DE19911771A1 - Neue LHRH-Antagonisten mit verbesserten Löslichkeitseigenschaften - Google Patents
Neue LHRH-Antagonisten mit verbesserten LöslichkeitseigenschaftenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Peptide, die N-methylierte Aminosäurebausteine enthalten und eine verbesserte Wasserlöslichkeit aufweisen. Arzneimittel, in denen die erfindungsgemäßen Peptide enthalten sind, können zur Behandlung hormonabhängiger Tumore und hormonbeeinflußter nicht-maligner Erkrankungen verwendet werden.
Description
Die Erfindung betrifft LHRH-Antagonisten mit verbesserten
Löslichkeitseigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
Arzneimittel, in denen diese Verbindungen enthalten sind, sowie die
Verwendung der Arzneimittel zur Behandlung hormonabhängiger Tumore und
hormonbeeinflußter nicht-maligner Erkrankungen wie benigner
Prostatahyperplasie (BPH) und Endometriose.
Die zur Definierung der Peptide verwendete Nomenklatur stimmt mit jener
durch die IUPAC-IUB-Kommission über Biochemische Nomenklatur erläuterten
Nomenklatur überein (European J. Biochem. 1984, 138, 9-37), worin in
Übereinstimmung mit der herkömmlichen Darstellung die Aminogruppen beim
N-Terminus nach links erscheinen und die Carboxylgruppe beim C-Terminus
nach rechts. Die LH-RH-Antagonisten wie die erfindungsgemäßen Peptide
umfassen in der Natur vorkommende und synthetische Aminosäuren, wobei
erstere Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe,
Tyr, Pro, Trp und His umfassen. Die Abkürzungen für die einzelnen
Aminosäurereste beruhen auf den Trivialnamen der Aminosäuren und sind
Ala = Alanin, Arg = Arginin, Gly = Glycin, Leu = Leucin, Lys = Lysin, Pal(3) = 3-(3-
Pyridyl)alanin, Nal(2) = 3-(2-Naphthyl)alanin, Phe = Phenylalanin, Cpa = 4-
Chlorphenylalanin, Pro = Prolin, Ser = Serin, Thr = Threonin, Trp = Tryptophan,
Tyr = Tyrosin und Sar = Sarkosin. Alle hier beschriebenen Aminosäuren stammen
aus der L-Serie, wenn nicht anders erwähnt. Beispielsweise ist D-Nal(2) die
Abkürzung für 3-(2-Naphthyl)-D-Alanin und Ser die Abkürzung für L-Serin.
Substitutionen an der ε-Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin sind durch
einen hinter Lys in Klammern gesetzten Ausdruck, gegebenenfalls in Form
einer Abkürzung, dargestellt.
Andere verwendete Abkürzungen sind:
Ac = Acetyl
Atz = 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonyl
B = 4-(4-Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
Bop = Benzotriazol-1-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DCM = Dichlormethan
Ddz = Dimethoxyphenyl-dimethylmethylenoxy-carbonyl (Dimethoxy dimethyl-Z)
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
Fmoc = Fluorenylmethyloxycarbonyl
HF = Flußsäure
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
Me = Methyl
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Ac = Acetyl
Atz = 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonyl
B = 4-(4-Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl
Boc = tert.Butyloxycarbonyl
Bop = Benzotriazol-1-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat
DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
DCM = Dichlormethan
Ddz = Dimethoxyphenyl-dimethylmethylenoxy-carbonyl (Dimethoxy dimethyl-Z)
DIC = Diisopropylcarbodiimid
DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin
DMF = Dimethylformamid
Fmoc = Fluorenylmethyloxycarbonyl
HF = Flußsäure
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC = Hochdruckflüssigkeitschromatographie
Me = Methyl
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Die erfindungsgemäßen Peptide stellen Analoge des das luteinisierende
Hormon freisetzenden Hormons (LH-RH) dar, das die folgende Struktur
aufweist:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, [LH-RH, Gonadorelin].
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, [LH-RH, Gonadorelin].
Während mehr als 20 Jahren haben Forscher nach selektiv potenten
Antagonisten des LH-RH-Dekapeptids [M. Karten und J. E. Rivier, Endocrine
Reviews 7, 44-66 (1986)] gesucht. Das hohe Interesse an solchen
Antagonisten ist in ihrer Nützlichkeit im Bereich der Endokrinologie,
Gynäkologie, Schwangerschaftsverhütung und Krebs begründet. Eine große
Anzahl von Verbindungen sind als potentielle LH-RH-Antagonisten hergestellt
worden. Die interessantesten Verbindungen, die bis heute gefunden wurden,
sind jene Verbindungen, deren Strukturen eine Modifizierung der LH-RH-
Struktur darstellen.
Die erste Serie von potenten Antagonisten wurde durch die Einführung von
aromatischen Aminosäureresten in den Positionen 1, 2, 3 und 6 oder 2, 3 und 6
erhalten. Die übliche Schreibweise der Verbindungen sieht wie folgt aus: Es
werden zunächst die Aminosäuren angegeben, die in der Peptidkette von LH-
RH an die Stelle der ursprünglich vorhandenen Aminosäuren getreten sind,
wobei die Positionen, an denen der Austausch stattfand, durch hochgestellte
Ziffern gekennzeichnet werden. Weiterhin wird durch die nachgestellte
Bezeichnung "LH-RH" zum Ausdruck gebracht, daß es sich um LH-RH-Analoge
handelt, an denen der Austausch stattfand.
Bekannte Antagonisten sind:
[Ac-D-Cpa1,2, D-Trp3,6] LH-RH (D, H. Coy et al., In: Gross, E. and Meienhofer, J. (Eds) Peptides; Proceedings of the 6th American Peptid Symposium, S. 775- 779, Pierce Chem.Co., Rockville III. (1979): [Ac-Pro1, D-Cpa2, D-Nal(2)3,6] LH-RH (US-Patent Nr. 4.419.347) und [Ac-Pro1, D-Cpa2, D-Trp3,6] LH-RH (J. L. Pineda, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420, 1983).
