu respectivo uso de dosagem única regular. Em terceiro, a combinação reduz todos os efeitos colaterais de cada um destes agentes. Quarto, os benefícios metabólicos de melhora no metabolismo líquido, pressão sanguínea, e disfunção vascular, e doenças cardíacas e renais pode também ser realizado de uma maneira sinergística similar com este agente aumentando a atividade dopaminérgica central - combinação do fármaco secretagogo de insulina de primeira-fase. Em total, esta combinação única permite a eficácia aumentada do sinergismo e simultânea diminuição dos efeitos colaterais para tratar a doença metabólica em menores doses do que cada classe de fármaco é utilizada individualmente para tratar o referido distúrbio metabólico.

[0006] A composição da combinação é eficaz para tratar um

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6/20 ou mais de um distúrbio metabólico selecionado de síndrome metabólica, diabetes do tipo 2, obesidade, pré-diabetes, elementos chaves de qualquer distúrbio metabólico, resistência á insulina, hiperinsulinemia, doença cardiovascular, norepinefrina elevada no plasma, fatores inflamatórios relacionados a elevação cardiovascular ou potenciadores da disfunção endotelial vascular, hiperlipoproteinemia, aterosclerose, hiperplasia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertensão, e elevada pressão sanguínea. Os elementos chaves de um distúrbio metabólico são selecionados do grupo consistindo de glicemia alterada em jejum, tolerância a glicose alterada, circunferência aumentada da cintura, aumento do conteúdo de gordura visceral, aumento de glicose no plasma em jejum, aumento de triglicérides no plasma em jejum, aumento de ácidos graxos livres no plasma em jejum, diminuição do nível de lipoproteína de alta densidade no plasma em jejum, aumento da pressão sanguínea sistólica ou diastólica, aumento de triglicerídeos pós-prandial ou níveis de ácido graxos livres no plasma, aumento do estresse oxidativo celular ou dos indicadores dos mesmos no plasma, aumento do estado de hipercoagulação circulatório, arteriosclerose, doença arterial coronária, doença vascular periférica, falha cardíaca congestiva, esteatose hepática, doença renal incluindo: insuficiência renal e doença cerebrovascular.

[0007] O secretagogo de insulina de primeira-fase inclui, mas não está limitado a, peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1) ou miméticos dos mesmos, insulina e/ou um meglitinida, repaglinida, nateglinida ou um inibidor de dipeptidil peptidase.

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[0008] As oscilações de múltiplos circadianos neurais centrais governam a regulação e coordenam múltiplos eventos fisiológicos (por exemplo, metabólicos) na periferia como uma função de sua relação na fase circadiana (duração), descrita na patente norte-americana No.: 5,468,755 e aqui incorporada em sua íntegra por referência. Um dos referidos ritmos circadianos que governa o status metabólico é o ritmo circadiano central (hipotalâmico) da atividade dopaminérgica. Foi previamente observado que a mudança da fase o ritmo circadiano das atividades dopaminérgicas influenciou o status da obesidade ou do diabetes. Entretanto, tem sido surpreendente descobrir que a mudança na fase a partir do ritmo circadiano normal saudável da atividade dopaminérgica central ou hipotalâmica pelo meio, dieta, stress, genético e/ou outros fatores são de alguma forma também operativos em um sistema regulatório fisiológico muito diferente e amplo e potencia e conduz a complexos de patologias metabólicas múltiplas de e associado com síndrome metabólica como descrito aqui. Além disso, foi descoberto que a redefinição deste ritmo circadiano dopaminérgico central anormal, para um retorno em relação ao estado normal saudável resulta em uma melhora simultânea nas patologias de complexo múltiplo de e associadas com síndrome metabólica como descrito aqui. Como descrito acima, a síndrome metabólica e suas patologias associadas representam uma patologia diferente do diabetes ou obesidade, a causa do qual é desconhecida. Entretanto, os indivíduos com síndrome metabólica têm um risco muito maior de desenvolver doenças cardiovasculares do que os indivíduos sem a síndrome. Na medida em que a obesidade e o diabetes do tipo 2 não estão sempre associados com a síndrome metabólica

