DE19836110A1 - Vorrichtung und Verfahren zur grenzflächennahen Mischung von Proben in Biosensorsystemen - Google Patents

Vorrichtung und Verfahren zur grenzflächennahen Mischung von Proben in Biosensorsystemen

Info

Publication number
DE19836110A1
DE19836110A1 DE19836110A DE19836110A DE19836110A1 DE 19836110 A1 DE19836110 A1 DE 19836110A1 DE 19836110 A DE19836110 A DE 19836110A DE 19836110 A DE19836110 A DE 19836110A DE 19836110 A1 DE19836110 A1 DE 19836110A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sensor
sound
liquid
mixing
sound waves
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19836110A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19836110C2 (de
Inventor
Gunnar Brink
Jakob Tittel
Dieter Liepsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFMANN, ANDREAS, 96346 WALLENFELS, DE
Original Assignee
BIOTUL BIO INSTR GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIOTUL BIO INSTR GmbH filed Critical BIOTUL BIO INSTR GmbH
Priority to DE19836110A priority Critical patent/DE19836110C2/de
Priority to AU54225/99A priority patent/AU5422599A/en
Priority to PCT/EP1999/005812 priority patent/WO2000010011A1/de
Publication of DE19836110A1 publication Critical patent/DE19836110A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE19836110C2 publication Critical patent/DE19836110C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/55—Specular reflectivity
    • G01N21/552—Attenuated total reflection
    • G01N21/553—Attenuated total reflection and using surface plasmons
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/80—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations
    • B01F31/86—Mixing by means of high-frequency vibrations above one kHz, e.g. ultrasonic vibrations with vibration of the receptacle or part of it
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Durch die Erfindung wird eine Vorrichtung und ein Verfahren zum grenzflächennahen Mischen von Flüssigkeiten in einem Biosensor bereitgestellt. Dieses Durchmischen erfolgt mittels Einbringung von Schall bzw. Ultraschall oder akustischen Oberflächenwellen.