[Ac-D-Cpa1,2, D-Trp3,6] LH-RH (D, H. Coy et al., In: Gross, E. and Meienhofer, J. (Eds) Peptides; Proceedings of the 6th American Peptid Symposium, S. 775- 779, Pierce Chem.Co., Rockville III. (1979): [Ac-Pro1, D-Cpa2, D-Nal(2)3,6] LH-RH (US-Patent Nr. 4.419.347) und [Ac-Pro1, D-Cpa2, D-Trp3,6] LH-RH (J. L. Pineda, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420, 1983).
Um die Wirkung von Antagonisten zu verbessern, wurden später basische
Aminosäuren, zum Beispiel D-Arg, in der 6-Stellung eingeführt. Zum Beispiel
[Ac-D-Cpa1,2, D-Trp3, D-Arg6, D-Ala10] LH-RH (ORG-30276) (D.H. Coy, et al.,
Endocrinology 100, 1445, 1982); und
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(4-F)2, D-Trp3, D-Arg6] LH-RH (ORF 18260) (J. E. Rivier et
al., in: Vickery B.H. Nestor, Jr. J.J., Hafez, E.S.E (Eds). LHRH and its Analogs,
S. 11-22 MTP Press, Lancaster, UK 1984).
Weitere potente LH-RH-Antagonisten sind in WO 92/19651, WO 94/19370,
WO 92/17025, WO 94/14841, WO 94/13313, US-A 5,300,492, US-A
5,140,009, EP 0 413 209 A1 und DE 195 44 212 A1 beschreiben.
Letztere offenbart Verbindungen mit einem modifizierten Ornithin- oder Lysin-
Baustein in Position 6, welche der folgenden Formel entsprechen:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyrs-D-Xxx5-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2, worin D-Xxx eine Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (VI)
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyrs-D-Xxx5-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2, worin D-Xxx eine Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (VI)
darstellt.
Weitere bekannte LH-RH-Antagonisten sind Antarelix, Ganirelix und Cetrorelix.
Antarelix:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Hci6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9-D-Ala10- NH2
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Hci6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9-D-Ala10- NH2
Ganirelix:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-hArg(Et)2 6-Leu7-hArg(Et)2 8-Pro9- D-Ala10-NH2
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-hArg(Et)2 6-Leu7-hArg(Et)2 8-Pro9- D-Ala10-NH2
Cetrorelix:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
Ziel der Erfindung ist, neue LH-RH-Antagonisten zu schaffen, die eine erhöhte
enzymatische Stabilität und signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit
aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)
gelöst,
A-Xxx1-Xxx2-Xxx3-Xxx4-Xxx5-Xxx6-Xxx7-Xxx8-Xxx9-Xxx10-NH2 (I)
worin
A eine Acetyl- oder eine 3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-Gruppe,
Xxx1 D-Nal(1) oder D-Nal(2),
Xxx2-Xxx3 D-Cpa-D-Pal(3) oder eine Einfachbindung,
Xxx4 Ser,
Xxx5 N-Me-Tyr,
Xxx5 D-Cit, D-Hci oder eine D-Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (II)
A eine Acetyl- oder eine 3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-Gruppe,
Xxx1 D-Nal(1) oder D-Nal(2),
Xxx2-Xxx3 D-Cpa-D-Pal(3) oder eine Einfachbindung,
Xxx4 Ser,
Xxx5 N-Me-Tyr,
Xxx5 D-Cit, D-Hci oder eine D-Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (II)
in der n die Zahl 3 oder 4 bedeutet, darstellt, wobei R1 eine Gruppe mit der
allgemeinen Formel III,
-(CH2)p-CO-NR2R3 (III)
worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und
R3 eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe
bedeutet, oder R1 eine 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonyl-Gruppe oder R1 einen
Ring der allgemeinen Formel (IV)
in dem q die Zahl 1 oder 2, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R5
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom bedeutet, darstellt,
Xxx7 Leu oder Nle,
Xxx8 Arg oder Lys(iPr),
Xxx9 Pro und
Xxx10 Ala oder Sar bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, insbesondere die Acetate, Embonate und Trifluoracetate.
Xxx7 Leu oder Nle,
Xxx8 Arg oder Lys(iPr),
Xxx9 Pro und
Xxx10 Ala oder Sar bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, insbesondere die Acetate, Embonate und Trifluoracetate.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, sind solche besonders
bevorzugt, worin Xxx6 D-[ε-N'-(Imidazolidin-2-on-4-yl)-formyl]-Lys, D-(3-Amino-
1,2,4,-triazol-3-carbonyl)-Lys, abgekürzt D-Lys(Atz) oder D-[ε-N'-4-(4-Amidino
phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl]-Lys, abgekürzt D-Lys(B) bedeutet.
Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10- NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9- D-Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NHz,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Sar10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-Sar10- NH2,
3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-D-Nal(1)1-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8- Pro9-D-Ala10-NH2,
sowie deren Salze mit den obengenannten pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10- NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9- D-Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NHz,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Ala10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Sar10-NH2,
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-Sar10- NH2,
3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-D-Nal(1)1-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8- Pro9-D-Ala10-NH2,
sowie deren Salze mit den obengenannten pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung
hormonabhängiger Tumore, insbesondere Prostatacarcinom oder Brustkrebs,
sowie für nicht-maligne Indikationen, deren Behandlung eine LH-RH-
Hormonsuppression erfordert, verwendet werden. Dazu werden sie mit den
üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischt und als Arzneimittel konfektioniert.