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8/20 e vice-versa, fica claro que este maior risco na saúde representa um estado metabólico separado e único com características únicas. O ajuste do ritmo circadiano da atividade dopaminérgica central por vários meios pode ser empregado para reduzir muitas patologias da e associadas com a síndrome, por exemplo, aspecto vascular anormal, saúde vascular, função endotelial, metabolismo de glicose e lipídio, funções do sistema imune especificamente influenciam a vascularidade, a ação da insulina, e a coagulabilidade do sangue. Esta mesma metodologia que redefine o circadiano dopaminérgico pode também ser utilizada para tratar o risco cardiometabólicos, um grupo de patologias fisiológicas de origem comum ou de origem discordante que converge para o aumento do risco de doenças cardiovasculares. Este fator de risco inclui aqueles da síndrome metabólica, mas também, inflamação, disfunção endotelial, hipercolesterolemia, diabetes, obesidade, fumo, sexo, e idade. Ao invés de apenas aumentar a atividade dopaminérgica, com os agonistas de dopamina central para melhorar a síndrome metabólica, o risco cardiometabólico e suas patologias associadas, um pode influenciar melhor nestas condições pela duração da administração dos referidos agonistas de dopamina para coincidir com o pico diário nas atividades dopaminérgicas centrais dos indivíduos saudáveis da mesma espécie para derivar no benefício máximo a partir daquela terapia agonista de dopamina no tratamento destas condições.

[0009] Em uma concordância adicional com esta invenção, o uso dos agonistas de dopamina para tratar a síndrome metabólica (obesidade, resistência a insulina, hiperlipidemia, e hipertensão), patologias não-metabólicas

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9/20 associadas com MS (um estado pró-inflamatório, um estado prócoagulativo, um estado pró-oxidante, e/ou disfunção endotelial), arteriosclerose, e/ou doença cardiovascular, todos em indivíduos com ou sem o diabetes do tipo 2, é aplicado durante intervalos diários específicos para maximizar a eficácia do referido tratamento. O uso dos referidos agonistas de dopamina de ação central para tratamento dos distúrbios metabólicos e distúrbios nãometabólicos descritos aqui, podem ser potencializados através de sua administração em períodos apropriados do dia. O ritmo circadiano da atividade dopaminérgica dentro do sistema nervoso central, e particularmente, a relação da fase destes ritmos neuronais dopaminérgicos com outras atividades neuronais circadianos tais como atividades neuronais serotonérgicas têm demonstrado regular a glicose periférica e o metabolismo de lipídio de uma maneira dependente da fase do pico diária na atividade dopaminérgica central circadiana. Consequentemente, o aumento na atividade dopaminérgica em períodos particulares do dia versus outros, produz a eficácia máxima na melhora das doenças metabólicas e distúrbios tais como diabetes do tipo 2, obesidade, pré-diabetes, síndrome metabólica, risco cardiometabólico, hipertensão, dislipidemia, resistência à insulina, hiperinsulinemia, esteatose hepática, doença renal, doença cardiovascular, doença cerebrovascular, e doença vascular periférica e biomarcadores iminentes da doença vascular. Como tal, o tratamento com sucesso maximizado destas patologias acima mencionadas e anormalidades pode ser acompanhado por meio de administração diária com duração apropriada do agonista(s) de dopamina de ação central. Devido a terapia do agonista de

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10/20 dopamina, atacar uma das principais causas destes distúrbios metabólicos, (desregulação central do metabolismo periférico global), é possível efetuar uma melhora em várias patologias metabólicas de uma forma simultânea que não é geralmente conseguida por outros meios convencionais que atacam os sintomas particulares específicos da doença metabólica, por exemplo, hipertensão ou colesterol elevado ou hiperglicemia, através da ação de um alvo periférico a jusante, tal como, rotas bioquímicas dentro do fígado ou músculo. O referido efeito do tratamento é atualmente perdido no arsenal médico geral de terapêuticos para a doença metabólica. Além disso, a terapia do agonista de dopamina central pode ser ligada a agentes terapêuticos de ação periférica indireta ou direta, tais como, agentes anti-diabetes, agentes anti-hipertensivos, agentes redutores de colesterol, agentes anti-inflamatórios, ou agentes anti-obesidade para produzir uma melhora adicional na doença metabólica, tal como, obesidade ou diabetes do tipo 2 ou aspectos particulares da doença metabólica, tais como hipertensão associada com a obesidade ou o diabetes do tipo 2. Os detalhes relacionados ao tempo, da invenção, podem ser encontrados nas publicações dos pedidos de patente internacionais co-pendentes Nos.: WO 2008/150480 e WO 2008/121258.