Description

Die Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zur grenzflächennahen Mischung von Proben in Biosensorsystemen, insbesondere von Sensorsystemen, die Oberflächenbindungsre­ aktionen als sensorische Reaktion verwenden. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Durchmischung von Substanzen in einem Biosensor, vor­ zugsweise in einem Oberflächenplasmonenresonanzsensor.
Es sind verschiedene Verfahren bekannt, eine Flüssigkeit in einem optischen Biosensor an der optischen Meßoberfläche an­ zukoppeln. Ein erstes Verfahren betrifft ein Küvettensystem, in dem eine Kammer oder ein Topf verwendet wird, bei dem eine Seitenwand oder der Boden die Sensoroberfläche bildet. Ein zweites Verfahren betrifft ein Flußsystem, bei dem über Flußkanäle die Flüssigkeit an der Meßoberfläche vorbeige­ pumpt wird. Dabei wird häufig ein Flow-Injection-Analysis-Ver­ fahren verwendet und die Flüssigkeit wird häufig in einer Flüssigkeitsschleife über die Meßoberfläche geführt. Das hiervon bevorzugte System ist das Küvettensystem, die Erfin­ dung findet aber auch Anwendung bei einem Flußsystem.
Ein drittes Verfahren verwendet einen faseroptischen Sensor (wie beispielsweise in der DE-A-40 33 741 gezeigt), bei dem eine Glasfaser oder ein anderes optisches Element in den Flüssig­ keitsstrom oder in die stehende Flüssigkeit eingetaucht wird.
Optische Biosensoren beruhen in der Regel darauf, daß Parti­ kel (Moleküle, Bakterien, Viren, usw.) über eine Ligand-Re­ zeptor-Wechselwirkung an die optische Meßoberfläche gebunden werden, wodurch sich unter anderem die optische Schichtdicke eines dünnen Filmes auf der Meßoberfläche verändert. Diese Veränderung wird über ein optisches Verfahren nachgewiesen. Das optische Signal ist ein Maß für die Bindungsstärke oder die Konzentration der bindenden Partner. Die Bindung wird in der Nähe der Oberfläche durch die zur Verfügung stehende Konzentration an bindenden Molekülen bestimmt. Haben sich aufgrund vorangegangener Bindungsereignisse Moleküle oder größere Partikel aus der Flüssigkeit bereits an die Oberflä­ che gebunden, tritt lokal in unmittelbarer Nähe der Oberflä­ che (bis 1-10 µm) eine Verarmung (depletion) oder ein Kon­ zentrationsgefälle auf, welches die weitere Messung ver­ fälscht. Insbesondere wenn kinetische Phänomene gemessen werden sollen, werden also häufig nicht Reaktionsgeschwin­ digkeiten, sondern die Diffusion gemessen. Beim gewöhnlichen Mischen mit z. B. Rühren liegt in der Nähe der Oberfläche in der Regel ein laminarer Flüssigkeitsstrom vor und aufgrund von Newton-Reibung findet an der Sensoroberfläche keine aus­ reichende Durchmischung mit übrigem Meßvolumen statt. Bei Meßvorrichtungen mit Flußkammern kann dieses Problem dadurch gelöst werden, daß Flüssigkeitsströme mit unterschiedlicher Geschwindigkeit über die Oberfläche geführt werden und aus den erhaltenen Daten extrapoliert wird, welche Bindungskine­ tiken aufträten, falls ein beliebiger Austausch d. h. optimale Durchmischung mit der Meßflüssigkeit erfolgen würde.
In der Regel beträgt die Diffusionsgeschwindigkeit im Volu­ men weniger als 1 µm/sec. Wenn das Oberflächensignal mit einer Taktfrequenz von etwa 1 bis 10 Hz gemessen wird, ist davon auszugehen, daß ein Raum von mehreren µm Höhe über der Meßoberfläche möglichst gut in eine Flüssigkeitsstromverbin­ dung mit dem Rest des Volumens gebracht werden muß, um kor­ rekte Meßwerte zu erhalten.
Demgegenüber liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ver­ besserte Meßvorrichtungen und Meßverfahren bereitzustellen. Diese Aufgabe wird mit den Merkmalen der Ansprüche gelöst.
Bei der Lösung geht die Erfindung von dem Grundgedanken aus, einen Flüssigkeitsaustausch bzw. eine Durchmischung der Flüssigkeit in unmittelbarer Nähe der Oberfläche (d. h. we­ nige µm) zu erzeugen.
In einer ersten Ausführungsform wird dazu Schall, insbeson­ dere Ultraschall zur Durchmischung in die Flüssigkeit einge­ bracht.