Die Synthese von Verbindungen gemäß Formel (I) kann sowohl entweder
durch klassische Fragmentkondensation oder per Festphasensynthese nach
Merrifield mit aufeinander abfolgendem Aufbau unter Verwendung von in der
Seitenkette bereits mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel R1-COOH
acyliertem D-Lysin als auch durch Umsetzung eines Decapeptidbausteins mit
den entsprechenden Carbonsäuren durch Amid-Verknüpfung in der Seitenkette
von D-Lysin6 erfolgen. Demnach kann die Einführung der R1-CO-Gruppe an
drei verschiedenen Stellen des Verfahrens vorgenommen werden: vor der
Kondensation der Einzelbausteine zum Peptid, nach dem Einbau von Lysin
oder Ornithin in der Peptidkette, aber vor der Kondensation des
nächstfolgenden Bausteins oder nach Kondensation aller Bausteine.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach den bekannten Methoden
synthetisiert, wie zum Beispiel durch reine Festphasentechnik, teilweise
Festphasentechnik (sogenannte Fragmentkondensation) oder durch die
klassischen Lösungskupplungen (siehe M. Bodanszky, "Principles of Peptide
Synthesis", Springer Verlag 1984).
Zum Beispiel sind die Methoden der Festphasensynthese im Lehrbuch "Solid
Phase Peptide Synthesis" J.M. Stewart and J.D. Young, Pierce Chem. Company,
Rockford, III, 1984, und in G. Barany and R.B. Merrifield "The Peptides", Ch. 1,
S. 1-285, 1979, Academic Press Inc. beschrieben. Klassische
Lösungssynthesen sind ausführlich in der Behandlung "Methoden der
Organischen Chemie (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden" E. Wünsch
(Herausgeber) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, BRD, beschrieben.
Der stufenweise Aufbau erfolgt zum Beispiel, indem man zunächst die
Carboxy-terminale Aminosäure, deren α-ständige Aminogruppe geschützt ist,
an einen hierfür üblichen unlöslichen Träger kovalent bindet, die α-Amino-
Schutzgruppe dieser Aminosäure abspaltet, an die so erhaltene freie
Aminogruppe die nächste geschützte Aminosäure über ihre Carboxy-Gruppe
bindet, und in dieser Weise Schritt für Schritt die übrigen Aminosäuren des zu
synthetisierenden Peptids in der richtigen Reihenfolge verknüpft, und nach
Verknüpfung aller Aminosäuren das fertige Peptid vom Träger abspaltet und
gegebenenfalls weitere vorhandene Seitenfunktions-Schutzgruppen abspaltet.
Die stufenweise Kondensation erfolgt durch Synthese aus den
entsprechenden, in üblicher Weise geschützten Aminosäuren in herkömmlicher
Weise.
Die Verknüpfung der einzelnen Aminosäuren miteinander erfolgt nach den
hierfür üblichen Methoden, insbesondere kommen in Frage:
- - Methode der symmetrischen Anhydride in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid (DCC, DIC)
- - Carbodiimid-Methode allgemein
- - Carbodiimid-Hydroxybenzotriazol-Methode (siehe The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Meienhofer).
Bei der Fragmentkupplung verwendet man vorzugsweise die ohne
Racemisierung verlaufende Azidkupplung oder die DCC-1-
Hydroxybenzotriazol- beziehungsweise DCC-3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-
1,2,3-benzotriazin-Methode. Man kann auch aktivierte Ester von Fragmenten
einsetzen.
Für die stufenweise Kondensation von Aminosäuren eignen sich besonders gut
aktivierte Ester von N-geschützten Aminosäuren, wie zum Beispiel N-
Hydroxysuccinimidester oder 2,4,5-Trichlorphenylester. Die Aminolyse läßt sich
sehr gut durch N-Hydroxyverbindungen, die in etwa die Acidität der Essigsäure
besitzen, wie zum Beispiel 1-Hydroxybenzotriazol, katalysieren.
Als intermediäre Aminoschutzgruppen bieten sich abhydrierende Gruppen, wie
zum Beispiel der Benzyloxycarbonylrest (= Z-Rest) oder schwach sauer
abspaltbare Gruppen an. Als Schutzgruppen für die α-ständigen Aminogruppen
kommen zum Beispiel in Frage:
tertiäre Butyloxycarbonylgruppen, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppen Carbobenzoxygruppen beziehungsweise Carbobenzthiogruppen (gegebenenfalls jeweils mit p-Brom oder p-Nitro-benzylrest), die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, die o-Nitrophenoxyacetylgruppe, die Tritylgruppe, die p-Toluolsulfonylgruppe, die Benzylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom oder p-Nitro-benzylrest) und der α-Phenyl ethylrest. Hierzu wird auch auf Jesse P. Greenstein und Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley and Sons, Inc., Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, "Solid Phase Peptide Synthesis" J. M. Stewart and J.D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984, G. Barany and R.B. Merrifield "The Peptides", Ch. 1, S. 1-285, 1979, Academic Press Inc. sowie The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Maienhofer, Academic Press, New York, verwiesen. Diese Schutzgruppen kommen grundsätzlich auch für den Schutz von weiteren funktionellen Seitengruppen (OH-Gruppen, NH2-Gruppen) der entsprechenden Aminosäuren in Frage.
tertiäre Butyloxycarbonylgruppen, Fluorenylmethyloxycarbonylgruppen Carbobenzoxygruppen beziehungsweise Carbobenzthiogruppen (gegebenenfalls jeweils mit p-Brom oder p-Nitro-benzylrest), die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, die o-Nitrophenoxyacetylgruppe, die Tritylgruppe, die p-Toluolsulfonylgruppe, die Benzylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom oder p-Nitro-benzylrest) und der α-Phenyl ethylrest. Hierzu wird auch auf Jesse P. Greenstein und Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley and Sons, Inc., Volume 2, beispielsweise Seite 883 und folgende, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, "Solid Phase Peptide Synthesis" J. M. Stewart and J.D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984, G. Barany and R.B. Merrifield "The Peptides", Ch. 1, S. 1-285, 1979, Academic Press Inc. sowie The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Maienhofer, Academic Press, New York, verwiesen. Diese Schutzgruppen kommen grundsätzlich auch für den Schutz von weiteren funktionellen Seitengruppen (OH-Gruppen, NH2-Gruppen) der entsprechenden Aminosäuren in Frage.