[0010] O novo tratamento para distúrbios metabólicos, incluindo a síndrome metabólica (obesidade, resistência á insulina, hiperlipidemia, e hipertensão), diabetes do tipo 2, obesidade e/ou pré-diabetes incluindo elementos chaves de distúrbios metabólicos, consiste na administração para uma espécie de mamífero, necessitando do tratamento, de uma composição farmacológica que simultaneamente estimula um

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11/20 aumento no nível de atividade neuronal dopaminérgica central (particularmente, dentro da inervação dos neurônios do hipotálamo e do próprio hipotálamo e uma diminuição no nível da atividade neuronal noradrenérgica central (particularmente, dentro da região do tronco cerebral que inerva o hipotálamo e o próprio hipotálamo). Foi descoberto, inesperadamente, que o aumento da proporção neuronal dopaminérgica para a atividade neuronal noradrenérgica dentro do sistema nervoso central, particularmente, o hipotálamo do sistema nervoso central reduz o distúrbio metabólico e melhora as condições associadas com a síndrome metabólica, o diabetes do tipo 2, a obesidade, e/ou o pré-diabetes e os elementos chaves dos mesmos. Como definido aqui, “atividade neuronal se refere tanto a um aumento quanto a diminuição no potencial de ação de um neurônio. Mais especificamente, como definido aqui, “atividade neuronal se refere tanto ao aumento quanto a diminuição na transmissão do sinal neuroquímico sináptico de um neurônio para outro neurônio afetando, desse modo, o potencial de ação. Mais estritamente ainda, como definido aqui, “atividade neuronal se refere a uma comunicação bioquímica para um neurônio (secundário [por exemplo, pós-sináptico] ) , tanto a partir de uma transmissão de sinal neuroquímico de um outro neurônio (primário [por exemplo, pré-sináptico]) (por exemplo, como via um neurotransmissor endógeno) ou a partir de qualquer composto neuromodulador (por exemplo, um modulador do receptor neurotransmissor exógeno, tal como, um agente farmacêutico) afetando, desse modo, o potencial de ação ou a liberação do neurotransmissor do neurônio secundário. Como tal, um aumento na atividade neuronal dopaminérgica seria caracterizado por:

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12/20 (a) um aumento na liberação das moléculas de dopamina a partir de um neurônio de produção de dopamina (primário), um aumento nas moléculas de dopamina dentro da sinapse por qualquer mecanismo, e/ou do aumento do(s) composto(s) dopamina-mimético a partir de qualquer fonte (por exemplo, farmacêutico) resultando na ligação aumentada para os sítios dos receptores dopaminérgicos de outros neurônios (secundários) que afetam dito outro, potencial de ação dos neurônios, ou liberação do neurotransmissor de uma maneira consistente com o aumento do ligante de dopamina - transdução do sinal de ligação do receptor de dopamina (por exemplo, agonista do receptor de dopamina pós-sináptico); e/ou (b) um aumento na sensibilidade ou responssividade do citado “outro neurônio (secundário) para a referida dopamina ou capacidade do composto(s) dopamina-mimético afetar o potencial de ação ou a liberação do neurotransmissor nos citados “outros neurônios (secundários (por exemplo, como um aumento no número de receptores de dopamina ou na afinidade ou responssividade). Por outro lado, a ligação dopamina-mimético para os neurônios produtores de dopamina (ou seja, neurônios de dopamina pré-sinápticos) e/ou o aumento da sensibilidade ou responssividade dos neurônios produtores de dopamina em responder aos neurotransmissores ou neuromoduladores que reduzem, desse modo, a liberação da dopamina seria considerado uma atividade que conduziría a uma diminuição na atividade neuronal dopaminérgica [e, quando considerada por si só, é um aspecto indesejável da atividade dopaminérgica com relação a esta invenção]. Por motivos de clareza, agonista receptor de dopamina pós-sináptico inclui os agonistas receptores D1, D2, D3, D4 e D5 de dopamina, e os

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13/20 antagonistas dos receptores norepinefrina pós-sináptico incluem antagonistas alfa-2bc e alfa-1.