Der Schall, insbesondere der Ultraschall, kann dabei auf verschiedene Arten in die Flüssigkeit eingekoppelt werden. Als Schallquelle kann ein Schwingquarz oder ein anderes pie­ zoelektrisches Element vorgesehen sein. Beispielsweise wer­ den die Schall- bzw. Ultraschallwellen vorzugsweise direkt an die Sensoroberfläche übertragen. Dabei wird eine schall­ leitende Verbindung zwischen dem Sensor und der Schallquelle bereitgestellt. Vorzugsweise wird über ein optisches Ele­ ment, wie etwa ein Prisma, oder ein anderes zur Messung ver­ wendetes optisches Element in dem Sensor der Schall einge­ koppelt. Diese Schwingungen werden über das optische Element in die Flüssigkeit übertragen und sorgen dort an der Ober­ fläche des Sensors für eine lokale Durchmischung. Dabei kann die Schallquelle direkt an dem Prisma bzw. direkt an der Sensoroberfläche angeordnet werden.
Vorzugsweise sind die Schwingungen in der Flüssigkeit paral­ lel und/oder senkrecht zur Flächennormalen der Sensorfläche ausgerichtet.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, einen Rührfinger in die Flüssigkeit einzubringen, der durch einen Schwingquarz oder ein anderes piezoelektrisches Element bewegt wird. Auf beide Arten werden in der Flüssigkeit transversale oder lon­ gitudinale Schwingungen induziert (bzw. eine Kombination daraus), die für eine Durchmischung der Flüssigkeit auch un­ mittelbar an der Sensoroberfläche sorgen. Vorzugsweise wird das System von kleinen Flüssigkeitswellen durchlaufen, die für die Durchmischung der Flüssigkeit sorgen.
Bei der zweiten beschriebenen Möglichkeit wird bevorzugt die Pipettenspitze, die zum Pipettieren verwendet wird, zum Übertragen der Schallwellen eingesetzt.
Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß mechanooptische und akustooptische Effekte auftreten können, welche die Durchmi­ schung und die Messung beeinflussen. Schall ist beispiels­ weise geeignet, Oberflächenplasmonen zu modifizieren. Des­ halb wird bevorzugt, das Rühren mit Schall bzw. Ultraschall nur abwechselnd mit der optischen Messung durchzuführen. Da­ bei wird beispielsweise alle 0,1 sec folgende Meßfolge durchgeführt: Ultraschallsignal auf die Meßflüssigkeit ein­ wirken lassen, dieses beenden und anschließend nach einer Pause eine optische Messung durchführen. Danach findet eine erneute Beschallung mit Ultraschall statt. Beispielsweise kann der Zeitverlauf der Messungen folgendermaßen sein: ca. 12 msec für die Aufnahme der Messung, ca. 10 bis 20 msec Einbringen von Ultraschall und eine Pause von bis zu 100 msec. Aus der Summe von Mischzeit, Pause und Meßzeit ergibt sich dadurch eine Meßfrequenz von beispielsweise 10 Hz.
Bei der Wahl der geeigneten Frequenz und Intensität des an­ gewandten Ultraschalls sind verschiedene Faktoren zu berück­ sichtigen. Einerseits ist eine hohe Intensität für eine gute Durchmischung erforderlich, andererseits werden bei zu hohen Intensitäten Mikrokavitäten im Wasser gebildet, in denen zum einen Radikale gebildet werden können und die zum anderen auch Polymerketten mechanisch zerreißen können. Je höher die Frequenz des Schalls ist, desto kleiner die Mikrokavitäten und desto stärker die Bildung von Radikalen. Sowohl die Ra­ dikale als auch die Mikrokavitäten stellen eine Gefahr für die Polymerketten des erfindungsgemäßen Sensors als auch für die biologischen Moleküle dar. Bevorzugt ist deshalb ein Frequenzbereich von 1 bis 300 kHz, vorzugsweise 30 kHz. Bei dieser Frequenz haben die Mikrokavitäten einen Durchmesser von ca. 170 µm, was mit einem einfachen optischen Mikroskop gut zu beobachten ist. Sobald Mikrokavitäten sichtbar sind, ist die eingestellte Intensität zu hoch. Die eingekoppelten Leistungen liegen im Bereich von 0,1 bis 10 W, vorzugsweise 0,5 bis 5 W, am meisten bevorzugt 1 bis 2 W.
Zusätzlich zu der Durchmischung mittels Ultraschall kann gleichzeitig eine makroskopische Vermischung dafür sorgen, daß Flüssigkeit aus dem Gesamtvolumen in die Verarmungszone an der Sensoroberfläche transportiert wird. Bevorzugt ist dabei eine Kombination zweier Verfahren. Dabei gibt es meh­ rere Möglichkeiten. Ein herkömmliches Mikro- oder Makrofluß­ system kann mit einer Schall- bzw. Ultraschalldurchmischung kombiniert werden. Ferner ist es möglich, ein klassisches Rühren mit einer schallinduzierten Durchmischung zu kombi­ nieren. Ferner kann eine Durchmischung durch Ansaugen und Ausstoßen von Flüssigkeit mittels einer Spitze mit einer Ul­ traschalldurchmischung kombiniert werden.
Wie bereits erwähnt, wird in einer Ausführungsform zum Durchmischen ein Rührfinger verwendet. Dieser kann in seiner Spitze durch eine handelsübliche Wegwerfspitze aus Kunst­ stoff gebildet werden. Diese Spitze kann verwendet werden, um:
  • 1. Flüssigkeit in die Flüssigkeitsmeßzelle zu transportie­ ren,