Vorhandene Hydroxygruppen (Serin, Threonin) werden vorzugsweise durch
Benzylgruppen und ähnliche Gruppen geschützt. Weitere nicht α-ständige
Aminogruppen (zum Beispiel Aminogruppen in ω-Stellung, Guanidinogruppe
des Arginins) werden vorzugsweise orthogonal geschützt.
Die einzelnen Aminosäurebausteine sind, ausgenommen durch die R1-CO-
Gruppe modifiziertes Lysin oder Ornithin, käuflich erhältlich. Ein möglicher
Ablauf des Verfahrens zur Herstellung der letzteren Verbindungen ist wie folgt:
- 1. Die α-Carbonsäuregruppe wird amidiert.
- 2. Die ε-Aminogruppe wird mit der Z-Gruppe geschützt.
- 3. Die α-Aminogruppe wird mit der Boc-Gruppe geschützt, so daß sich eine Selektivität bezüglich der späteren Abspaltung der Aminoschutzgruppen ergibt.
- 4. Die Z-Gruppe an der ε-Aminogruppe wird abgespalten.
- 5. An der ε-Aminogruppe wird die gewünschte Gruppe R4-CO- eingeführt.
- 6. Die Boc-Gruppe an der α-Aminogruppe wird abgespalten.
- 7. Die α-Aminogruppe wird mit der Z-Gruppe versehen.
Für die Einführung der R1-CO-Gruppe durch Umsetzen der Aminogruppe des
Lysins mit der entsprechenden Carbonsäure kommen grundsätzlich die
gleichen Verfahren wie oben für die Verknüpfung der Aminosäuren
beschriebenen in Frage. Besonders bevorzugt ist jedoch die Kondensation
unter Verwendung von Carbodiimid, beispielsweise 1-Ethyl-3-(3-
dimethylaminopropyl)-carbodiimid, und 1-Hydroxybenzotriazol.
Die Reaktion zur Verknüpfung vom Aminosäuren findet in einem hierfür
üblichen indifferenten Lösungs- oder Suspensionsmittel (zum Beispiel
Dichlormethan) statt, wobei gegebenenfalls zur Verbesserung der Löslichkeit
Dimethylformamid zugesetzt werden kann.
Als synthetisches Trägermaterial kommen unlösliche Polymere in Frage, zum
Beispiel in organischen Lösungsmittel quellbares Polystyrolharz in Perlenform
(beispielsweise ein Copolymerisat aus Polystyrol und 1% Divinylbenzol). Der
Aufbau eines geschützten Decapeptidamids an einem Methyl-benzhydrylamid-
Harz (MBHA-Harz, d. h. mit Methyl-benzhydrylamid-Gruppen versehenes
Polystyrolharz), welches die gewünschte C-terminale Amidfunktion des Peptids
nach HF-Spaltung vom Träger ergibt, kann gemäß folgendem Fließdiagramm
durchgeführt werden:
Die Nα-Boc-geschützten Aminosäuren werden üblicherweise in dreifachem
molaren Überschuß in Gegenwart von Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 1-
Hydroxybenzotriazol (HOBt) in CH2Cl2/DMF innerhalb von 90 min. gekuppelt,
und die Boc-Schutzgruppe durch halbstündige Einwirkung von 50%
Trifluoressigsäure (TFA) in CH2Cl2 abgespalten. Zur Kontrolle des
vollständigen Umsatzes kann der Chloraniltest nach Christensen und der
Kaiser'sche Ninhydrintest dienen. Reste freier Aminofunktion werden durch
Acetylierung in fünffachem Überschuß an Acetylimidazol in CH2Cl2 blockiert.
Die Abfolge der Reaktionsschritte des Peptidaufbaus am Harz ergibt sich aus
dem Fließdiagramm. Zur Abspaltung der harzgebundenen Peptide wird das
jeweilige Endprodukt der Festphasensynthese im Vakuum über P2O5
getrocknet und in 500fachem Überschuß an HF/Anisol 10 : 1/V : V 60 min. bei
0°C behandelt.
Nach Abdestillation von HF und Anisol im Vakuum fallen die Peptidamide durch
Ausrühren mit wasserfreiem Ethylether als weiße Feststoffe an, die Abtrennung
von mit anfallendem polymeren Träger erfolgt durch Auswaschen mit 50%iger
wäßriger Essigsäure. Durch schonendes Einengen der essigsauren Lösungen
im Vakuum können die jeweiligen Peptide als hochviskose Öle erhalten
werden, welche sich nach Zugabe von abs. Ether in der Kälte in weiße
Feststoffe umwandeln.
Die weitere Aufreinigung erfolgt durch Routinemethoden der präparativen
Hochdruck-Flüssigskeitschromatographie (HPLC).
Das Überführen der Peptide in ihre Säureadditionssalze kann durch Umsetzen
derselben mit Säuren in an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden.
Umgekehrt können freien Peptide durch Umsetzen ihrer Säureadditionssalze
mit Basen erhalten werden. Peptidembonate können durch Umsetzung von
Trifluoressigsäuresalzen (TFA-Salzen) des Peptids mit freier Embonsäure
(Pamoasäure) oder dem entsprechenden Dinatrium-Salz der Embonsäure
dargestellt werden. Dazu wird das Peptid-TFA-Salz in wäßriger Lösung mit der
Lösung von Dinatrium-embonat in polar-aprotischem Medium, bevorzugt
Dimethylacetamid, versetzt und der sich bildende hellgelbe Niederschlag
isoliert.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu
beschränken.
