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Stand der Technik
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Bei der Prozessierung von Fluiden in mikrofluidischen Systemen, insbesondere in Lab-on-a-Chip-Systemen, müssen oftmals Flüssigkeiten mit anderen Flüssigkeiten oder Reagenzien vermischt werden. Aufgrund der kleinen Dimensionen und der damit verbundenen laminaren Strömungsverhältnisse ist ein wirksames Mischen in akzeptablen Zeitspannen eine Herausforderung.
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Um ein Mischen von Fluiden zu unterstützen, ist aus dem Stand der Technik die Verwendung von Ultraschall bekannt, beispielsweise beschrieben in
DE 198 36 110 A1 ,
WO 2004/026452 A1 und
WO 2009/122340 A1 .
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Offenbarung der Erfindung
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Vorteile der Erfindung
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Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ein System zum Vermischen eines ersten Fluids mit einem zweiten Fluids. Das System umfasst eine Vorrichtung mit einer Mischkammer sowie eine schwingungsübertragende Einheit. Die schwingungsübertragende Einheit ist dabei derart bezüglich der Mischkammer angeordnet und eingerichtet, dass sich bei einem Betrieb der schwingungsübertragenden Einheit für vorgegebene Schallgeschwindigkeiten der beiden Fluide und für ein vorgegebenes Volumenverhältnis der beiden Fluide eine stehende Welle in der Mischkammer bildet. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Vermischen eines ersten Fluids mit einem zweiten Fluid in einer Mischkammer einer insbesondere mikrofluidischen Vorrichtung, wobei für das Vermischen eine schwingungsübertragende Einheit derart bezüglich der Mischkammer angeordnet und eingerichtet wird, dass sich bei Betrieb der schwingungsübertragenden Einheit in der Mischkammer eine stehende Welle für das Vermischen des ersten Fluids und des zweiten Fluids zu einem Mischfluid bildet. Mit anderen Worten wird die schwingungsübertragende Einheit derart betrieben, dass sich in der Mischkammer eine stehende Welle bildet, um das erste Fluid mit dem zweiten Fluid zu vermischen.
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Unter dem System kann ein mikrofluidisches System, insbesondere ein Lab-ona-Chip-System verstanden werden. Bei der Vorrichtung kann es sich insbesondere um eine mikrofluidische Vorrichtung, beispielsweise einen mikrofluidischer Chip oder eine mikrofluidische Kartusche handeln. Unter einer schwingungsübertragenden Einheit ist insbesondere ein Gerät zur Übertragung oder Erzeugung von Schwingungen zu verstehen, insbesondere eine Sonotrode, bevorzugt eine Ultraschallsonotrode. Vorzugsweise kann die schwingungsübertragende Einheit derart bezüglich der Mischkammer angeordnet und/oder eingerichtet sein und/oder betrieben werden, dass sich eine von der schwingungsübertragenden Einheit ausgehende Welle orthogonal zu einer Grenzfläche des ersten Fluids mit dem zweiten Fluids ausbreitet, wenn sich die Fluide in der Mischkammer befinden. Dies erhöht vorteilhafterweise die Vermischung der beiden Fluide.
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Bei dem ersten und/oder dem zweiten Fluid kann es sich insbesondere um eine Flüssigkeit handeln, beispielsweise um eine in der Vorrichtung zu prozessierende oder analysierende Probe oder um in der Vorrichtung befindliche flüssige Reagenzien. Bei den vorgegebenen Schallgeschwindigkeiten der beiden Fluide handelt es sich somit um eine erste Schallgeschwindigkeit des ersten Fluids beziehungsweise um eine zweite Schallgeschwindigkeit des zweiten Fluids. Bei dem vorgegebenen Volumenverhältnis der beiden Fluide handelt es sich um ein Verhältnis des Volumens ersten Fluids zum Volumen des zweiten Fluids. Das erste Fluid und/oder das zweite Fluid können in ersten beziehungsweise in einer zweiten Vorlagerungskammer der Vorrichtung vorgelagert sein, wobei die Vorlagerungskammern mit der Mischkammer fluidisch verbunden sind. Alternativ kann eine Probe bei Bedarf als erstes Fluid oder als zweites Fluid in die Vorlagerungskammer oder direkt in die Mischkammer zum Vermischen eingebracht werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren und das erfindungsgemäße System haben den Vorteil, dass eine Vermischung zweier Fluide auf einfache und wohldefinierte Weise in einer Vorrichtung, insbesondere in einer mikrofluidischen Vorrichtung wie beispielsweise in einer Lab-on-a-Chip-Kartusche, erfolgen kann. Somit kann vorteilhafterweise eine effektive Durchmischung der beiden Fluide in kurzer Zeit direkt in der Vorrichtung erfolgen, auch wenn aufgrund der Abmessungen der fluidischen Geometrien der Vorrichtung eine turbulente Strömung nicht und nur schwer möglich ist. Ferner ist von Vorteil, dass auf spezielle und aufwändige Geometrien für eine Durchmischung in der Vorrichtung verzichtet werden kann. Von Vorteil ist außerdem, dass die schwingungsübertragende Einheit nicht direkt in der Vorrichtung angeordnet sein muss, sondern lediglich ein für Übertragung von Schwingungen von der schwingungsübertragenden Einheit auf die Mischkammer geeigneter Kontakt.