  • 2. die Flüssigkeit durch Aufsaugen und Ausstoßen von Flüs­ sigkeit zu vermischen und
  • 3. durch eine mit Piezoelementen verursachte Zitterbewegung eine Durchmischung im Mikrometerbereich zu erzeugen.
Ein und dieselbe Spitze dient dabei also als Transportgefäß, als Rührfinger, wie auch zum Ansaugen und Ausstoßen von Flüssigkeit. Die Spitze kann in der x-y-Ebene und/oder in der z-Richtung bewegt werden.
Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform verwendet aku­ stische Oberflächenwellen (SAW) zum Durchmischen. Akustische Oberflächenwellen können bei piezoelektrischen Materialien durch Anlegen von Wechselspannungen über z. B. kammartig aus­ geformte, ineinandergreifende Elektroden erzeugt werden. Die akustischen Oberflächenwellen führen zu einer Auslenkung der Oberfläche in der Ebene der Oberfläche, wodurch eine Bewe­ gung relativ zu der darüber befindlichen Flüssigkeit erzeugt wird und dadurch eine oberflächennahe Mischung erfolgt.
Die Erfindung wird nachstehend mit bezug auf die Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine erste erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der die Schallwellen über ein Piezoelement oder einen Aktor auf das Substrat übertragen werden;
Fig. 2 eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der zum Durchmischen ein Rührfinger verwendet wird; und
Fig. 3 eine dritte erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der akustische Oberflächenwellen zum Durchmischen verwendet werden.
Die Meßvorrichtung nach Fig. 1 weist ein Substrat 1 mit einer Sensoroberfläche 2 auf. Diese Sensoroberfläche ist be­ vorzugt eine Goldoberfläche. Die Sensoroberfläche 2 ist so angeordnet, daß sie sich zwischen dem Substrat 1 und einer Küvette 3 befindet. Diese Küvette 3 ist mit der zu durchmi­ schenden Flüssigkeit gefüllt. Ferner sind in Fig. 1 zwei Mischeinrichtungen 4 gezeigt, die gemäß der in Fig. 1 ge­ zeigten Ausführungsform für eine horizontale und vertikale Durchmischung sorgen. Zwischen den entsprechenden Mischein­ richtungen und dem Substrat können noch entsprechende mecha­ nische Koppelelemente 5 vorgesehen sein. Fig. 1 zeigt diese jedoch nur als bevorzugten Bestandteil der erfindungsgemäßen Meßvorrichtung.
Auch die Meßvorrichtung der zweiten Ausführungsform (siehe Fig. 2) enthält eine auf einem Substrat 11 angeordnete Sen­ soroberfläche 12, die wiederum bevorzugt eine Goldoberfläche ist. In die mit Flüssigkeit gefüllte Küvette 13 ist ein Rührfinger eingetaucht. Dieser Rührfinger nach Fig. 2 ist eine Pipettenspitze 18, die mit einer (nicht gezeigten) Pumpe verbunden ist, über die Flüssigkeit in die Flüssig­ keitsmeßzelle bzw. die Küvette eingebracht werden kann. Durch Bezugszeichen 14 ist eine Mischeinrichtung gekenn­ zeichnet, die beispielsweise ein Piezoelement oder ein ande­ rer Aktor sein kann. Als zweite Mischeinrichtung 16 kann ne­ ben einem Piezoelement oder einem Aktor auch ein Lautspre­ cher vorgesehen sein. Auch Fig. 2 zeigt wieder mechanische Koppelelemente 15 und 17, die jedoch nur bevorzugt vorhanden sind und eventuell entfallen können.
Fig. 3 zeigt die dritte erfindungsgemäße Ausführungsform mit einem piezoelektrischen Substrat 21 und der darauf befindli­ chen Sensoroberfläche (bevorzugt Goldoberfläche) 22. Gemäß der Ausführungsform nach Fig. 3 sind kammartige Elektroden 24 vorgesehen, über die durch Anlegen von Wechselspannungen akustische Oberflächenwellen erzeugt werden. Diese akusti­ schen Oberflächenwellen rufen eine Bewegung relativ zu der sich in der Küvette befindlichen Flüssigkeit hervor, wodurch eine oberflächennahe Mischung der Flüssigkeit erfolgt.
Bezugszeichenliste Fig. 1
1
Substrat
2
Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
3
Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
4
Piezo oder Aktor
5
mechanisches Koppelelement (kann evtl. entfallen)
Fig. 2
11
Substrat
12
Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
13
Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
14
Piezo oder Aktor
15
mechanisches Koppelelement (kann evtl. entfallen)
16
Piezo, Aktor oder Lautsprecher
17
mechanisches Koppelelement (kann evtl. entfallen)
18
Pipettenspitze mit Pumpe versehen (Pumpe nicht eingezeichnet)
Fig. 3
21
piezoelektrisches Substrat
22
Sensoroberfläche (Goldoberfläche)
23
Küvette mit Flüssigkeit gefüllt
24
Elektroden