Die Synthese erfolgte gemäß Festphasen-Fließdiagramm (Peptidsynthese-
Protokoll, S. 11) mit DIC/HOBt-Kupplung, ausgehend von 3.3 g MBHA-Harz
(Beladungsdichte 1.08 mmol/g). Nach HF-Abspaltung vom polymeren Träger
fielen 3.4 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen
HPCI aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man
1.43 g HPLC-einheitliches Produkt der Summenformel C72, H96, N17, 014, Cl
mit korrektem FAB-MS: 1458.7 (M+H+) (ber: 1457.7), und entsprechendem 1H-
NMR-Spektrum.
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8,7 bis 7.2, mehrere m, arom. H und nicht vollständig ausgetauschte NH; 6.92 u. 6.58, 2d, 2 × 2H, arom. H p-CI-Phe; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα-H u. aliph. H; 3.2 bis 2.6, mehrere m, aromat. Cβ-H, 2.1 bis 0.7, mehrere m, restl. aliphat. H; 1,70, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,8, m, Cδ-H Leu
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8,7 bis 7.2, mehrere m, arom. H und nicht vollständig ausgetauschte NH; 6.92 u. 6.58, 2d, 2 × 2H, arom. H p-CI-Phe; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα-H u. aliph. H; 3.2 bis 2.6, mehrere m, aromat. Cβ-H, 2.1 bis 0.7, mehrere m, restl. aliphat. H; 1,70, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,8, m, Cδ-H Leu
Beispiel 2
Die Synthese erfolgte gemäß Fließdiagramm (Peptidsynthese-Protokoll, S. 11)
mit DIC/HOBt-Kupplung, ausgehend von 4.0 g MBHA-Harz (Beladungsdichte
1.11 mmol/g). Nach HF-Abspaltung vom polymeren Träger fielen 4.87 g
Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen HPCI
aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man 0.93 g
HPLC-einheitliches Produkt, welches mit 4-Amidinophenylamino-4-
oxobuttersäure in Gegenwart von BOP als Kupplungsreagenz zur gewünschten
Verbindung umgesetzt wurde. Nach erneuter HPLC-Aufreinigung erhielt man
148 mg Zielverbindung der Summenformel C85, H112, N17, 015, Cl mit
korrektem ESI-MS: 1647.6 (M+H+), (ber: 1645.8), und entsprechendem 1H-
NMR-Spektrum.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ in ppm):
10,4, s, 1H u. 9,13, s, 2H, u. 8.94, s, 2H, NH's von 4-Amidinoanilin; 8,6 bis 7.35, mehrere m, arom. H und NH; 7,22 und 7.18, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 6.95 u. 6,58, 2d, 4H, arom. H Tyr; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.3 bis 2.4, mehrere m, Cβ-H, und N-CH3, 2.1 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat H, 1.68, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,83, dd, 6H, Cδ-H Leu
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ in ppm):
10,4, s, 1H u. 9,13, s, 2H, u. 8.94, s, 2H, NH's von 4-Amidinoanilin; 8,6 bis 7.35, mehrere m, arom. H und NH; 7,22 und 7.18, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 6.95 u. 6,58, 2d, 4H, arom. H Tyr; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.3 bis 2.4, mehrere m, Cβ-H, und N-CH3, 2.1 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat H, 1.68, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,83, dd, 6H, Cδ-H Leu
Die Synthese erfolgte gemäß Festphasen-Fließdiagramm (Peptidsynthese-
Protokoll, S. 11) mit DIC/HOBt-Kupplung, ausgehend von 4.0 g MBHA-Harz
(Beladungsdichte 0.97 mmol/g). Nach HF-Abspaltung vom polymeren Träger
fielen 4.0 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen
HPCI aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man
1.39 g HPLC-einheitliches Produkt, welches mit 4-Amidinophenylamino-4-
oxobuttersäure in Gegenwart von BOP als Kupplungsreagenz zur gewünschten
Verbindung umgesetzt wurde. Nach erneuter HPLC-Aufreinigung erhielt man
440 mg Zielverbindung der Summenformel C82, H106, N19, O15, Cl mit
korrektem ESI-MS: 1632.7 (M+H+) (ber: 1631.7) und entsprechendem 1H-NMR-
Spektrum.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ in ppm):
10,4, s, 1 H u. 9,15, s, 2H, u. 9.0, s, 2H, NH's von 4-Amidinoanilin; 8,60, m, 2H, arom. H; 8,3 bis 7.2, mehrere m, arom. H und NH; 7,27 und 7.20, 2d, 4H, arom.H (pCl)Phe; 6.96 u. 6,60, 2d, 4H, arom. H Tyr; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα- H und aliphat H; 3.2 bis 2..4, mehrere m, Cβ-H, und N-CH3, 2.1 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat H, 1.70, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,85, dd, 6H, Cδ-H Leu
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ in ppm):
10,4, s, 1 H u. 9,15, s, 2H, u. 9.0, s, 2H, NH's von 4-Amidinoanilin; 8,60, m, 2H, arom. H; 8,3 bis 7.2, mehrere m, arom. H und NH; 7,27 und 7.20, 2d, 4H, arom.H (pCl)Phe; 6.96 u. 6,60, 2d, 4H, arom. H Tyr; 5.2 bis 3.5, mehrere m, Cα- H und aliphat H; 3.2 bis 2..4, mehrere m, Cβ-H, und N-CH3, 2.1 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat H, 1.70, s, 3H, Acetyl; 1,20, d, 3H, Cβ-H Ala; 0,85, dd, 6H, Cδ-H Leu
Die Synthese erfolgte gemäß Festphasen-Fließdiagramm (Peptidsynthese-
Protokoll, S. 11) mit DIG/HOBt-Kupplung, ausgehend von 2.5 g MBHA-Harz
(Beladungsdichte 1.08 mmol/g). Nach HF-Abspaltung vom polymeren Träger
fielen 2.78 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen
HPCI aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man
400 mg HPLC-einheitliches Produkt der Summenformel C75, H102, N15, O14,
Cl mit korrektem ESI-MS: 1472.6 (M+H+) (ber: 1471.7) und entsprechendem
1H-NMR-Spektrum.