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Vorzugsweise ist die Anregungsfrequenz der schwingungsübertragenden Einheit derart eingestellt, dass unter Berücksichtigung der Volumina und der Schallgeschwindigkeiten des ersten und zweiten Fluids eine Länge der Mischkammer in Ausbreitungsrichtung der Welle einem ganzzahlig Vielfachen der halben mittleren Wellenlänge entspricht.
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Ferner ist die schwingungsübertragende Einheit vorzugsweise derart bezüglich der Mischkammer angeordnet und eingerichtet und sind ein Volumen der ersten Fluids und ein Volumen des zweiten Fluids derart abgestimmt, dass sich bei Betrieb der Sonotrode an oder entlang einer Grenzfläche zwischen dem ersten Fluid und dem zweiten Fluid eine maximale Amplitude der stehenden Welle bildet. Mit anderen Worten sind die Volumina der Fluide und die Geometrie der Mischkammer sowie die Anregungsfrequenz der schwingungsübertragenden Einheit derart aufeinander abgestimmt, dass sich eine maximale Auslenkung der durch die Einheit induzierten Schwingung um einen Bereich der Grenzfläche, insbesondere möglichst nahe der Grenzfläche, zwischen erstem Fluid und zweitem Fluid ergibt. Die schwingungsübertragende Einheit wird also derart betrieben, dass ein Intensitätsmaximum der stehenden Welle an oder entlang der Grenzfläche des ersten Fluids mit dem zweiten Fluids entsteht. Dies hat den Vorteil, dass die induzierte Schwingung bestmöglich für das Durchmischen der beiden Fluide genutzt werden kann. Wie oben ausgeführt, kann dafür die die schwingungsübertragende Einheit derart bezüglich der Mischkammer angeordnet und/oder eingerichtet sein, dass sich eine von der schwingungsübertragenden Einheit ausgehende Welle orthogonal zu der Grenzfläche des ersten Fluids mit dem zweiten Fluids ausbreitet. Die erleichtert vorteilhafterweise die Einstellung der stehenden Welle parallel an der Grenzfläche.
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In einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist mindestens eine Wand der Mischkammer beweglich eingerichtet. Somit kann vorteilhafterweise das für die Fluide zur Verfügung stehende Volumen in der Mischkammer angepasst werden, was wiederum vorteilhafterweise eine Abstimmung mit der schwingungsübertragenden Einheit für die Realisierung einer stehenden Welle erleichtert. Insbesondere ist die Wand dazu verschiebbar angeordnet, so dass die Wand in der Art eines Kolbens in die Mischkammer bewegbar ist.
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Vorzugsweise ist die schwingungsübertragende Einheit an einer Wand der Mischkammer angeordnet. Somit kann die Wand vorteilhafterweise eine Schwingungsübertragung zwischen der Einheit und dem Inneren der Mischkammer bewirken. Bevorzugt ist die Wand ein Teil einer Außenwand der Vorrichtung. Dies hat den Vorteil, dass die schwingungsübertragende Einheit einfach die Wand von außerhalb der Vorrichtung kontaktieren kann. Ganz bevorzugt umfasst die Wand eine Membran zur Übertragung der Schwingungen.
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Gemäß einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung umfasst das System einen Aktuator, insbesondere einen Motor oder Mikromotor, zur Bewegung der schwingungsübertragenden Einheit bezüglich der Mischkammer, insbesondere entlang der Wand oder Membran der Mischkammer. Dies hat den Vorteil, dass die Einstellung der stehenden Welle in der Mischkammer durch die Beweglichkeit der schwingungsübertragenden Einheit bezüglich der Mischkammer erleichtert wird. Insbesondere kann damit die schwingungsübertragende Einheit parallel oder in Verlängerung zur Grenzfläche zwischen den beiden Fluiden positioniert werden, um einen maximal möglichen Schalldruck auf die Grenzfläche auszuüben. Ferner kann die schwingungsübertragende Einheit vorteilhafterweise bewegt und zu einer neuen Position der Grenzfläche nachgeführt werden, wenn sich die Grenzfläche aufgrund der Vermischung der Fluide verschiebt.
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Gemäß einer besonders vorteilhaften Weiterbildung handelt es sich bei der Mischkammer um eine Kammer zur Lyse von Zellen, insbesondere von menschlichen oder tierischen Zellen. So kann die schwingungsübertragende Einheit auch für eine Lyse von in dem ersten Fluid und/oder in dem zweiten Fluid und/oder in dem Mischfluid enthaltenen Zellen eingesetzt werden. Dies hat den Vorteil, dass sowohl die schwingungsübertragende Einheit als auch die Mischkammer zwei Funktion, nämlich das Vermischen und die Lyse, realisieren. Dadurch können vorteilhafterweise Bauraum und Material eingespart sowie eine kompaktere Ausführung der Vorrichtung und des Systems ermöglicht werden. Die Lyse kann dabei vorteilhafterweise je nach Anwendung vor, während und/oder nach dem Vermischen der beiden Fluide erfolgen. Vorzugsweise ist die Mischkammer an einer Innenseite derart beschichtet, beispielsweise mit einer hydrophoben Schicht, dass Zellen nicht an beschichten Wänden adhärieren.
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Figurenliste
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen schematisch dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente werden gleiche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung der Elemente verzichtet wird.
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Es zeigen
- 1, 2 Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Systems und
- 3 ein Flussdiagramm eines Ausführungsbeispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Ausführungsformen der Erfindung
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1 zeigt ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Systems 1000, wobei 1a eine Draufsicht und 1b eine Seitenansicht des Systems 1000 zeigen. 3 zeigt ein Ablaufdiagramm des erfindungsgemäßen Verfahrens 600, welches beispielsweise mit dem erfindungsgemäßen System 1000 gemäß 1 durchgeführt werden kann.
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Das System 1000 umfasst eine mikrofluidische Vorrichtung 100, beispielsweise eine mikrofluidische Kartusche zur Prozessierung und/oder Analyse von biologischen Proben. Bei der Vorrichtung 100 kann es sich beispielsweise um eine Lab-on-a-Chip-Kartusche in einem typischen Schichtaufbau umfassend Polycarbonat, Polymethylmethacrylat oder Polydimethylsiloxan handeln. Wie in 1a dargestellt, ist eine Mischkammer 110 der Vorrichtung 100 fluidisch mit einer ersten Vorlagerungskammer 130 mit einem ersten Fluid 131 und mit einer zweiten Vorlagerungskammer 140 mit einem zweiten Fluid 141 verbunden. Über ein erstes Ventil 132 und ein zweites Ventil 142 können, als ersten Verfahrensschritt 601, das erste Fluid 131 beziehungsweise das zweite Fluid 141 in die Mischkammer 110 für eine Vermischung überführt werden. Beispielsweise umfasst die Mischkammer ein Volumen zwischen 0,5 und 2 Milliliter. Bei dem ersten und/oder dem zweiten Fluid 131, 141 kann es sich insbesondere um eine Flüssigkeit handeln, beispielsweise um eine in der Vorrichtung zu prozessierende oder analysierende Probe oder um in der Vorrichtung befindliche flüssige Reagenzien. Im Falle von Flüssigkeiten können diese beispielsweise beide wasserbasiert sein oder es kann sich um eine Kombination einer wasserbasierten Flüssigkeit 131 mit einer ölbasierten Flüssigkeit 141 handeln.
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In der Seitenansicht des Systems 1000 in 1b ist dargestellt, dass die Mischkammer 110 von einer Seite durch eine Membran 120 begrenzt ist. Die Membran 120 kann dabei aus einem Material wie eines der Kartusche bestehen, oder ein nicht-dämpfendes, steifes Material umfassen, beispielsweise ein Metall. Die Dicke der Membran 120 kann beispielsweise zwischen 100 und 500 Mikrometer liegen.
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Das System 1000 umfasst ferner eine schwingungsübertragende Einheit 300, in diesem Beispiel eine Sonotrode 300, welche die Membran 120 für eine Übertragung von Schwingungen in die Mischkammer 110 kontaktiert. Beispielsweise handelt es sich dabei um eine Sonotrode mit einer Sonotrodenanregungsfrequenz im Bereich von 20 bis 40 Kilohertz und einer Sonotroden-Nullpunktsauslenkung des Kopfs im Bereich von 2 bis 20 Mikrometer, welche ungepulst oder gepulst mit einer Dauer von 5 Sekunden bis zu 1 Minute betrieben werden kann.
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Die Sonotrode 300 ist eingerichtet, in einem zweiten Verfahrensschritt, 602, eine Schwingung mit einer solchen Frequenz an die Mischkammer 110 über die Membran 120 zu übertragen, dass sich eine stehende Welle in der Mischkammer 110 bildet und die beiden Fluide 131, 141 zu einem Mischfluid vermischt. Die stehende Welle bewirkt dabei eine besonders starke Kavitation nahe der Amplitude der Welle. Aufgrund der daraus folgenden Scherkräfte kommt es zu einer starken Vermischung der beiden Fluide 131, 141. Dazu ist die Frequenz derart auf die Geometrie der Mischkammer 110 sowie auf die Schallgeschwindigkeiten und das Volumenverhältnis der Fluide 131, 141 abgestimmt, dass eine Länge oder Breite 121 der Mischkammer 110 einem ganzzahlig Vielfachen der mittleren halben Wellenlänge entspricht und somit eine stehende Welle realisiert werden kann. In einer bevorzugten Ausgestaltung ist mindestens eine Wand der Mischkammer 110 für eine Änderung des Innenvolumens 123 der Mischkammer 110 beweglich eingerichtet.
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Beispielsweise ist dazu die der Membran 120 gegenüberliegende Wand 122 in das Innere 123 der Mischkammer hinein bewegbar, insbesondere verschiebbar. Dies erleichtert die Abstimmung mit der Einstellung der Sonotrode 300 für die Realisierung der stehenden Welle in der Mischkammer 110. Vorzugsweise sind die Innenwände der Mischkammer 110, insbesondere eine der Membran 120 gegenüberliegende Wand 122 der Mischkammer glatt ausgeformt und weisen bevorzugt eine hohe Schallkennimpedanz auf, um eine gleichförmige beziehungsweise eine starke Reflexion von Schwallwellen zu begünstigen. In einem dritten Verfahrensschritt 603 kann das Mischfluid über einen weiteren fluidischen Anschluss 150 aus der Mischkammer 110 herausgeleitet werden.
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Wie in 1b dargestellt, kann das System 1000 auch einen Aktuator 310, insbesondere einen Motor 310 oder Mikromotor 310, zur Bewegung der schwingungsübertragenden Einheit 300 bezüglich der Mischkammer 110 aufweisen, insbesondere zur Verschiebung der Sonotrode 300 entlang der Membran 120 der Mischkammer 110. Dadurch kann die Sonotrode 300 wie dargestellt in Verlängerung zur Grenzfläche 170 zwischen den beiden Fluiden 131, 141 positioniert werden. Durch eine solche Positionierung der Sonotrode auf selber Höhe wie die Grenzfläche 170 kann ein maximal möglicher Schalldruck auf die Grenzfläche 170 ausgeübt werden. Ferner kann die Sonotrode 300 bewegt und zu einer neuen Position der Grenzfläche nachgeführt werden, wenn sich die Grenzfläche 170 aufgrund der Vermischung der Fluide 131, 141 verschiebt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Mischkammer 110 um eine Lysekammer 110, also um eine Kammer, in welcher eine Lyse von menschlichen oder tierischen Zellen erfolgen kann, insbesondere als Vorbereitung einer nachfolgenden Polymerase-Kettenreaktion zur Vervielfältigung und zum Nachweis von DNA-Sequenzen aus diesen Zellen. Die Lyse kann dabei je nach Bedarf vor, während oder nach dem Vermischen erfolgen.
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2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Systems 1000, bei welchem die Sonotrode 300 eine Membran 120 an einer Unterseite der Vorrichtung 100 kontaktiert. Durch ein laminares Einfüllen von zwei Fluiden 131, 141, insbesondere von zwei Flüssigkeiten 131, 141 unterschiedlicher Dichte, liegen die zwei Fluide 131, 141 schichtartig übereinander und durch eine Grenzfläche 170 getrennt, welche sich parallel zur Membran 120 ausgebildet und somit orthogonal zu einer Schallausbreitung 170 aus der Richtung 170 der Sonotrode 300 steht. Durch Anpassung der Anregungsfrequenz der Sonotrode 300 und Wahl eines geeigneten Verhältnisses der Volumina der beiden Fluide 131, 141 in der Kammer kann die stehende Welle so eingestellt werden, dass sich das Intensitätsmaximum, also die Amplitude, der stehenden Welle nahe oder direkt an der Grenzfläche 170 für eine maximal starke Bewegung der Fluide 131, 141 an der Grenzfläche befindet.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 19836110 A1 [0002]
- WO 2004/026452 A1 [0002]
- WO 2009/122340 A1 [0002]