Claims (25)

1. Sensorvorrichtung, die Oberflächenbindungsreaktionen an einer Sensoroberfläche als sensorische Reaktionen ver­ wendet, mit einer Einrichtung (4, 18, 24) zum grenzflä­ chennahen Mischen einer zu untersuchenden Flüssigkeit.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mischeinrichtung eine Schalleinrichtung (4, 18) zum Einbringen von Schallwellen aufweist, die die Flüssigkeit im grenzflä­ chennahen Bereich der Sensoroberfläche (2, 12) durch­ mischt
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Schalleinrichtung eine Ultraschalleinrichtung ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Schallein­ richtung derart mit der Sensoroberfläche gekoppelt ist, daß Schallwellen parallel und/oder senkrecht zur Flä­ chennormalen der Sensoroberfläche in die Flüssigkeit eingebracht werden.
5. Vorrichtung nach Anspruch 2, 3 oder 4, wobei die Schall­ wellen über ein optisches Element eines Sensors, vor­ zugsweise eines Oberflächenplasmonenresonanzsensors ein­ gebracht werden.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das optische Element ein Prisma ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 2, 3 oder 4, wobei die Schall­ wellen über eine Spitze (18) eingebracht werden.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Spitze ein Pipet­ tenspitze ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 2, 3 oder 4, wobei die Schall­ wellen über einen Lautsprecher (16) eingebracht werden.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei die Einrichtung in der Nähe der Sensoroberfläche (2, 12) an­ geordnet ist.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei die Schalleinrichtung ein Schwingquarz ist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei die Schalleinrichtung ein piezoelektrisches Element ist.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, wobei die
Frequenz des Schalls in einem Bereich von 1 bis 300 kHz liegt.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei die Frequenz des Schalls 30 kHz beträgt.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 14, wobei die von der Schalleinrichtung eingebrachten Leistungen im Bereich von 0,1 bis 10 W liegen.
16. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mischeinrichtung eine Einrichtung (24) zum Erzeugen akustischer Oberflä­ chenwellen aufweist.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei die Einrichtung kammartig ineinandergreifende Elektroden aufweist.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, wobei die Einrichtung in der Nähe der Sensoroberfläche (22) angeordnet ist.
19. Meßverfahren in einem Sensorsystem, das Oberflächenbin­ dungsreaktionen als sensorische Reaktionen verwendet, mit den folgenden Schritten:
  • (a) Durchmischen der zu untersuchenden Flüssigkeit;
  • (b) Durchführen der Messung;
    wobei zwischen den Schritten (a) und (b) eine vorbe­ stimmte Pause liegt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mittels Schall oder Ultraschall erfolgt.
21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mittels akustischen Oberflächenwellen er­ folgt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei in Schritt (a) die Durchmischung zusätzlich durch Rühren erfolgt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei in Schritt (a) das Durchmischen zusätzlich durch Ansaugen und Ausstoßen von Flüssigkeit mittels einer Spitze er­ folgt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei in Schritt (a) das Durchmischen mit einem Mikro- oder Ma­ kroflußsystem kombiniert ist.
DE19836110A 1998-08-10 1998-08-10 Sensorvorrichtung mit einer Mischeinrichtung Expired - Fee Related DE19836110C2 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19836110A DE19836110C2 (de) 1998-08-10 1998-08-10 Sensorvorrichtung mit einer Mischeinrichtung
AU54225/99A AU5422599A (en) 1998-08-10 1999-08-10 Method and device for mixing samples near the interface in biosensor systems
PCT/EP1999/005812 WO2000010011A1 (de) 1998-08-10 1999-08-10 Vorrichtung und verfahren zur grenzflächennahen mischung von proben in biosensorsystemen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19836110A DE19836110C2 (de) 1998-08-10 1998-08-10 Sensorvorrichtung mit einer Mischeinrichtung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19836110A1 true DE19836110A1 (de) 2000-02-24
DE19836110C2 DE19836110C2 (de) 2002-07-11