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):,
8.62, m, 2H, 8.30, m, 2H,7.80, m, 4H, 7.66, s, 1 H, 7.47, m, 2H, 7.36, d, 1 H, aromat. H; 7.25 und 7.20, 2d, 4H, arom. H (pGl)Phe; 6.96 und 6.63, 2d, 4H, aromat. H Tyr; 5.10 bis 4.0, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.75 bis 2.65, mehrere m, Cβ-H und N-CH3; 2.1 bis 1.05, mehrere m, restl. aliphat H; 1.74, s, 3H, Acetyl; 1,23, d, 3H, Cβ-H Ala; 1.20, m, CH3 Isoprop.; 0,8, m, 3H, Cδ-H Nle
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):,
8.62, m, 2H, 8.30, m, 2H,7.80, m, 4H, 7.66, s, 1 H, 7.47, m, 2H, 7.36, d, 1 H, aromat. H; 7.25 und 7.20, 2d, 4H, arom. H (pGl)Phe; 6.96 und 6.63, 2d, 4H, aromat. H Tyr; 5.10 bis 4.0, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.75 bis 2.65, mehrere m, Cβ-H und N-CH3; 2.1 bis 1.05, mehrere m, restl. aliphat H; 1.74, s, 3H, Acetyl; 1,23, d, 3H, Cβ-H Ala; 1.20, m, CH3 Isoprop.; 0,8, m, 3H, Cδ-H Nle
Die Synthese erfolgte gemäß Festphasen-Fließdiagramm (Peptidsynthese-
Protokoll, S. 11) mit DIC/HOBt-Kupplung, ausgehend von 2.5 g MBHA-Harz
(Beladungsdichte 1.08 mmol/g). Nach HF Abspaltung vom polymeren Träger
fielen 2.74 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen
HPCI aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man
840 mg HPLC-einheitliches Produkt der Summenformel C75, H102, N15, O14,
Cl mit korrektem ESI-MS: 1472.6 (M+H+) (ber: 1471.7) und entsprechendem
1H-NMR-Spektrum.
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8.6, m, 2H, 8.3, m, 2H,7.85, m, 2H, 7.8, m, 2H, 7.65, s, 1H, 7.46, m, 2H, 7.35, d, 1 H, aromat. H; 7.23 und 7.17, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 7.0 und 6.6, 2d, 4H, aromat. H Tyr; 5.10 bis 3.8, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.75 bis 2.6, mehrere m, Cβ-H und N-CH3; 2.2 bis 1.05, mehrere m, restl. aliphat H; 1.70, s, 3H, Acetyl; 1,23, d, 3H, Cβ Ala; 1.20, m, CH3 Isoprop.; 0,8, m, 3H, Cδ Nle
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8.6, m, 2H, 8.3, m, 2H,7.85, m, 2H, 7.8, m, 2H, 7.65, s, 1H, 7.46, m, 2H, 7.35, d, 1 H, aromat. H; 7.23 und 7.17, 2d, 4H, arom. H (pCl)Phe; 7.0 und 6.6, 2d, 4H, aromat. H Tyr; 5.10 bis 3.8, mehrere m, Cα-H und aliphat H; 3.75 bis 2.6, mehrere m, Cβ-H und N-CH3; 2.2 bis 1.05, mehrere m, restl. aliphat H; 1.70, s, 3H, Acetyl; 1,23, d, 3H, Cβ Ala; 1.20, m, CH3 Isoprop.; 0,8, m, 3H, Cδ Nle
Die Synthese erfolgte gemäß Festphasen-Fließdiagramm (Peptidsynthese-
Protokoll, S. 11) mit DIC/HOBt-Kupplung, ausgehend von 9.2 g MBHA-Harz
(Beladungsdichte 1.08 mmol/g). Nach HF-Abspaltung vom polymeren Träger
fielen 5.8 g Rohpeptid an, welches durch Standardverfahren der präparativen
HPCI aufgereinigt wurden. Nach anschließender Gefriertrocknung erhielt man
2.0 g HPLC-einheitliches unsubstituiertes Octapeptid, von welchem 0.4 mmol
mit 0.5 mmol 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonsäure in Gegenwart von PyBOP
als Kupplungsreagenz zu 790 mg Rohprodukt der gewünschten Verbindung
umgesetzt wurde. Nach erneuter HPLC-Aufreinigung erhielt man 200 mg
Zielverbindung der Summenformel C64, H86, N17, O12, F mit korrektem FAB-
MS: 1304.6 (M+H+), (ber: 1303.6).
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8.14, m, 1H, 7.90, m, 1H, 7.80, m, 1H, 7. 50, m, 2H, 7.35, m, 2H, 7.0, m, 6H, 7.63, m, 2H, aromat. H; 5.0, m, 1H, 4.83, m, 2H, 4.41, m, 1H, 4.30-4.05, mehrere m, 4H, Cα-H; 3.66 bis 2.25, mehrere m, aliphat. und aromat. Seitenketten-H; 2.95, s, u. 2.75, s, N-Me; 2.05 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat. H; 1.20, d, Cβ-H Ala; 0.75, m, 6H, Cδ-H Leu
1H-NMR (500 MHz, D2O/DMSO-d6, δ in ppm):
8.14, m, 1H, 7.90, m, 1H, 7.80, m, 1H, 7. 50, m, 2H, 7.35, m, 2H, 7.0, m, 6H, 7.63, m, 2H, aromat. H; 5.0, m, 1H, 4.83, m, 2H, 4.41, m, 1H, 4.30-4.05, mehrere m, 4H, Cα-H; 3.66 bis 2.25, mehrere m, aliphat. und aromat. Seitenketten-H; 2.95, s, u. 2.75, s, N-Me; 2.05 bis 1.1, mehrere m, restl. aliphat. H; 1.20, d, Cβ-H Ala; 0.75, m, 6H, Cδ-H Leu
Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel I wurden auf ihre
Rezeptorbindung untersucht. Das Verfahren lehnte sich eng an das in Beckers
et al., Eur. J. Biochem. 231, 535-543 (1995), beschriebene Verfahren an. Nach
der oben offenbarten Synthese erhaltenes Cetrorelix wurde mit [125|]
(Amersham; spezifische Aktivität 80.5 Bq/fmol) unter Verwendung des IodoGen-
Reagens (Pierce) iodiert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Umkehrphasen-
Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wobei mono-iodiertes
Cetrorelix ohne unmarkiertes Peptid erhalten wurde. Jeweils etwa 80% des
[125|]-Cetrorelix und der nicht markierten erfindungsgemäßen Verbindung waren
zur spezifischen Rezeptorassoziation geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit den folgenden Methoden 1
und 2 auf ihre In-vitro-Wirkung getestet werden, wobei die Bindungsaffinitäten
im Bindungsassay mit [125|]-Cetrorelix (Methode 1) und die funktionalen
Aktivitäten mit Triptorelin als agonistischem Stimulus (Methode 2) bestimmt
wurden.
Rezeptorbindungs-Assay nach Beckers, T., Marheineke, K., Reiländer, H.,
Hilgard P. (1995) "Selection and characterization of mammalian cell lines with
stable overexpression of human pituitary receptors for gonadoliberin (GnRH)"
Eur. J. Biochem. 231, 535-543.
Zur Untersuchung der Rezeptorbindung wurde Cetrorelix unter Verwendung
des IodoGen-Reagens (Pierce) mit [125|] (Amersham; 80.5 Bq/fmol spezifische
Aktivität) iodiert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Hochleistungs-
Flüssigkeitschromatographie mit vertauschten Phasen gereinigt, wobei mono
iodiertes Cetrorelix ohne unmarkiertes Peptid erhalten wurde. Etwa 80% des
[125|] Cetrorelix war zur spezifischen Rezeptorassoziation befähigt.
Der Rezeptorbindungs-Assay wurde mit intakten Zellen unter physiologischen
Bedingungen wie beschrieben (Beckers et al. 1995) durchgeführt.
Subkonfluente Kulturen von stabil transfizierten LTK--Zellen, die den humanen
LHRH-Rezeptor exprimieren, wurden durch Inkubation in NaCl/Pi (137 mM
NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4, 11.47 mM KH2PO4)/1 mM EDTA abgetrennt
und durch Zentrifugieren gesammelt. Das Zellpellet wurde in Bindungspuffer
(DMEM ohne H2CO3, mit 4.5 g/1 glucose, 10 mM Hepes pH 7.5, 0.5%
(Masse/Volumen) BSA, 1 g/l Bacitracin, 0.1 g/l SBTI, 0.1% (Masse/Volumen)
NaN3) resuspendiert. Für Verdrängungs-Assays wurden 0.25 × 106 Zellen/100 µl
mit etwa 225 pM des [125|]-Cetrorelix (spezifische Aktivität 5-10 × 105 dpm/pmol)
und verschiedenen Konzentrationen von unmarkierter erfindungsgemäßer
Verbindung als Kompetitor inkubiert. Die Zellsuspension in 100 µl
Bindungsmedium wurde in 400 µl Assayröhrchen über 200 µl 84 Vol.-% Siliconöl
(Merck Typ 550)/16 Vol.-% Paraffinöl geschichtet. Nach Inkubation für 1 h bei
37°C unter langsamem, kontinuierlichem Schütteln wurden die Zellen durch
Zentrifugieren für 2 min bei 9000 rpm (Rotortyp HTA13.8; Heraeus Sepatec,
Osterode/Germany) von dem Inkubationsmedium getrennt. Die Spitzen der
Röhrchen, die das Zellpellet enthielten, wurden abgeschnitten. Zellpellet und
Überstand wurden anschließend durch Zählung der γ-Strahlung analysiert. Die
Menge an unspezifisch Gebundenem wurde unter Einschluß von unmarkiertem
Cetrorelix bei 1 µM Endkonzentration bestimmt und betrug typischerweise
≦ 10% des gesamten Gebundenen. Die Analyse der Bindungsdaten wurde mit
dem EBDA/Ligand-Analyseprogramm (Biosoft V3.0) durchgeführt.
Der Assay wurde mit einigen Modifizierungen versehen so durchgeführt wie in
Beckers, T., Reiländer, H., Hilgard, P. (1997) "Characterization of
gonadotropin-releasing hormone analogs based on a sensitive cellular
luciferase reporter gene assay", Analyt. Biochem. 251, 17-23
(Beckers et al. 1997) beschrieben. 10.000 Zellen pro Vertiefung, die den
humanen LHRH-Rezeptor und ein Luciferase-Reportergen exprimieren, wurden
24 h in Mikrotiterplatten unter Verwendung von DMEM mit Zusätzen und 1%
(v:v) FCSi kultiviert. Die Zellen wurden anschließend 6 h mit 1 nM [D-Trp6]
LHRH stimuliert. Antagonistische erfindungsgemäße Verbindungen wurden vor
der Stimulierung zugegeben und die Zellen wurden zum Schluß zur
Quantifizierung der zellulären Luc-Activität lysiert. Die Berechnung der IC50-
Werte aus Dosis-Wirkungs-Kurven wurde durch nicht-lineare
Regressionsanalyse unter Verwendung des Hill-Modells (Programm EDX 2.0
von C. Grunwald, Arzneimittelwerk Dresden) durchgeführt.
Die Quantifizierung der Luc-Aktivität wurde im wesentlichen wie beschrieben
(Promega Technical Bulletins #101/161) unter Verwendung des jeweiligen
Luciferase-Assaysystems (Promega E4030) in Duplikaten durchgeführt. Durch
Zugabe von Coenzyme A (CoA) findet eine Oxidation von Luciferyl-CoA mit
vorteilhafter Kinetik statt. Nach der Entfernung des Kulturmediums von der
Mikrotiterplatte wurden die Zellen durch Zugabe von 100 µl Lysepuffer (25 mM
Tris-phosphate pH 7.8, 2 mM Dithiothreitol, 2 mM 1,2-diaminocyclohexan-
N,N,N',N'-tetraessigsäure (CDTA), 10% (v:v) Glycerin, 1% (v:v) Triton X-100)
lysiert. Nach 15 min Inkubation bei Raumtemperatur wurden 10 µl Zelllysat in
eine für luminometrische Detektion geeignete weiße Mikrotiterplatte (Dynatech)
überführt. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von 50 µl
Assaypuffer (20 mM Tricin pH 7.8, 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2, 2.67 mM MgSO4,
0.1 mM Ethylenediamin-tetraessigsäure (EDTA), 33.3 mM Dithiothreitol, 270 µM
Coenzym A, 470 µM Glühwürmchen(Photinus pyralis)-Luciferin, 530 µM
rATPNa2) initiiert. Nach einer Minute wurde für eine Gesamtzeit von einer
Sekunde die Lumineszenz mit einer Signalhalbwertszeit von fünf Minuten unter
Verwendung des EG Berthold MicroLumat LB 96 P bestimmt.
Auf diese Weise wurden folgende In-vitro-Daten erhalten, wobei KD für die
Bindungsaffinitäten und IC50 für die funktionale Aktivität steht und pM Pikomol
pro Liter bedeutet:
Claims (15)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-Xxx1-Xxx2-Xxx3-Xxx4-Xxx5-Xxx6-Xxx7-Xxx8-Xxx9-Xxx10-NH2 (I)
worin
A eine Acetyl- oder eine 3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-Gruppe,
Xxx1 D-Nal(1) oder D-Nal(2),
Xxx2-Xxx3 D-Cpa-D-Pal(3) oder eine Einfachbindung,
Xxx4 Ser,
Xxx5 N-Me-Tyr,
Xxx6 D-Cit, D-Hci oder eine D-Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (II)
in der n die Zahl 3 oder 4 bedeutet, darstellt, wobei R1 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III,
-(CH2)p-CO-NR2R3 (III)
worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeutet, oder R1 eine 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonyl-Gruppe oder R1 einen Ring der allgemeinen Formel (IV)
in dem q die Zahl 1 oder 2, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, darstellt,
Xxx7 Leu oder Nle,
Xxx8 Arg oder Lys(iPr),
Xxx9 Pro und
Xxx10 Ala oder Sar bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
A-Xxx1-Xxx2-Xxx3-Xxx4-Xxx5-Xxx6-Xxx7-Xxx8-Xxx9-Xxx10-NH2 (I)
worin
A eine Acetyl- oder eine 3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-Gruppe,
Xxx1 D-Nal(1) oder D-Nal(2),
Xxx2-Xxx3 D-Cpa-D-Pal(3) oder eine Einfachbindung,
Xxx4 Ser,
Xxx5 N-Me-Tyr,
Xxx6 D-Cit, D-Hci oder eine D-Aminosäuregruppe der allgemeinen Formel (II)
in der n die Zahl 3 oder 4 bedeutet, darstellt, wobei R1 eine Gruppe mit der allgemeinen Formel III,
-(CH2)p-CO-NR2R3 (III)
worin p eine ganze Zahl von 1 bis 4, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder Heteroarylgruppe bedeutet, oder R1 eine 3-Amino-1,2,4-triazol-5-carbonyl-Gruppe oder R1 einen Ring der allgemeinen Formel (IV)
in dem q die Zahl 1 oder 2, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, darstellt,
Xxx7 Leu oder Nle,
Xxx8 Arg oder Lys(iPr),
Xxx9 Pro und
Xxx10 Ala oder Sar bedeutet,
und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin das Salz ein Acetat, Trifluoracetat,
oder Embonat ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Xxx6 D-[ε-N'-(Imidazolidin-2-
on-4-yl)-formyl]-Lys, D-(3-Amino-1,2,4,-triazol-3-carbonyl)-Lys, abgekürzt D-
Lys(Atz), oder D-[ε-N'-4-(4-Amidino-phenyl)-amino-1,4-dioxo-butyl)-Lys,
abgekürzt D-Lys(B), bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10- NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-D-Ala10- NH2.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2.
6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9- D-Ala10-NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Lys(iPr)8-Pro9- D-Ala10-NH2.
7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(B)6-Leu7-Arg8-Pro9-D- Ala10-NH2.
8. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Ala10-NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Ala10-NH2.
9. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Sar10-NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Lys(iPr)8-Pro9- Sar10-NH2.
10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-Sar10- NH2.
Ac-D-Nal(2)1-D-Cpa2-D-Pal(3)3-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Hci6-Nle7-Arg8-Pro9-Sar10- NH2.
11. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-D-Nal(1)1-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8- Pro9-D-Ala10-NH2.
3-(4-Fluorphenyl)-propionyl-D-Nal(1)1-Ser4-N-Me-Tyr5-D-Lys(Atz)6-Leu7-Arg8- Pro9-D-Ala10-NH2.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 11.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
nach Anspruch 1, bei dem Fragmente aus mit geeigneten Schutzgruppen
versehenen Bausteinen Xxxm, bei denen m eine ganze Zahl von 1 bis 10
bedeutet und Xxx1 acetyliert ist, an einer Festphase oder in Lösung nach
üblichen Verfahren aufgebaut werden, anschließend die Fragmente an einer
Festphase durch Segmentkupplung verbunden werden und nach Abschluß der
Kupplung die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Verfahren
unter Amidierung am Baustein Xxx10 von der Festphase abgespalten werden.
14. Verwendung der Substanzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormonabhängiger Tumore,
insbesondere Prostatacarcinom oder Brustkrebs, sowie für nicht-maligne
Indikationen, deren Behandlung eine LH-RH-Hormonsuppression erfordert.
15. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, bei dem man Verbindungen
gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen
vermischt und als Arzneimittel konfektioniert.
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