Descrição detalhada da invenção

Materiais e métodos: Estudos em animais [0011] Hamsters sírios machos conhecidos por desenvolver resistência à insulina e intolerância à glicose foram comprados com 4 semanas de idade e mantidos em dieta de roedores durante 10 semanas a 72 graus F e em um ciclo diário de 14 horas:10 horas de claridade/escuridão. Quando os animais tinham 14 semanas de idade, neste foto-período diário (conhecido por ser resistente a insulina e intolerante a glicose sob estas condições), o mesilato de bromocriptina foi administrado intraperitonealmente (IP) durante 2 semanas em 4mg/kg por hamster, 13 horas após o início da luz para metade dos animais, enquanto a outra metade recebeu injeções de veículo durante 2 semanas.

[0012] Após duas semanas de tratamento, ambos os grupos de bromocriptina e veículo foram divididos em dois grupos em um total de 4 grupos: 1) veículo durante 2 semanas e veículo no início de um teste de tolerância à glicose (GTT); 2) veículo por 2 semanas e Exendin-4 no início do GTT; 3) bromocriptina durante 2 semanas e veículo em GTT; 4) bromocriptina durante 2 semanas e Exendin-4 em GTT.

[0013] O teste de tolerância à glicose foi realizado entre todos os 4 grupos no dia 15 do estudo através da demanda com 3kg/kg por peso corpóreo de glicose em 7 horas após o início da luz entre cada um dos 4 grupos de tratamento (bromocriptina ou tratamento com veículo durante 2 semanas e com injeção IP tanto de veículo quanto de 4gg/kg de Exendin4, um análogo GLP-1 [Sigma Chemical, St. Louis, MO]

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14/20 dissolvido em salina) em um GTT. Também, um grupo adicional de hamsters tratados com veículo durante 2 semanas receberam Exendin-4 no dia de GTT em 8pg/kg. O sangue foi retirado a partir da veia jugular e o nível de glicose no sangue foi medido a cada 30 minutos durante 2 horas após a administração da carga de glicose.

[0014] Em um experimento similarmente designado, entre os

4 grupos	de animais, a	insulina	foi injetada	IP	a 240 ng/kg
em lugar	do Exendin-4	como o	secretagogo	de	insulina de
primeira	fase (FPIS).
Estudos Humanos:
[0015]	498 indivíduo	s obesos,	com diabetes	tipo 2, que

foram pouco controlados, com uma dose de sulfoniluréia, estável durante pelo menos 60 dias antes do início do estudo foram envolvidos em um estudo multicêntrico, com 244 indivíduos aleatórios para o tratamento com Cycloset mais uma dose estabilizada da sulfoniluréia atualmente utilizada, e 250 indivíduos aleatórios para o tratamento com placebo mais uma dose estabilizada de sulfoniluréia atualmente utilizada. Os indivíduos foram admitidos em um centro clínico de pesquisa uma semana antes e 24 semanas após o início da administração de Cycloset e administrada com refeição padronizada no café da manhã e no jantar. Uma hora pósprandial a insulina no plasma e a hemoglobina A1c glicosada (HbA1c) (uma medida do controle glicêmico) foram medidas uma semanas antes e 24 semanas após o início da administração de Cycloset. A melhora induzida por Cycloset em HbA1c em relação ao placebo foi analisada como uma função da linha de base no nível de insulina pós-prandial em 1 hora, no estudo dos indivíduos.

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Resultados : Estudos de Animais

[0016] A administração determinada de bromocriptina durante 2 semanas não reduziu significativa e estatisticamente a glicose no sangue na área sob a curva (AUC), durante o GTT durante duas horas após a administração de glicose (21% de redução, P<0,09). Igualmente a administração do Exendin-4 imediatamente antes da glicose tanto em 4 pg/kg ou 8 pg/kg não reduz, de forma estatisticamente significante a curva sob a área da glicose no sangue (AUC) durante o GTT durante duas horas após a administração da glicose (19% e 27% redução, P=0,23 e P=0,13 respectivamente). Entretanto, em animais que foram tratados com ambos, com bromocriptina durante 2 semanas e receberam Exendin-4 em 4 μγ/kg antes de GTT, observou-se o inicio de uma diminuição estatisticamente significante da Glicose USC de 60% (P<0,002). Assim, nenhum efeito estatisticamente significante tanto no tratamento com agonistas de dopamina quanto do secretagogo de insulina de primeira-fase na intolerância a glicose foi observado, ainda que a combinação dos dois produziu uma melhora notável na intolerância à glicose, o valor numérico que foi 50% maior que a adição de dois efeitos de fármacos separadamente e também mais do que duas vezes o efeito da ligação da dose de Exendin-4 (P=0,05). Mesmo quando visualizado nestes termos, uma redução de 50% no AUG GTT representa uma melhora robusta em relação à intolerância a glicose (Ceriello A, et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 16:453-6, 2006; Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes Care, 32: 281-86, 2009). Este efeito sinergístico dos agentes (0 + 0 = efeito notável), permite a diminuição da dose do secretagogo de insulina de primeira-fase (FPIS) e