Family

ID=7877030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19836110A Expired - Fee Related DE19836110C2 (de) 1998-08-10 1998-08-10 Sensorvorrichtung mit einer Mischeinrichtung

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU5422599A (de)
DE (1) DE19836110C2 (de)
WO (1) WO2000010011A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003012389A2 (de) * 2001-07-24 2003-02-13 Advalytix Ag Verfahren zur analyse von makromolekülen, analysevorrichtung und verfahren zur herstellung einer analysevorrichtung
US7740803B2 (en) 2002-09-21 2010-06-22 Sonoptix (Uk) Limited Biochemical sensor with thermoelastic probes
EP2274593A1 (de) * 2008-04-23 2011-01-19 Société de Commercialisation des Produits de la Recherche Appliquée - Socpra Sciences et Génie S.E.C. Integrierte transversale akustische oberflächenwelle und oberflächenplasmonresonanz wahrnehmende vorrichtung und verfahren dazu
DE102018212125A1 (de) 2018-07-20 2020-01-23 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidisches System und Verfahren zum Mischen von Fluiden

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10103954B4 (de) 2001-01-30 2005-10-06 Advalytix Ag Verfahren zur Analyse von Makromolekülen
US8038337B2 (en) 2003-02-27 2011-10-18 Beckman Coulter, Inc. Method and device for blending small quantities of liquid in microcavities
DE10325307B3 (de) * 2003-02-27 2004-07-15 Advalytix Ag Verfahren und Vorrichtung zur Durchmischung kleiner Flüssigkeitsmengen in Mikrokavitäten
NZ528338A (en) * 2004-03-19 2006-10-27 Ind Res Ltd Biosensors for detecting bond rupture
DE102004028303A1 (de) 2004-06-11 2005-12-29 Roche Diagnostics Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Analyten
JP4469928B2 (ja) * 2004-09-22 2010-06-02 ベックマン・コールター・インコーポレーテッド 攪拌容器
JP4746924B2 (ja) * 2005-06-13 2011-08-10 ベックマン コールター， インコーポレイテッド 攪拌装置、攪拌方法、反応容器及び攪拌装置を備えた分析装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720374A (en) * 1985-07-22 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Container having a sonication compartment
US5529753A (en) * 1993-07-09 1996-06-25 Dade International Inc. System for ultrasonic energy coupling by irrigation
EP0781987A2 (de) * 1993-05-28 1997-07-02 FISONS plc Analysegerät

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB973661A (en) * 1962-04-04 1964-10-28 Ici Ltd Process for cleaning non-absorbent articles
DE4033741C2 (de) * 1989-11-02 1994-03-31 Falko Volkhardt E Dipl Tittel Vorrichtung zum Nachweis von HIV-Antikörpern im Vollblut mit Anzeige des Ergebnisses
US5310526A (en) * 1990-10-30 1994-05-10 The Dow Chemical Company Chemical sensor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720374A (en) * 1985-07-22 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Container having a sonication compartment
EP0781987A2 (de) * 1993-05-28 1997-07-02 FISONS plc Analysegerät
US5529753A (en) * 1993-07-09 1996-06-25 Dade International Inc. System for ultrasonic energy coupling by irrigation

