DE19806438A1 - New pyrimidinyloxy-propionic acid derivatives useful as endothelin receptor antagonists in treatment of e.g. cardiac insufficiency, restenosis, hypertension, kidney failure, asthma and prostate cancer - Google Patents

New pyrimidinyloxy-propionic acid derivatives useful as endothelin receptor antagonists in treatment of e.g. cardiac insufficiency, restenosis, hypertension, kidney failure, asthma and prostate cancer

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DE19806438A1
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Abstract

Pyrimidinyloxy-propionic acid derivatives (I) are new. Also new are combinations of (I) with inhibitors of the renin-angiotensin system, beta -blockers, diuretics, calcium antagonists and VEGF blockers. (Pyrimidin-2-yloxy)-propionic acid derivatives of formula (I) and their salts are new: R<1> = tetrazolyl or C(O)R; R = OR<7>, N-bonded heteroaryl optionally substituted with halo, alkyl or alkoxy, -O-(CH2)p-S(O)k-R<8> or -NH-SO2-R<9>; R<7> = H, an alkali or alkaline earth cation, NH4<+>, an organic ammonium ion, cycloalkyl, alkyl, optionally substituted benzyl, optionally halogenated alkenyl or alkynyl or optionally substituted phenyl; R<8> = alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or optionally substituted phenyl; k = 0-2; p = 1-4; R<9> = optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or phenyl; R<2> = H, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)2, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio or morpholinyl; X = halo, haloalkyl or OH; R<3> = H, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)2, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, -NH-O-alkyl or alkylthio; R<4>, R<5> = optionally substituted phenyl or naphthyl; phenyl or naphthyl ortho-linked with one another via a bond, methylene, ethylene, ethenylene, O, S, SO2, NH or N(alkyl); optionally substituted heteroaryl; or cycloalkyl; Z' = S, O, or a single bond; and R<6> = H (when Z = S or O), optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl or heteroaryl. The full definitions are given in the DEFINITIONS (Full Definitions) Field. An Independent claim is also included for combinations of (I) with inhibitors of the renin-angiotensin system, beta -blockers, diuretics, calcium antagonists and VEGF blockers.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäuredrivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, deren Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new carboxylic acid derivatives 5-substituted pyrimidine ring, their preparation and use.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothe­ lin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgen­ den bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332,, 411-415, 1988; FEBS Let­ ters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endothelin is a 21 amino acid peptide made by vascular endothelium is synthesized and released. Endothe lin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following denoted "endothelin" or "ET" one or all isoforms from endothelin. Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. It is known that this vasoconstriction of the binding of endothelin to his Receptor is caused (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Let ters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten fuhren kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prosta­ takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As­ sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).Increased or abnormal release of endothelin causes one persistent vascular contraction in peripheral, renal and cerebral Blood vessels that can lead to disease. As in literature Endothelin is reported to be involved in a number of diseases fourth. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary Hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate takrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. As sociation 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren in­ hibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.

In WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 werden Carbonsäurederivate und deren Verwendung als Endothelinantaganisten beschrieben. Diese Verbin­ dungen tragen an der 5-Position des Heterozyklus ein N-Atom oder eine Gruppe
WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/9294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981 describe carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antaganists. These compounds carry an N atom or a group at the 5-position of the heterocycle

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen demgegenüber an die­ ser Position eine Gruppierung
In contrast, the compounds according to the invention have a grouping at this position

mit X in der Bedeutung Halogen, Hydroxy und C1-C4-Halogenalkyl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Endothelinantagonisten beispielsweise durch eine gün­ stigere Metabolisierung im Körper aus.with X meaning halogen, hydroxy and C 1 -C 4 haloalkyl. The compounds according to the invention are distinguished from the known endothelin antagonists, for example by a more favorable metabolism in the body.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
The invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.

wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
where R 1 stands for tetrazole or for a group

in der R folgende Bedeutung hat:
in which R has the following meaning:

  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisCh verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammo­ niumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Ha­ logen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;    a) a radical OR 7 , in which R 7 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: Ha logen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino,
    NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    A C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 7 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino,
    NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroa­ romat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, wel­ cher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.b) a linked via a nitrogen atom 5-membered heteroaromatic such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which cher one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups can carry.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hy­ droxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.    c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 8 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hy droxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino,
    NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy , C1-C4-Alkylthio- und/­ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2     d) a rest
    where R 9 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Alkylthio and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2

Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Ha­ logenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4 -Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Ha­ logenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N (C1-C4-Alkyl) 2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloal­ kyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halo­ gen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alki­ nyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcar­ bonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenal­ koxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R12, C1-C4-Alkoxy- Carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phe­ noxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dio­ xoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)21 Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung.The other substituents have the following meaning:
R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Halogen alkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, morpholine ;
X halogen, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy;
R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Ha logenalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 alkylthio;
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the fol lowing radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group; or
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
or C 3 -C 7 cycloalkyl;
R 6 is hydrogen,
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloal kyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: hydroxy, mercapto , Carboxy, halo gen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy , C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , Phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can be substituted one or more times, for. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, mercapto, carboxy, Hydroxy, amino, R 12 , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 - Alkylthio substituted phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or dioxomethylene or dio xoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
with the proviso that R 6 can only be hydrogen if Z is not a single bond;
R 12 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl) , N (C 1 -C 4 alkyl) 21 carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Z sulfur, oxygen or a single bond.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethano­ lamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C7-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dich­ lorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor 2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluore­ thyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Di­ fluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1 Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluor­ ethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Penta­ fluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methhylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.The following definitions apply here and below:
An alkali metal is e.g. B. lithium, sodium, potassium;
An alkaline earth metal is e.g. B. calcium, magnesium, barium;
Organic ammonium ions are protonated amines such as B. ethano lamin, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
C 3 -C 7 cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
C 1 -C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as. B. fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro 2,2-difluoroethyl, 2,2 -Dichlor-2-fluoroethyl, 2,2, 2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
C 1 -C 4 haloalkoxy can be linear or branched, such as. B. fluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1 fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2 -Fluoroethoxy or Penta fluoroethoxy;
C 1 -C 4 alkyl can be linear or branched, such as. B. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as. B. ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as. B. ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
C 1 -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy;
C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, such as. B. allyl oxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as. B. 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
C 1 -C 4 alkylthio can be linear or branched, such as. B. methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio;
C 1 -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as. B. acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as. B. metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, e.g. B. 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as. B. C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, iodine.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).The invention further relates to compounds of this type, from which the compounds of formula I can be released (so-called prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.Those prodrugs in which the release is below are preferred conditions like those in certain body comparisons timenten, e.g. B. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, prev .

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstel­ lung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen kön­ nen als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiome­ renreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds and also the intermediates for their manufacture lung such. B. II and IV, one or more asymmetrical have substituted carbon atoms. Such connections can NEN as pure enantiomers or pure diastereomers or as their Mixture. The use of an enantiome is preferred pure compound as an active ingredient.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelinrezep­ toren.The invention further relates to the use of the above ge called carboxylic acid derivatives for the manufacture of medicines, especially for the production of inhibitors for endothelin recipe goals.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IVa), kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.The preparation of the compounds with the general formula IV, in which Z is sulfur or oxygen (IVa), as in WO 96/11914 described take place.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden. Compounds of the general formula III are either known or can e.g. B. by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods be synthesized.  

Verbindungen der Formel IVa kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in DE 196 36 046.3 beschrieben wurde.Compounds of the formula IVa can be in enantiomerically pure form obtained via an acid-catalyzed transetherification, as described in DE 196 36 046.3 has been described.

Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IVa erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindun­ gen der Formel IVa eine klassische Racematspaltung mit geeigne­ ten enantiomerenreinen Basen durchfuhrt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.Furthermore, enantiomerically pure compounds of the formula IVa obtained by reacting with racemic or diastereomeric compounds a classic resolution of racemates with a suitable formula ten enantiomerically pure bases. As such own bases z. B. 4-chlorophenylethylamine and the bases in WO 96/11914 can be called.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z eine Einfachbindung ist (IVb), kann sowohl racemisch als auch in enantiomerenreiner Form wie in WO 97/38981 beschrie­ ben, erfolgen.The preparation of the compounds with the general formula IV, in which Z is a single bond (IVb) can be both racemic as well as in enantiomerically pure form as described in WO 97/38981 ben, take place.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Car­ bonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substi­ tuenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der all­ gemeinen Formel V zur Reaktion bringt.The compounds of the invention in which the substituents have the meaning given under the general formula I, can be prepared, for example, in such a way that the car bonic acid derivatives of the general formula IV, in which the substi tuenten have the meaning given, with connections of all general formula V brings to reaction.

In Formel V bedeutet R10 Halogen oder R11-SO2-, wobei R11 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine De­ protonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Tempera­ turbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmit­ tels statt.In formula V, R 10 denotes halogen or R 11 -SO 2 -, where R 11 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl. The reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which causes deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.Compounds of type I with R 1 = COOH can furthermore be obtained directly if the intermediate IV, in which R 1 is COOH, is deprotonated with two equivalents of a suitable base and reacted with compounds of the general formula V. Here too, the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwas­ serstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, To­ luol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlo­ rid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propyle­ noxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Ace­ tonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethyl­ formamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.Examples of such solvents or diluents middle are aliphatic, alicyclic and aromatic Kohlwas substances, which may optionally be chlorinated, such as for example hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, to toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachlo rid, ethyl chloride and trichlorethylene, ethers such as Diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, propyls oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as Ace tonitrile and propionitrile, acid amides such as dimethyl formamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, sulfoxides and Sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.Compounds of the formula V are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alka­ liamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium can be used as the base hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. As sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alka liamid such as lithium diisopropylamide.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säureha­ logenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasse­ rabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylver­ bindung einwirken läßt.Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them to an activated form such as an acid halide, an anhydride or in the usual way Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound HOR 7 . This reaction can be carried out in the usual solvents and often requires the addition of a base, such as. B. triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane. These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-splitting agent such as a carbodiimide.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-A zur Re­ aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfo­ nyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind be­ kannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.In addition, compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M is an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation can. These salts can be brought to reaction with many compounds of the formula R 7 -A, where A denotes a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl or aryl- or alkylsulfonyl such as e.g. B. toluenesulfonyl and methylsulfo nyl or another equivalent leaving group. Compounds of the formula R 7 -A with a reactive substituent A are known or can be obtained easily with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the above-mentioned being suitable.

In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentech­ niken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4 Hydroxyphenyl be­ deuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird.In some cases, the use of generally known protective group techniques is required to produce the compounds I according to the invention. If, for example, R 6 = 4 is hydroxyphenyl, the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.

Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.Compounds of the formula I in which R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Ha­ logenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Al­ kylthio, Halogen;
X Halogen, Trifluormethyl;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)21 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Ha­ logenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Al­ kylthio, Halogen;
R4 und R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl)2, N (C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Al­ kylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl) -Gruppe miteinander verbunden sind
ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis zwei Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, das seinerseits ein bis drei Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Al­ kenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenal­ koxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbo­ nyl, NH(C1-C4-Alkyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Al­ kyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, R12, C1 C4 Alkoxycarbonyl, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Al­ kyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mi­ schung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methyl, Ethyl, Me­ thoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy;
X Fluor, Trifluormethyl;
R3 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, insbesondere Me­ thyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluorme­ thoxy;
R4 und R5 Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder
R4 und R5 sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine di­ rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
Thiazol, Oxazol, Thiophen oder Furan, wobei die genannten Heteroaromaten ein- bis zweifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
R4 und R5 sind Cyclohexyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkeny­ loxy, C1-C4-Alkylthio, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genann­ ten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Akylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
ein fünf oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcar­ bonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Haloge­ natome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Y Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung;With regard to the biological action, carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
R 2 is hydrogen, hydroxy, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -Ha logenalkyl-, C 1 -C 4 alkoxy-, C 1 -C 4 -haloalkoxy-, C 1 -C 4 -alkyl thio, halogen;
X halogen, trifluoromethyl;
R 3 is hydrogen, hydroxy, N (C 1 -C 4 -alkyl) 21 C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -Ha logenalkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-, C 1 -C 4 -Halogenalkoxy-, C 1 -C 4 -Alkylthio, halogen;
R 4 and R 5 are phenyl or naphthyl which are substituted by one or more, e.g. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -Alkoxycarbonyl;
Phenyl or naphthyl, which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or a SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 alkyl) group are
a five-membered heteroaromatic containing one or two nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy , Phenyl, which in turn can carry one to three halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylthio;
or C 3 -C 7 cycloalkyl;
R 6 C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, Cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 - Alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, the aryl radicals mentioned being substituted one or more times can be, e.g. B. one to three times by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, R 12 , C 1 C 4 alkoxycarbonyl , Dioxomethylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
a five or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
R 12 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy which carries one of the following radicals: hydroxy, carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Z sulfur, oxygen or a single bond;
Compounds of the formula I are particularly preferred - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - in which the substituents have the following meaning:
R 2 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, in particular methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy;
X fluorine, trifluoromethyl;
R 3 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, in particular methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy;
R 4 and R 5 are phenyl (the same or different), which by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or
R 4 and R 5 are phenyl groups which are in the ortho position via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 -alkyl) - Group are connected; or
Thiazole, oxazole, thiophene or furan, where the heteroaromatics mentioned can be mono- to disubstituted by: halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy;
R 4 and R 5 are cyclohexyl;
R 6 is C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 -Alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenoxy or phenyl, it being possible for the aryl radicals mentioned to be mono- or polysubstituted, for. B. one to three times by C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, dioxo methylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino or C 1 -C 4 dialkylamino;
a five or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl , C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
Y sulfur, oxygen or a single bond;

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the­ rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo­ nalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endoto­ xischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravasku­ lärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Opera­ tionen, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch In­ toxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metasta­ sierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-indu­ ziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Re­ nin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy­ stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten­ sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.The compounds of the present invention offer new the therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmo nalem high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, Renal insufficiency, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, Subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endoto xical shock, endotoxin-induced organ failure, intravascu Lary coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass opera tion, benign prostate hyperplasia, ischemic and by In toxicity caused kidney failure or hypertension, metastatic mesenchymal tumors and contrast agent induction graced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers. Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of Re nin-angiotensin systems. Inhibitors of renin-angiotensin-Sy stems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiots sin converting enzyme (ACE) inhibitors. Combinations are preferred from endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and beta-blockers.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and diuretics.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Anti­ körper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and substances that Block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor). Such substances are anti-VEGF, for example body or specific binding proteins or also low molecular weight  Substances that release VEGF or receptor specifically Can inhibit.

Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF- Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.The above combinations can be simultaneous or be administered sequentially in time. You can both in a single galenic formulation or in separate formulations can be used. The application form can also be different, for example the endo thelin receptor antagonists orally and VEGF inhibitors parenterally ver be handed over.

Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.These combination products are particularly suitable for treatment and prevention of hypertension and its complications, as well for the treatment of heart failure.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:The good effect of the compounds can be seen in the following Versu Chen show:

RezeptorbindungsstudienReceptor binding studies

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.Cloned human ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were used for binding studies.

MembranpräparationMembrane preparation

Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neu­ tralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesam­ melt.The ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C. for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 × g.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentra­ tion von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) ein­ gestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Soni­ fier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).For the membrane preparation, the cells were set to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris.HCL buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Soni fier 250, 40-70 seconds / constant / output 20) .

BindungstestsBinding tests

Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J] ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die un­ spezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter
(Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zin­ tillationszähler quantifiziert.For the ET A and ET B receptor binding test, the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 µg Protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] ET 1 (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ETB receptor test) in the presence and absence of test substance. The unspecific binding was determined with 10 -7 M ET 1 . After 30 minutes, the free and bound radioligand were removed by filtration through GF / B glass fiber filters
(Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters washed with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4 with 0.2% BSA. The radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard 2200 CA liquid tonic counter.

Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-RezeptorantagonistenFunctional vascular test for endothelin receptor antagonists

An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-Do­ siswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.On aortic segments of the rabbit, after a preload of 2 g and a relaxation time of 1 h in Krebs-Henseleit solution at 37 ° C and a pH between 7.3 and 7.4 initially one K⁺ contracture triggered. After washing out, an endothelin do Effect curve drawn up to the maximum.

Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir­ kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs­ kurve.Potential endothelin antagonists are found on other preparations the same vessel 15 min before the start of the endothelin dose applied curve. The effects of endothelin are expressed in% the K⁺ contracture is calculated. With effective endothelin antagonists there is a shift to the right of the endothelin dose effect Curve.

Testung der ET-Antagonisten in vivoTesting the ET antagonists in vivo

Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.Male SD rats weighing 250-300 g were treated with amobarbital anesthetized, artificially ventilated, vagotomized and despinali siert. The carotid artery and jugular vein became catheter siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.In control animals, intravenous administration of 1 µg / kg leads to ET1 a significant increase in blood pressure over a long period of time space persists.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.The test animals were given the test compounds 30 minutes before the ET1 administration i.v. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic Characteristics were the blood pressure changes in the test animals compared to those in the control animals.

p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonistenpo - testing of mixed ET A and ET B antagonists

Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. caro­ tis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Jan four) are pretreated orally with the test substances. 80 minutes later the animals are anesthetized with urethane and the A. caro  tis (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application catheterized by big endothelin / endothelin 1).

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.After a stabilization phase, big endothelin (20 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) given intravenously. Blood pressure and heart rate become continuous Registered over 30 minutes. The clear and long lasting Tending blood pressure changes are shown as the area under the curve (AUC) calculated. To determine the antagonistic effect of The test substances are the AUC of the substance-treated animals with the AUC of control animals compared.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapero toneal). The application can also with vapors or sprays through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the daily is active ingredient dose between about 0.5 and 50 mg / kg body weight with oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight with parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließre­ guliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff norma­ lerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow agents gulants, plasticizers, wetting agents, dispersants, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The Application forms thus obtained contain the active ingredient norma usually in an amount of 0.1 to 90% by weight.

SynthesebeispieleSynthesis examples Beispiel 1example 1 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäuremethylester2- (4,6-Dimethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphe nylpropionic acid methyl ester

Zu einer Suspension von 0.18 g NaH (4,2 mmol, 55% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden 1.0 g (3,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphe­ nyl-propionsäuremethylester, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 830 mg (4.8 mmol) 4,6-Dimethoxy-5-fluor-2-methylsulfonylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der An­ satz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Diethylether extra­ hiert. Die Etherphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet an­ schließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (1.7 g) wurden über MPLC gereinigt, wobei 1,3 g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten, das direkt weiter umgesetzt wurde.To a suspension of 0.18 g NaH (4.2 mmol, 55% in white oil) in 10 ml of DMF became 1.0 g (3.5 mmol) of 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphe nyl-propionic acid methyl ester, dissolved in DMF, added dropwise. After 30  Minutes of stirring at room temperature became 830 mg (4.8 mmol) 4,6-dimethoxy-5-fluoro-2-methylsulfonylpyrimidine in 10 ml of DMF were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The An The sentence was poured onto ice water three times with extra diethyl ether here. The ether phases were dried with magnesium sulfate finally filtered and the solvent removed in vacuo. The brown residue (1.7 g) was purified on MPLC, where 1.3 g of the desired product could be isolated, that directly was implemented further.

Beispiel 2Example 2 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäure (A) und2- (4,6-Dimethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphe nylpropionic acid (A) and 2-(4-Methoxy-5-fluor-6-hydroxy-pyrimidin-2-yloxy)-3-me­ thoxy-3, 3-diphenylpropionsäure (B)2- (4-methoxy-5-fluoro-6-hydroxy-pyrimidin-2-yloxy) -3-me thoxy-3, 3-diphenylpropionic acid (B)

In 10 ml Dioxan wurden 1,3 g (2,9 mmol) 2-(4,6-Dimethoxy-5-fluor­ pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäuremethylester gelöst und mit 5,9 ml 1 N KOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Zu dem Ansatz wurde Wasser gegeben und die wäßrige Phase mit Ether zweimal extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen wobei 100 mg vom Produkt B auskristallisierte. Die Mutterlauge wurde mit n-Hexan versetzt, wobei 400 mg vom Produkt A als Feststoff anfielen.
A: 1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7,2-7,45 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,95 (s, 6H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 168-170°C
B: 1H-NMR (DMSO, 250MHz): 7,1-7,4 (m, 10H); 6,05 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 115-117°C 1.3 g (2.9 mmol) of 2- (4,6-dimethoxy-5-fluoropyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid methyl ester were dissolved in 10 ml of dioxane and 5.9 ml 1 N KOH solution added. The mixture was stirred under reflux for four hours. Water was added to the mixture and the aqueous phase was extracted twice with ether. The aqueous phase was acidified with 1N aqueous HCl, extracted with ether, the organic phase dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was taken up in ether, 100 mg of product B crystallizing out. The mother liquor was mixed with n-hexane, 400 mg of product A being obtained as a solid.
A: 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 7.2-7.45 (m, 10H); 6.05 (s, 1H); 3.95 (s, 6H); 3.3 (s, 3H)
M.p .: 168-170 ° C
B: 1 H NMR (DMSO, 250 MHz): 7.1-7.4 (m, 10H); 6.05 (s, 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3 (s, 3H)
M.p .: 115-117 ° C

Beispiel 3Example 3 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäurebenzylester2- (4-morpholino-5-fluoropyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphe benzyl nylpropionate

Zu einer Suspension von 9,96 g K2CO3 (72 mmol) in 40 ml DMF wurden 3,3 g (9 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäureben­ zylester und 4-Morpholino-5-fluor-2-chlorpyrimidin, in DMF ge­ löst, zugetropft. Dann wurde zunächst 3 Stunden bei 90°C und an­ schließend 3 Stunden bei 130°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis­ wasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essi­ gesterphasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der braune Rückstand (5,72 g) wurde über MPLC gereinigt und direkt weiter umgesetzt.3.3 g (9 mmol) of 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid benzyl ester and 4-morpholino- were added to a suspension of 9.96 g of K 2 CO 3 (72 mmol) in 40 ml of DMF. 5-fluoro-2-chloropyrimidine, dissolved in DMF, added dropwise. Then the mixture was first stirred at 90 ° C. for 3 hours and then at 130 ° C. for 3 hours. The mixture was poured onto ice water and extracted three times with ethyl acetate. The Essi ester phases were dried with magnesium sulfate, then filtered and the solvent removed in vacuo. The brown residue (5.72 g) was purified via MPLC and directly reacted further.

Beispiel 4Example 4 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nylpropionsäure2- (4-morpholino-5-fluoropyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphe nylpropionic acid

Eine Lösung von 0,9 g 2-(4-Morpholino-5-fluor-pyrimi­ din-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester in 30 ml Essigester wurde unter Verwendung von 300 mg Palladium auf Ak­ tivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtempera­ tur über 3 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, einge­ engt und der Rückstand (900 mg) über die MPLC gereinigt.
1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 8,95 (d, 1H); 7,2-7,5 (m, 10H); 6,05 (s, 30 1H); 3,8 (s, 8H); 3,3 (s, 3H)
Smp.: 174-175°C
Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen. A solution of 0.9 g of benzyl 2- (4-morpholino-5-fluoropyrimidine-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenylpropionate in 30 ml of ethyl acetate was prepared using 300 mg palladium on charcoal ( 10%) hydrogenated with hydrogen under normal pressure at room temperature for 3 hours. The mixture was filtered, concentrated and the residue (900 mg) purified on the MPLC.
1H NMR (CDCl 3 , 500MHz): 8.95 (d, 1H); 7.2-7.5 (m, 10H); 6.05 (s, 30 1H); 3.8 (s, 8H); 3.3 (s, 3H)
M.p .: 174-175 ° C
The compounds listed in Table 1 can be prepared analogously.

Beispiel 5Example 5

Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.According to the binding test described above, the following Compounds listed below measured receptor binding data.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.The results are shown in Table 3.

Tabelle 3 Table 3

Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Receptor binding data (K i values)

Claims (8)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion oder Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re­ ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino,
    NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5 gliedriger He­ teroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tria­ zolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio- und/oder einen Phenylrest wie unter C) genannt tra­ gen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste sub­ stituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Al­ kyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, Morpholin;
X Halogen, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Al­ kyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4 -Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Al­ koxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/­ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl­ thio;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cy­ cloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Car­ boxy, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkeny­ loxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenal­ koxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Al­ kylcarbonylalkyl, Amino, NH (C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenyl ein- oder mehrfach substituiert, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh­ rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo­ gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Ha­ logenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/­ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halo­ genalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl­ carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Al­ koxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
mit der Maßgabe, daß R6 nur dann Wasserstoff bedeuten kann, wenn Z keine Einfachbindung darstellt;
Z Schwefel, Sauerstoff oder eine Einfachbindung,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantio­ merenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.1. Carboxylic acid derivatives of the formula I.
in which the substituents have the following meaning:
R 1 tetrazole or a group
R
  • a) a radical OR 7 , in which R 7 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically acceptable organic ammonium ion or ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    A C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 7 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 halo alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino,
    NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) a 5-membered He teroaromat linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazole, which carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups can.
  • c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 8 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 - C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4- alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 .
  • d) a rest
    where R 9 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Alkyl thio and / or a phenyl radical as mentioned under C) can carry gene;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkyl thio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2
R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl , C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, morpholine ;
X halogen, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy;
R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl , C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 - Alkyl, C 1 -C 4 alkylthio;
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group; or
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals:
C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkyl thio;
or C 3 -C 7 cycloalkyl;
R 6 is hydrogen,
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: hydroxy, mercapto, Car boxy, halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy , C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , Phenyl mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 - Alkylthio substituted phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -Ha logenalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals:
C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo genalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenyl carbonyl, where the Phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
with the proviso that R 6 can only be hydrogen if Z is not a single bond;
Z sulfur, oxygen or a single bond,
as well as the physiologically tolerable salts, and the enantio-pure and diastereomerically pure forms. 2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von Krankheiten.2. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for loading act of diseases. 3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.3. Use of the compounds I according to claim 1 as an endothe lin receptor antagonists. 4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.4. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Manufacture of medicines for the treatment of diseases, in which increased endothelin levels occur. 5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.5. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Manufacture of medicines for the treatment of diseases, where endothelin contributes to the development and / or progression wearing. 6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyper­ plasie und Prostatakrebs.6. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for loading act of chronic heart failure, restenosis, blood high pressure, pulmonary high pressure, acute / chronic kidneys  failure, cerebral ischemia, asthma, benign prostatic hyper plasia and prostate cancer. 7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß An­ spruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.7. Combinations of carboxylic acid derivatives of the formula I according to An saying 1 and one or more active ingredients selected from Inhibitors of the renin-angiotensin system such as renin inhibitors, Angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzymes (ACE) inhibitor, mixed ACE / neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, β-blockers, diuretics, calcium channel blockers and VEGF-blocking substances. 8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in­ traperenteralen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbon­ säurederivat I gemäß Anspruch 1.8. Pharmaceutical preparations for oral, parenteral and in traperenteral application, containing per single dose, in addition the usual pharmaceutical excipients, at least one carbon Acid derivative I according to claim 1.
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