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16/20 ainda consegue melhores resultados quando combinado com um agonista de dopamina de ação central (como evidenciado pelo resultado que 2X a dose de Exendin não produzi qualquer benefício para a intolerância à glicose e nem mesmo metade do efeito numérico da dose de agonista de dopamina/metade FPIS na intolerância à glicose). A diminuição de FPIS permite a redução de seus efeitos colaterais e pressiona a célula beta (exaustão de célula beta) que é benéfico para o indivíduo tratado.

[0017] Em um experimento similarmente designado como acima, mas substituindo o FPIS do Exendin-4 para a própria insulina exógena, o AUC de glicose durante duas horas após a referida administração de glicose não foi significativamente reduzida por 2 semanas de tratamento com bromocriptina (28% de redução, P = 0,23) ou pela administração da insulina imediatamente antes da administração da glicose (=0,64). Entretanto, os animais que foram ambos tratados com bromocriptina por 2 semanas e receberam insulina antes do GTT apresentaram uma diminuição do AUC de glicose de 55% (P=0,014). Novamente, a combinação de um FPIS (insulina) mais um agonista de dopamina de ação central produz um efeito muito maior do que a soma dos tratamentos individuais em que cada um foi ineficiente na produção de qualquer resultado benéfico. De novo, mesmo quando visualizados em termos numéricos sem ter relação com a significância estatística, a combinação produziu uma redução na intolerância a glicose 50% maior do que a adição de cada uma das terapias sozinhas, o que como declarado acima é uma melhora notável na intolerância à glicose com um beneficie de saúde demonstrável.

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[0018] A observação de que este sinergismo é conseguido com 2 moléculas de FPIS notavelmente diferente que compartilha apenas a capacidade de aumentar o nível de insulina no plasma após uma refeição quando administrado antes da refeição, indica que este é uma classe de fenômeno e não alguma coisa particular para os agentes FPIS empregados. Previamente, foi demonstrado que vários agentes que aumentam a atividade dopaminérgica central, todos melhora o distúrbio metabólico, indicando, de novo, que o fenômeno, em um senso geral, não é uma molécula específica, mas de preferência, um efeito de classe. Portanto, este sinergismo pode ser completamente esperado como sendo um sinergismo de interação de classe.

[0019] Considerando que as refeições para humanos são tipicamente três vezes ao dia, é possível reduzir esta combinação terapêutica sinergística para os distúrbios metabólicos para uma dosagem de uma vez ao dia, através da preparação de FPIS de longa duração com agentes de curta ação que aumenta a atividade dopaminérgica central em períodos específicos do dia, apenas em uma forma de dosagem única. As referidas formas de dosagem provêem o benefício do sinergismo, permitindo o efeito máximo do estimulo de dopamina através do tempo em um período apropriado do dia, e provê a conveniência de uso (apenas uma única administração por ida). A referida forma de dosagem pode tomar a forma de uma rota não-oral ou de uma rota oral de administração. Estudos Humanos:

[0020] O nível médio de insulina no plasma pós-prandial em 1 hora foi de 50 pU/ml em ambos os grupos tratados, com Cycloset e Placebo, no início do estudo; a entrada com HbAIC

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18/20 foi 9,4% e 9,5% respectivamente. No grupo tratado com Cycloset, o HbAiC foi reduzido em 0,3% durante 24 semanas de tratamento, enquanto HbAiC parte de 0,26% na ramificação do Placebo (P<0,0001). Para os indivíduos com uma entrada de insulina < 30 pU/ml pós-prandial em 1 hora, não houve efeito do Cycloset no HbA1c, para os indivíduos com entradas de pósprandial >30 μπ/ml em 1 hora e <50 μπ/ml de Cycloset, o efeito foi -0,57 (P<0004) e entre os indivíduos com a entra da insulina pós-prandial >50 μU/ml em 1 hora, o efeito de Cycloset em HbA1C foi -0,79 (P<0,0001).

[0021] Os resultados indicam que o efeito do agonista de dopamina em melhorar o controle glicêmico em indivíduos T2D está positivamente correlacionado com o nível de insulina pós-prandial em 1 hora para os indivíduos suportando o conceito de que a combinação de um agente que aumenta a atividade dopaminérgica central com um FPIS produzirá uma melhora sinergística no metabolismo de glicose. Além disso, os resultados coletivos destes estudos em animais e humanos indicam que os agentes farmacêuticos que conservam a função da célula beta pancreática per se, ou seja, retardam a perda da resposta da insulina na célula beta apropriada para uma refeição com glicose (e, como tal, melhoram a resposta de secreção da insulina pós-prandial para glicose) tal como tiazolidinedionas e análogos de peptídeo 1 tipo glucagon, também irão sinergizar com os agentes que aumentam a atividade dopaminérgica central para melhorar os distúrbios metabólicos e produzir benefícios de longa duração no controle glicêmico (por exemplo, por um ano ou mais). Esta combinação de terapias para o tratamento de distúrbios metabólicos também é previsto por esta invenção bem como.

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Exendin-4 :

[0022] Exendin-4, um peptídeo de 39 aminoácidos, isolado originalmente de veneno de Heloderma suspectum (Lagartixa Gila monter) , ativa os receptores GLP-1 (peptídeo 1 do tipo glucagon) para aumentar o cAMP intracelular nas células acinare pancreáticas. O Exendin-4 sintético também é conhecido como Exenatide ou Byetta; seu peso molecular é: 4187 .

[0023] GLP-1 é um hormônio gastrointestinal, que regula primeiramente a glicose no sangue através do estímulo da liberação da insulina dependente da glicose (secreção da insulina de primeira-fase). Exendin-4 é um agonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon de alta afinidade (GLP-1) (Kd = 136 pM) . O Exendin-4 é um agonista de longa duração do receptor GLP-1. Exenatida tem potência comparável ao GLP-1 e é resistente à degradação por DPP-IV. Exenatide melhora primeiramente o controle glicêmico através da redução da hiperglicemia pós-prandial.

[0024] A dose de Exendin-4 utilizada neste estudo é comparável a dose utilizada nos estudos relatados por Strauss et al., 2008, e Nachnani et al., 2010.

REFERÊNCIAS :

- Cervera et al., (2008) - “Mechanism of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am. J. PHysiol. Endocrinol. Metab., 294: E846E852;

- Eng. J. et al., (1992) - “Isolation and characterization of exendin-4 and exendin-3 analogue from Heloderma suspectum venom. J. Biol. Chem. 267, 7402;

- Goke et al., (1993) - “Exendin-4 is a high potency

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20/20 agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulinsecreting b-cells. J. Biol. Chem., 268, 19650;

- Nachnani J. et al., (2010), Biochemical and histological effects of exendin-4 (exenatide) on the rat pâncreas. Diabetologia, 53:153-159;

- Thorens et al., (1993), - Cloning and functional expression of the human islet (GLP-1) receptor. Diabetes, 42, 1678; and

- Strauss A. et al., (2008), - Exendin-4 improves the oral glucose tolerance in diabetic rats: pancreas regeneration, better function of pancreatic islets, or impaired glucose uptake?, Transplantation Proceedings, 40, 533-535.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: um ou mais agente(s) que aumentam a atividade dopaminérgica central selecionados a partir de bromocriptina, lisurida, hidergene e/ou dihidroergotoxina, em combinação com um secretagogo de insulina de primeira fase (FPIS), para uso efetivo no tratamento do pré-diabetes, de glicemia alterada em jejum, tolerância à glicose alterada ou diabete do tipo 2, sendo o FPIS um peptídeo-1 do tipo glucagon tipo (GLP-1) ou um agonista receptor GLP-1, dito agente aumentando a atividade dopaminérgica central primária dentro de 4 horas ao acordar pela manhã.
2. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente que aumenta a atividade neuronal dopaminérgica central ser bromocriptina e o FPIS ser proteína do tipo glucagon 1 (GLP1).
3. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de dito agente aumentar a atividade dopaminérgica central dentro de 2 horas ao acordar pela manhã.