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003012389A2 (de) * 2001-07-24 2003-02-13 Advalytix Ag Verfahren zur analyse von makromolekülen, analysevorrichtung und verfahren zur herstellung einer analysevorrichtung
WO2003012389A3 (de) * 2001-07-24 2003-07-17 Advalytix Ag Verfahren zur analyse von makromolekülen, analysevorrichtung und verfahren zur herstellung einer analysevorrichtung
US7740803B2 (en) 2002-09-21 2010-06-22 Sonoptix (Uk) Limited Biochemical sensor with thermoelastic probes
EP2274593A1 (de) * 2008-04-23 2011-01-19 Société de Commercialisation des Produits de la Recherche Appliquée - Socpra Sciences et Génie S.E.C. Integrierte transversale akustische oberflächenwelle und oberflächenplasmonresonanz wahrnehmende vorrichtung und verfahren dazu
EP2274593A4 (de) * 2008-04-23 2014-07-23 Société De Commercialisation Des Produits De La Rech Appliquée Socpra Sciences Et Génie S E C Integrierte transversale akustische oberflächenwelle und oberflächenplasmonresonanz wahrnehmende vorrichtung und verfahren dazu
DE102018212125A1 (de) 2018-07-20 2020-01-23 Robert Bosch Gmbh Mikrofluidisches System und Verfahren zum Mischen von Fluiden

Also Published As

Publication number Publication date
DE19836110C2 (de) 2002-07-11
WO2000010011A1 (de) 2000-02-24
AU5422599A (en) 2000-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69938170T2 (de) Mischverfahren
DE69226572T2 (de) Sensorsystem mit mehreren Oberflächen für evaneszente Wellen
DE69628389T2 (de) Apparat zur Behandlung von Teilchen durch akustische Strahlung
DE10142789C1 (de) Bewegungselement für kleine Flüssigkeitsmengen
DE19836110C2 (de) Sensorvorrichtung mit einer Mischeinrichtung
DE112012001898B4 (de) Elektrophoretische Beweglichkeitsmesszelle und Messvorrichtung und -verfahren, welche diese verwenden
DE19534955C2 (de) Chemischer Analysator mit nicht eintauchendem Rührwerk
DE69433111T2 (de) Messung der teilchengrösse und -ladung in mehrkomponenten-kolloiden
DE3630353A1 (de) Vorrichtung zur untersuchung einer fluessigkeitsprobe
DE2302448B2 (de) Probenzelle mit Rührwerk, insbesondere für spektral-photometrische Geräte
DE68928835T2 (de) Verfahren zur Durchführung von Elektrochemilumineszenz-Messungen
DE3838361C2 (de)
EP0098949B1 (de) Verfahren zur Mischung von zu analysierenden Flüssigkeitsproben
DE3781354T2 (de) Verfahren zur teilchenanalyse.
DE3044841A1 (de) "verfahren zum bestimmen der schlagbruchzaehigkeit k(pfeil abwaerts)i(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)d(pfeil abwaerts) von werkstoffen durch schlagversuche"
EP1577667B1 (de) Verfahren zur Bestimmung der Massebelegung auf der Oberfläche von Oberflächenwellensensoren
DE69214471T2 (de) Vorrichtung und Verfahren zum Messen einer Probe
DE102005000835B3 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung kleiner Flüssigkeitsmengen
EP1721152B1 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Bewitterung und gleichzeitigen Ultraschallanalyse von Proben
CH636200A5 (en) Method and device for removing gas bubbles and other deposits from cuvettes (cells)
EP3517946A1 (de) Verfahren zur ermittlung eines korrigierten werts für die viskositätsabhängige schallgeschwindigkeit in einem zu untersuchenden fluid
WO2000009991A1 (de) Vorrichtung und verfahren zur grenzflächennahen mischung von proben in biosensorsystemen
DE19745807A1 (de) Magnetkugel-Mikrorheometer
DE3429367A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur fortlaufenden messung physikalischer zustandsgroessen mittels ultraschall
DE1598889B2 (de) Vorrichtung zum Prüfen der Dicke, Konsistenz und Homogenität des Papierstoffes im Siebteil einer Papiermaschine

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BIOTUL AG, 80339 MUENCHEN, DE

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: JANDRATEK GMBH, 96346 WALLENFELS, DE

8125 Change of the main classification

Ipc: G01N 21/55

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: THE BIOSCIENCE VENTURES GROUP AG, 80333 MUENCHEN,D

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: HOFMANN, ANDREAS, 96346 WALLENFELS, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee