DE19924892A1 - New carboxylic acid derivatives with aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

New carboxylic acid derivatives with aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and use as endothelin receptor antagonists

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Abstract

The invention relates to carboxylic acid derivatives of formula (I), whereby the substituents have the meanings as explained in the description. The invention also relates to the production and use of said novel carboxylic acid derivatives as endothelin receptor antagonists.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their manufacture and use.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso­ konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. Hereinafter, "endothelin" or "ET" means one or all Isoforms of endothelin. Endothelin is a potent vaso constrictor and has a strong effect on vascular tone. It is known that this vasoconstriction depends on the binding of Endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlag­ anfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).Increased or abnormal release of endothelin causes one persistent vascular contraction in peripheral, renal and cerebral Blood vessels that can lead to disease. As in literature Endothelin is reported to be involved in a number of diseases fourth. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary Hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke attack, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.

Die Herstellung und Verwendung von Endothelin Rezeptoranta­ gonisten wurden bereits in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 197 48 238.4, DE 198 06 438.1, DE 198 09 144.3 und DE 198 36 044.4 beschrieben. Dabei handelt es sich um Verbindungen, die jeweils einen Heteroaromat mit mindestens einem Stickstoff enthalten, wobei der Heteroaromat keine Phenylsubstitution trägt. Es bestand die Aufgabe, weitere Endothelinrezeptorantagonisten mit wert­ vollen pharmakologischen Eigenschaften bereitzustellen.The production and use of endothelin receptoranta gonists have already been described in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 197 48 238.4, DE 198 06 438.1, DE 198 09 144.3 and DE 198 36 044.4 described. These are connections, each  contain a heteroaromatic with at least one nitrogen, whereby the heteroaromatic carries no phenyl substitution. It consisted the task of further endothelin receptor antagonists with value to provide full pharmacological properties.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
The invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.

wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
where R 1 stands for tetrazole or for a group

in der R folgende Bedeutung hat:
in which R has the following meaning:

  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;    a) a radical OR 6 , in which R 6 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can each be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    A C 2 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 6 can furthermore be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann; b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups can;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;    c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 7 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/­ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.    d) a rest
    where R 8 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio- and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .

Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Phenyl oder Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, wobei alle Aryl­ reste ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, R9, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste wiederum ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, die ein bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio.
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)- NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy, Phenyl oder Hetaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei alle genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R9, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C3-C7-Cycloalkyl.
X und Y (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff.
Z Stickstoff oder CR10.
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls X = Y = Z = Stickstoff, dann Q = CR11.
R9 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C2-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
Phenyl, das ein bis drei der folgenden Reste tragen kann:
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio.
R11 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, welche ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können:
Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, R9, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)- NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste wiederum ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio.
A Schwefel oder Sauerstoff.The other substituents have the following meaning:
R 2 is phenyl or phenoxy, benzyl, benzyloxy, where all aryl radicals can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4- alkylcarbonyl, R 9 , C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 -alkyl) NH-carbonyl, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 -N-carbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl , Amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can in turn be mono- to trisubstituted by halogen, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, dioxo methylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 -alkylthio;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl which can carry one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio.
R 3 is hydrogen;
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: hydroxy, mercapto , Carboxy, halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) - NH carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 -N-carbonyl, C 3 -C 8 - Alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy, phenyl or hetaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or Oxygen atom, where all the aryl and hetaryl radicals mentioned can be mono- to trisubstituted by: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, mercapto, carboxy, hydroxy, amino, R 9 , C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , Dioxomethylene, dioxoethylene , C 1 -C 4 alkylthio, phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio.
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
or C 3 -C 7 cycloalkyl.
X and Y (which can be the same or different):
Nitrogen or methine; with the proviso that if X = Y = methine, then Z = nitrogen.
Z nitrogen or CR 10 .
Q nitrogen or CR 11 ; with the proviso that if X = Y = Z = nitrogen, then Q = CR 11 .
R 9 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
R 10 is hydrogen, halogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 10 forms together with CR 11 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups and in which one or more methylene groups each by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
Phenyl, which can carry one to three of the following:
C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio.
R 11 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, C 3 -C 8 -cycloalkyl or CR 11 together form as stated under R 10 with CR 10 a 5- or 6-membered ring;
Phenyl or phenoxy, which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals:
Hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, R 9 , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) - NH-carbonyl, ( C 1 -C 4 alkyl) 2 -N-carbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl , wherein the aryl radicals mentioned can in turn be mono- to trisubstituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, dioxomethylene, Dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio.
A sulfur or oxygen.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol­ amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy­ carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.The following definitions apply here and below:
An alkali metal is e.g. B. lithium, sodium, potassium;
An alkaline earth metal is e.g. B. calcium, magnesium, barium;
Organic ammonium ions are protonated amines such as B. ethanol amine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
C 3 -C 8 cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
C 1 -C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as. B. fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2- Dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
C 1 -C 4 haloalkoxy can be linear or branched, such as. B. difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
C 1 -C 4 alkyl can be linear or branched, such as. B. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as. B. ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as. B. ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
C 1 -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy;
C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, such as. B. allyl oxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as. B. 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
C 1 -C 4 alkylthio can be linear or branched, such as. B. methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio;
C 1 -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as. B. acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as. B. metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxy carbonyl or n-butoxycarbonyl;
C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, e.g. B. 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl;
C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as. B. C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, iodine.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs), z. B. Amide der von Formel I umfaßten Säuren.The invention further relates to compounds of this type, from which the compounds of formula I can be released (so-called prodrugs), e.g. B. Amides of the acids encompassed by formula I.

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper­ kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.Those prodrugs in which the release is below are preferred such conditions expire in certain bodies compartments, e.g. B. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, prevalence.

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver­ wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds and also the intermediates to them Manufacturing such. B. II and IV, one or more have asymmetric substituted carbon atoms. Such Compounds can be pure enantiomers or pure diastereo mers or as a mixture thereof. Ver is preferred use of an enantiomerically pure compound as an active ingredient.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin­ rezeptoren.The invention further relates to the use of the above mentioned carboxylic acid derivatives for the manufacture of medicaments, especially for the production of inhibitors for endothelin receptors.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IV), kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
The compounds of the general formula IV in which Z is sulfur or oxygen (IV) can be prepared as described in WO 96/11914.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden. Compounds of the general formula III are either known or can e.g. B. by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods be synthesized.  

Verbindungen der Formel IV kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in WO 98/09953 beschrieben wurde.Compounds of the formula IV can be in enantiomerically pure form obtained via an acid-catalyzed transetherification, as described in WO 98/09953 has been described.

Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Ver­ bindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.Furthermore, enantiomerically pure compounds of the formula IV obtained by using racemic or diastereomeric ver bonds of formula IV with a classic resolution suitable enantiomerically pure bases. As such bases are z. B. 4-chlorophenylethylamine and the bases in WO 96/11914 can be called.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
The compounds according to the invention in which the substituents have the meaning given under the general formula I can, for example, be prepared by reacting the carboxylic acid derivatives of the general formula IV in which the substituents have the meaning given with compounds of the general formula V. brings.

In Formel V bedeutet R12 Halogen oder R13-SO2-, wobei R13 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.In formula V, R 12 denotes halogen or R 13 -SO 2 -, where R 13 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl. The reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Ist R1 ein Ester so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe her­ gestellt werden.If R 1 is an ester, the compounds with R 1 = COOH can be prepared by acidic, basic or catalytic cleavage of the ester group.

Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.Compounds of type I with R 1 = COOH can furthermore be obtained directly if the intermediate IV, in which R 1 is COOH, is deprotonated with two equivalents of a suitable base and reacted with compounds of the general formula V. Here too, the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Bei­ spiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.Examples of such solvents or diluents middle are aliphatic, alicyclic and aromatic coals Hydrogen, which may be chlorinated if necessary,  such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, Toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetra chloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, Propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as Example acetonitrile and propionitrile, acid amides such as for play dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, Sulfoxides and sulfones, such as dimethyl sulfoxide and Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.Compounds of the formula V are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium can be used as the base hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. As sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or a Alkali amide such as lithium diisopropylamide are used.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasser­ abspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl­ verbindung einwirken läßt.Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and first converting them in a conventional manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or imidazolide transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound HOR 7 . This reaction can be carried out in the usual solvents and often requires the addition of a base, such as. B. triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane. These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R1-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substi­ tuiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Ver­ bindungen der Formel R1-D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs­ mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.In addition, compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M is an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation can. These salts can be reacted with many compounds of the formula R 1 -D, where D is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally aryl or alkylsulfonyl substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as, for. B. toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group. Connections of the formula R 1 -D with a reactive substituent D are known or are easy to obtain with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the abovementioned being considered.

In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentech­ niken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.In some cases, the use of generally known protective group techniques is required to produce the compounds I according to the invention. For example, if R 6 is 4-hydroxyphenyl, the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.

Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden. Weitere Möglichkeiten sind z. B. in genannt in: Synthesis, 767 (1993); J. Org. Chem. 56, 2395 (1991).Compounds of the formula I in which R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914. Other options are e.g. B. in mentioned in: Synthesis, 767 (1993); J. Org. Chem. 56, 2395 (1991).

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)- NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio;
C5-C6-Cycloalkyl.
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)- NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/­ oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, R9, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C2-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe miteinander verbunden sind; oder
Cyclohexyl.
X und Y (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff.
Z Stickstoff oder CR10; mit der Maßgabe, falls Z = Stickstoff, dann Q = CR11.
Q Stickstoff oder CR11.
R9 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2.
R10 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methyl­ gruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R11 Wasserstoff, NH(C2-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C5-C6-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C4-Alkyl)NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2-N-Carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio.
A Schwefel oder Sauerstoff.With regard to the biological action, carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
R 2 is phenyl or phenoxy, which can carry one to three of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) - NH-carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 -N Carbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals:
Halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, which in turn is one to three of the can carry the following radicals: halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio;
C 5 -C 6 cycloalkyl.
R 3 is hydrogen;
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) - NH-carbonyl, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 -N-carbonyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, where the aryl and hetaryl radicals mentioned can be monosubstituted to trisubstituted by: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -Halogenalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, R 9 , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) ) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 2 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, which in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 halo alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio.
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy , C 1 -C 4 alkylthio; or
Phenyl or naphthyl, which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group; or
Cyclohexyl.
X and Y (which can be the same or different):
Nitrogen or methine; with the proviso that if X = Y = methine, then Z = nitrogen.
Z nitrogen or CR 10 ; with the proviso that if Z = nitrogen, then Q = CR 11 .
Q nitrogen or CR 11 .
R 9 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
R 10 forms hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 10 together with CR 11 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two methyl groups, and in which one or more methylene groups can be replaced by oxygen or sulfur.
R 11 is hydrogen, NH (C 2 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 5 -C 6 cycloalkyl or CR 11 forms, as indicated under R 10 , together with CR 10 a 5- or 6-membered ring;
Phenyl or phenoxy, which can carry one to three of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) NH carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 -N carbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals:
Halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, which in turn is one to three of the can carry the following radicals: halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio.
A sulfur or oxygen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann:
Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio;
C5-C6-Cycloalkyl.
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Hydroxy, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, R9, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe verbunden sind.
X und Y (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff;
Z Stickstoff oder CR10.
Q CR11.
R9 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die jeweils eine Hydroxygruppe tragen können.
R10 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen sub­ stituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R11 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C5-C6-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring.
A Schwefel oder Sauerstoff.Compounds of the formula I are particularly preferred - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - in which the substituents have the following meaning:
R 2 is phenyl or phenoxy, which can carry one to three of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals:
Halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio;
C 5 -C 6 cycloalkyl.
R 3 is hydrogen;
C 1 -C 8 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, phenyl, heteroaryl, five- or six-membered, containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom, where the aryl and hetaryl radicals mentioned can be mono- to trisubstituted by: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, R 9 , dioxomethylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 halogen alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, dioxomethylene or dioxoethylene;
a five-membered heteroaromatic containing a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Halogenalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio.
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy , C 1 -C 4 alkylthio; or
Phenyl or naphthyl, which are ortho-linked via a direct bond or a methylene group.
X and Y (which can be the same or different):
Nitrogen or methine; with the proviso that if X = Y = methine, then Z = nitrogen;
Z nitrogen or CR 10 .
Q CR 11 .
R 9 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy, each of which can carry a hydroxyl group.
R 10 is hydrogen, halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or CR 10 together with CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene ring, which can be substituted by one or two methyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen or Sulfur can be replaced.
R 11 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 5 -C 6 - Cycloalkyl or CR 11 forms, as indicated under R 10 , together with CR 10 a 5- or 6-membered ring.
A sulfur or oxygen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio­ plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.The compounds of the present invention offer a new one therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, Arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic Heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced Organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angio plastic and by-pass operations, benign prostate hyperplasia, Erectile dysfunction, glaucoma, ischemic and intoxication caused kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast-induced Kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.Another object of the invention are combinations of Endothelin receptor antagonists of formula I and inhibitors of Renin-Angiotensin Systems. Inhibitors of renin angiotensin Systems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Are preferred Combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.Another object of the invention are combinations of Endothelin receptor antagonists of Formula I and beta blockers.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika. Another object of the invention are combinations of Endothelin receptor antagonists of formula I and diuretics.  

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren, solche Substanzen sind. Beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptor­ bindung spezifisch Hemmen können.Another object of the invention are combinations of Endothelin receptor antagonists of formula I and substances, the effects of VEGF (vascular endothelial growth factor) block, such substances are. For example against VEGF targeted antibodies or specific binding proteins or also low molecular weight substances that release VEGF or receptor can specifically inhibit binding.

Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.The above combinations can be simultaneous or be administered sequentially in time. You can both in a single galenic formulation or in separate formulations can be used. The application form can also be different, for example the endo thelin receptor antagonists orally and VEGF inhibitors parenterally ver be handed over.

Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.These combination products are particularly suitable for treatment and prevention of hypertension and its complications, as well for the treatment of heart failure.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:The good action of the compounds can be seen in the following Ver search show:

RezeptorbindungsstudienReceptor binding studies

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.Cloned human ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were used for binding studies.

MembranpräparationMembrane preparation

Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin­ haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.The ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours the cells were washed with PBS and incubated with PBS containing 0.05% trypsin for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 × g.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20). For the membrane preparation, the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris.HCL buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).

BindungstestsBinding tests

Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 ig Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits­ zintillationszähler quantifiziert.For the ET A and ET B receptor binding test, the membranes were incubated at 50 ig in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) Protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C. with 25 pM [125J] -ET 1 (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 -7 M ET 1 . After 30 min the free and bound radioligand were separated by filtration through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4 washed with 0.2% BSA. Radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.

Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-RezeptorantagonistenFunctional vascular test for endothelin receptor antagonists

An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.After a pretension of 2 g and a relaxation time of 1 h in Krebs-Henseleit solution at 37 ° C and a pH value between 7.3 and 7.4, a K + contracture is first triggered on aortic segments of the rabbit. After washing out, an endothelin dose-response curve is drawn up to the maximum.

Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis­ wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin- Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin- Dosiswirkungskurve.Potential endothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 minutes before the endothelin dose begins. The effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture. With effective endothelin antagonists, the endothelin dose-response curve is shifted to the right.

Testung der ET-Antagonisten in vivoTesting the ET antagonists in vivo

Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.Male SD rats weighing 250-300 g were treated with amobarbital anesthetized, artificially ventilated, vagotomized and despinali siert. The carotid artery and jugular vein became catheter siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält. In control animals, the intravenous administration of 1 µg / kg ET 1 leads to a significant increase in blood pressure that persists over a longer period of time.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.The test animals were given the test compounds 30 minutes before the ET1 administration i.v. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic Characteristics were the blood pressure changes in the test animals compared to those in the control animals.

p.o.-Testung der gemischten ETA- und ETB-AntagonistenPo testing of mixed ET A and ET B antagonists

Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) are pretreated orally with the test substances. 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (Application of big endothelin / endothelin 1) catheterized.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langan­ haltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.After a stabilization phase, big endothelin (20 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) given intravenously. Blood pressure and heart rate become continuous Registered over 30 minutes. The clear and long Keeping blood pressure changes are called the area under the curve (AUC) calculated. To determine the antagonistic effect of The test substances are the AUC of the substance-treated animals with the AUC of control animals compared.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intra perotoneal). The application can also be used with Vapors or sprays are done through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the day is active ingredient dose between about 0.5 and 50 mg / kg body weight with oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight with parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%. The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The application forms thus obtained contain the active ingredient usually in an amount of 0.1 to 90% by weight.  

SynthesebeispieleSynthesis examples Beispiel 1example 1 4-Methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin4-methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine

Zu einer Lösung von 4-Methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-thiol (300 mg; 1,37 mmol bei 92% Reinheit; Synthese erfolgte nach D.J. Brown et al., Aust. J. Chem. 1984, 37, 155) in Methanol (15 ml) gab man nacheinander 1-molare Natronlauge (4.10 ml; 4.10 mmol) und Iod­ methan (86 µl; 194 mg; 1.37 mmol). Der Ansatz wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; danach wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3×), die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungs­ mittel befreit. Es fielen 290 mg (1,24 mmol, 91% Ausbeute, Rein­ heit lt. HPLC 93%) des gewünschten Pyrimidins an.To a solution of 4-methyl-6-phenyl-pyrimidine-2-thiol (300 mg; 1.37 mmol at 92% purity; Synthesis was done according to D.J. Brown et al., Aust. J. Chem. 1984, 37, 155) in methanol (15 ml) was added successively 1 molar sodium hydroxide solution (4.10 ml; 4.10 mmol) and iodine methane (86 µl; 194 mg; 1.37 mmol). The approach was 16 hours stirred at room temperature; then with water (50 ml) diluted and acidified with hydrochloric acid. The mixture was made with Ethyl acetate extracted (3 ×), the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and in vacuo from the solution medium exempt. 290 mg (1.24 mmol, 91% yield, pure according to HPLC 93%) of the desired pyrimidine.

Beispiel 2Example 2 2-Methansulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidin2-methanesulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidine

Zu einer Lösung von 4-Methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin (278 mg, 1,19 mmol bei 93% Reinheit) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) gab man unter Eiskühlung gleichzeitig Oxone® (Aldrich; 973 mg; 1,58 mmol) und 4-molare Natronlauge (0,85 ml; 3,33 mmol), so daß der pH-Wert stets bei pH 2-3 lag. Danach wurde 16 h bei Zimmertemperatur nachgerührt und dann durch Verdünnen mit Wasser (75 ml) abgebrochen. Die Mischung wurde mit Ether (2×) und dann mit Ethylacetat (1×) extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 290 mg (1,11 mmol, 93% Ausbeute, Reinheit lt. HPLC 95%) des gewünschten Sulfonyl­ pyrimidins an; es wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.To a solution of 4-methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine (278 mg, 1.19 mmol at 93% purity) in methanol (10 ml) and Water (10 ml) was simultaneously added to Oxone® while cooling with ice (Aldrich; 973 mg; 1.58 mmol) and 4 molar sodium hydroxide solution (0.85 ml; 3.33 mmol) so that the pH was always at 2-3. After that was Stirred for 16 h at room temperature and then by dilution terminated with water (75 ml). The mixture was washed with ether (2 ×) and then extracted with ethyl acetate (1x); the United organic phases were dried over magnesium sulfate and in Vacuum freed from the solvent. 290 mg (1.11 mmol, 93% yield, purity according to HPLC 95%) of the desired sulfonyl pyrimidins; it was used without further cleaning.

Beispiel 3Example 3 3-Ethoxy-2-(4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-180)3-ethoxy-2- (4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl propionic acid (I-180)

Eine Lösung von 2-Methansulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidin (145 mg; 0,55 mmol bei 95% Reinheit) in wasserfreiem Dimethyl­ formamid (10 ml) wurde mit 50%igem Natriumhydrid (72 mg, 2,51 mmol) und danach mit einer Lösung von 3-Ethoxy-2-hydroxy- 3,3-diphenylpropionsäure (150 mg, 0,50 mmol; Synthese nach WO 96/11914) in Dimethylformamid versetzt und bei Zimmer­ temperatur gerührt. Nach 3 Stunden war das Sulfonylpyrimidin völlig verbraucht, die Hydroxysäure hatte jedoch noch nicht komplett abreagiert, so daß nochmals 30 mg des Sulfonylpyrimidins zugegeben wurden. Nach einer weitere Stunde Rühren bei Zimmer­ temperatur war die Umsetzung praktisch vollständig und es wurde durch die Zugabe von Wasser abgebrochen. Nach Ansäuern mit Salz­ säure wurde mit Ether extrahiert (3×). Die etherischen Extrakte wurde mit 1-molarer Kalilauge extrahiert; die alkalisch-wäßrigen Extrakte Wurden vereinigt und erneut angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die daraus erhaltenen etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und durch Gefriertrocknung isoliert. Man erhielt 47 mg der Zielverbindung (0,09 mmol; 19% Ausbeute).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,9-8,1 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 14H); 6,5 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,2 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 454.A solution of 2-methanesulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidine (145 mg; 0.55 mmol at 95% purity) in anhydrous dimethyl formamide (10 ml) was treated with 50% sodium hydride (72 mg, 2.51 mmol) and then with a solution of 3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionic acid (150 mg, 0.50 mmol; synthesis according to WO 96/11914) in dimethylformamide and stirred at room temperature. After 3 hours, the sulfonylpyrimidine was completely consumed, but the hydroxy acid had not yet reacted completely, so that another 30 mg of the sulfonylpyrimidine were added. After stirring for another hour at room temperature, the reaction was practically complete and it was stopped by adding water. After acidification with hydrochloric acid, the mixture was extracted with ether (3 ×). The ethereal extracts were extracted with 1 molar potassium hydroxide solution; the alkaline aqueous extracts were combined and acidified again and extracted three times with ether. The ethereal extracts obtained therefrom were dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining crude product was purified by flash chromatography on silica gel and isolated by freeze drying. 47 mg of the target compound were obtained (0.09 mmol; 19% yield).
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 7.9-8.1 (m, 2H); 7.1-7.7 (m, 14H); 6.5 (s. 1H); 3.3-3.7 (m, 2H); 2.5 (s, 3H); 1.2 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 454.

Beispiel 4Example 4 3-Methoxy-2-(4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-58)3-methoxy-2- (4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl propionic acid (I-58)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,9-8,1 (m, 2H); 7,2-7,7 (m, 14H); 6,4 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
ESI-MS: M+ = 440. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 7.9-8.1 (m, 2H); 7.2-7.7 (m, 14H); 6.4 (s. 1H); 3.3 (s, 3H); 2.5 (s, 3H).
ESI-MS: M + = 440.

Beispiel 5Example 5 2-Methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol

Zu einer Lösung von 2-Mercapto-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (1,06 g; 5,18 mmol; Synthese erfolgte nach H.I. Skulnick et al., J. Med. Chem. 1986, 29 (8), 1499) in Methanol (10 ml) gab man nacheinan­ der 1-molare Natronlauge (15,0 ml; 15,0 mmol) und Iodmethan (0,33 ml; 735 mg; 5,18 mmol). Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt; danach Wurde mit Wasser (100 ml) ver­ dünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethyl­ acetat extrahiert (3×), die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 750 mg (3,44 mmol, 66% Ausbeute) des ge­ wünschten Produkts an. To a solution of 2-mercapto-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (1.06 g; 5.18 mmol; Synthesis was carried out according to H.I. Skulnick et al., J. Med. Chem. 1986, 29 (8), 1499) in methanol (10 ml) was added in succession the 1 molar sodium hydroxide solution (15.0 ml; 15.0 mmol) and iodomethane (0.33 ml; 735 mg; 5.18 mmol). The batch was at 30 minutes Room temperature stirred; was then mixed with water (100 ml) thin and acidified with hydrochloric acid. The mixture was washed with ethyl acetate extracted (3 ×), the combined organic phases dried over magnesium sulfate and in vacuo from the solvent exempted. There fell 750 mg (3.44 mmol, 66% yield) of the ge wanted product.  

Beispiel 6Example 6 4-Chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin4-chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine

Eine Lösung von 2-Methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (854 mg; 3,91 mmol) in Phosphoroxychlorid (10,0 ml) wurde unter Rühren auf 80°C erhitzt und zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen (3×). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Nochmaliges Abdampfen mit Toluol ergab das gewünschte Chloro­ pyrimidin in 95%iger Reinheit (950 mg; 3,81 mol; 97% Ausbeute).A solution of 2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (854 mg; 3.91 mmol) in phosphorus oxychloride (10.0 ml) was stirred up Heated 80 ° C and stirred for two hours at this temperature. To upon cooling the phosphorus oxychloride was removed in vacuo; the residue was taken up in ethyl acetate and with water washed (3 ×). The organic phase was over magnesium sulfate dried and the solvent was evaporated in vacuo. Evaporation again with toluene gave the desired chloro pyrimidine in 95% purity (950 mg; 3.81 mol; 97% yield).

Beispiel 7Example 7 4-Methoxy-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin4-methoxy-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine

Eine Mischung von 4-Chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin (950 mg, 3,81 mmol bei 95% Reinheit) in wasserfreiem Methanol (15 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 30%iger metha­ nolischer Natriummethanolatlösung (4,50 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde noch 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und das Lösungs­ mittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die ge­ wünschte Verbindung in Form gelber Kristalle (854 mg; 3,60 mmol; 94%).A mixture of 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine (950 mg, 3.81 mmol at 95% purity) in anhydrous methanol (15 ml) was treated with 30% metha. Under nitrogen atmosphere nolischer sodium methoxide solution (4.50 ml) was added. The resulting mixture was heated to reflux and Stirred for 90 minutes at this temperature. After that was still Stirred for 16 hours at room temperature and the solution medium evaporated. The residue was added to water and extracted with ethyl acetate (3 ×). The organic phase was over Magnesium sulfate dried and evaporated. You got the ge desired compound in the form of yellow crystals (854 mg; 3.60 mmol; 94%).

Beispiel 8Example 8 2-Methansulfonyl-4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin2-methanesulfonyl-4-methoxy-6-phenyl-pyrimidine

Zu einer Lösung von 4-Methoxy-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin (854 mg, 3,60 mmol) in Methanol (15 ml) und Wasser (15 ml) gab man unter Eiskühlung gleichzeitig Oxone® (Aldrich; 3,32 g; 5,40 mmol) und 4-molare Natronlauge (2,50 ml; 10,0 mmol), so daß der pH-Wert stets bei pH 2-3 lag. Danach wurde 16 h bei Zimmertemperatur nachgerührt und dann durch Verdünnen mit Wasser (75 ml) abgebrochen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extra­ hiert (2×); die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 928 mg (3,17 mmol, 88% Ausbeute, Reinheit lt. HPLC 90%) des gewünschten Sulfonylpyrimidins an; es wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.To a solution of 4-methoxy-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidine (854 mg, 3.60 mmol) in methanol (15 ml) and water (15 ml) Oxone® (Aldrich; 3.32 g; 5.40 mmol) and 4 molar sodium hydroxide solution (2.50 ml; 10.0 mmol), see above that the pH was always at 2-3. After that, 16 h was Stirred room temperature and then by diluting with water (75 ml) canceled. The mixture was extra with ethyl acetate hiert (2 ×); the combined organic phases were over Magnesium sulfate dried and in vacuo from the solvent exempted. 928 mg (3.17 mmol, 88% yield, purity) fell  according to HPLC 90%) of the desired sulfonylpyrimidine; it was can be used without further cleaning.

Beispiel 9Example 9 3-Methoxy-2-(4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-64)3-methoxy-2- (4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl propionic acid (I-64)

Eine Lösung von 3-Methoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure (200 mg; 0,73 mmol; Synthese nach WO 96/11914) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoff­ atmosphäre unter Rühren mit 50%igem Natriumhydrid (106 mg; 2,20 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 2-Methansulfonyl-4- methoxy-6-phenyl-pyrimidin (320 mg; 1,09 mmol bei 90% Reinheit) in wenig Dimethylformamid gelöst zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und man ließ 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren. Danach wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser abgebrochen, mit Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert (3×). Die etherischen Extrakte wurde mit 1-molarer Kalilauge extrahiert; die alkalisch-wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und erneut ange­ säuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die daraus erhaltenen etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Zusatz von etwas Hexan bei niedriger Temperatur eingedampft. Es wurde 317 mg (0,67 mmol, 92% Ausbeute) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,9-8,1 (m, 2H); 7,2-7,6 (m, 13H); 6,8 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H).
Schmelzpunkt: 110-115°C.A solution of 3-methoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionic acid (200 mg; 0.73 mmol; synthesis according to WO 96/11914) in anhydrous dimethylformamide (10 ml) was stirred under ice cooling and nitrogen atmosphere with 50% sodium hydride (106 mg; 2.20 mmol) was added. After 10 minutes, 2-methanesulfonyl-4-methoxy-6-phenyl-pyrimidine (320 mg; 1.09 mmol at 90% purity) dissolved in a little dimethylformamide was added. The cooling bath was removed and stirring was continued for 16 hours at room temperature. The mixture was then stopped by carefully adding water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ether (3 ×). The ethereal extracts were extracted with 1 molar potassium hydroxide solution; the alkaline aqueous extracts were combined and acidified again and extracted three times with ether. The ethereal extracts obtained therefrom were dried over magnesium sulfate and, after adding a little hexane, evaporated at low temperature. 317 mg (0.67 mmol, 92% yield) of the target compound were obtained.
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 7.9-8.1 (m, 2H); 7.2-7.6 (m, 13H); 6.8 (s, 1H); 6.3 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3 (s, 3H).
Melting point: 110-115 ° C.

Beispiel 10Example 10 3-Ethoxy-2-(4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-95)3-ethoxy-2- (4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl propionic acid (I-95) Beispiel 11Example 11 3-Methoxy-2-[4-methoxy-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrimidin-2- yloxy]-3,3-diphenylpropionsäure (I-6)3-methoxy-2- [4-methoxy-6- (4-trifluoromethyl-phenyl) pyrimidine-2- yloxy] -3,3-diphenylpropionic acid (I-6)

1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 8,3 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,4 (m app t, 4H); 7,1 (s, 1H); 7,0-7,3 (m, 6H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3, 4 (s, 3H).
ESI-MS: M+ = 524. 1 H NMR (200 MHz, d 6 -DMSO): 8.3 (d, 2H); 7.8 (d. 2H); 7.4 (m app t, 4H); 7.1 (s. 1H); 7.0-7.3 (m, 6H); 6.3 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3, 4 (s, 3H).
ESI-MS: M + = 524.

Beispiel 12Example 12 3-Ethoxy-2-[4-methoxy-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-pyrimidin-2- yloxy]-3,3-diphenylpropionsäure (I-159)3-ethoxy-2- [4-methoxy-6- (4-trifluoromethylphenyl) pyrimidine-2- yloxy] -3,3-diphenylpropionic acid (I-159)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,0 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H); 6,8 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,5 (mc, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 538. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.0 (d, 2H); 7.7 (d. 2H); 7.6 (m. 2H); 7.2-7.5 (m, 8H); 6.8 (s, 1H); 6.4 (s. 1H); 4.0 (s, 3H); 3.5 (mc, 2H); 1.3 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 538.

Beispiel 13Example 13 2-[4-(4-Isopropyl-phenyl)-6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy]-3-me­ thoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-87)2- [4- (4-isopropylphenyl) -6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy] -3-me thoxy-3,3-diphenylpropionic acid (I-87)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,9 (d, 2H); 7,6 (m app d, 2H); 7,2-7,4 (m, 10H); 6,8 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,9 (sept, 1H); 1,3 (d, 6H).
ESI-MS: M+ = 498. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 7.9 (d, 2H); 7.6 (m app d, 2H); 7.2-7.4 (m, 10H); 6.8 (s, 1H); 6.4 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3 (s, 3H); 2.9 (sept. 1H); 1.3 (d, 6H).
ESI-MS: M + = 498.

Beispiel 14Example 14 2,4-Dichloro-6-ethyl-[1,3,5]-triazin2,4-dichloro-6-ethyl- [1,3,5] triazine

Zu einer Lösung von Cyanurchlorid (23,1 g; 184 mmol) in wasser­ freiem Toluol (200 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoff­ atmosphäre innerhalb von 20 Minuten eine 2-molare Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (100 ml; 200 mmol) ge­ tropft. Dabei stieg die Temperatur allmählich auf 15°C an; nach beendeter Zugabe ließ man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren. Zum Abbruch der Reaktion wurde die Mischung sehr vorsichtig (!) mit Wasser (40 ml) versetzt, und nach Zugabe von festem Magnesiumsulfat (40 g) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der zurückbleibende Rückstand wurde mit Hexan ausgezogen. Nach Abdampfen des Hexans wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt; es fielen 8,80 g (49,4 mmol; 40% Ausbeute) eines Öls an.To a solution of cyanuric chloride (23.1 g; 184 mmol) in water Free toluene (200 ml) was under ice cooling and nitrogen atmosphere within 20 minutes of a 2 molar solution of Ethyl magnesium chloride in tetrahydrofuran (100 ml; 200 mmol) drips. The temperature rose gradually to 15 ° C; to the addition was allowed to continue for 2 hours at room temperature stir. The mixture became very abrupt to stop the reaction carefully (!) with water (40 ml), and after adding solid magnesium sulfate (40 g) was filtered off. The filtrate was evaporated and the remaining residue was with Stripped of hexane. After evaporation of the hexane, flash Chromatography on silica gel purified; it fell 8.80 g (49.4 mmol; 40% yield) of an oil.

Beispiel 15Example 15 2-Chloro-4-ethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin2-chloro-4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] triazine

Eine Lösung von 2,4-Dichloro-6-ethyl-[1,3,5]-triazin (1,78 g; 10,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf -10 bis -20°C gekühlt und über 5 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetra­ hydrofuran (5,50 ml; 11,0 mmol) versetzt. Man ließ auf Zimmer­ temperatur erwärmen und rührte noch eine Stunde bei Zimmer­ temperatur nach. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von Wasser (3 ml) abgebrochen; danach wurden noch 3 g festes Magnesiumsulfat dazugegeben. Nach Abfiltrieren vom Ungelösten wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie gereinigt. Es fielen 1,35 g eines Öls an; trotz Chromatographie betrug seine Reinheit lt. HPLC nur 66% (4,07 mmol; 41% Ausbeute).A solution of 2,4-dichloro-6-ethyl- [1,3,5] triazine (1.78 g; 10.0 mmol) in anhydrous dichloromethane (50 ml) was under Nitrogen atmosphere cooled to -10 to -20 ° C and over 5 minutes  with a 2 molar solution of phenylmagnesium chloride in tetra hydrofuran (5.50 ml; 11.0 mmol) was added. They were left in the room warm up temperature and stirred another hour at room temperature after. The reaction was by careful addition stopped by water (3 ml); after that 3 g became solid Magnesium sulfate added. After filtering off the undissolved the solvent was evaporated and the residual oil was purified by chromatography. 1.35 g of an oil fell on; despite chromatography, its purity was only 66% according to HPLC (4.07 mmol; 41% yield).

Beispiel 16Example 16 3-Ethoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylesterBenzyl 3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionate

Eine Lösung von 3,3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester (10,0 g; 30,3 mmol bei 92% Reinheit) in wasserfreiem Ether (100 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre nachein­ ander mit absolutem Ethanol (10,0 ml) und Bortrifluorid-Etherat (3-4 Tropfen) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ether/n-Hexan gereinigt; es fielen 6,60 g (17,5 mmol; 58% Ausbeute) des reinen Hydroxyesters an.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,2-7,5 (m, 15H); 5,2 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,0 (d, 1H); 1,1 (t, 3H).A solution of benzyl 3,3-diphenyl-oxirane-2-carboxylate (10.0 g; 30.3 mmol at 92% purity) in anhydrous ether (100 ml) was successively treated with absolute ethanol (10.0 ml) and boron trifluoride etherate (3-4 drops). The cooling bath was removed and stirring was continued for 2 hours at room temperature. After washing with saturated sodium bicarbonate solution and water, the mixture was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by crystallization from ether / n-hexane; 6.60 g (17.5 mmol; 58% yield) of the pure hydroxy ester were obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3 ): 7.2-7.5 (m, 15H); 5.2 (d. 1H); 5.0 (s, 2H); 3.4 (m, 1H); 3.2 (m, 1H); 3.0 (d. 1H); 1.1 (t, 3H).

Beispiel 17Example 17 3-Ethoxy-2-(4-ethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3- diphenylpropionsäurebenzylester (I-17)3-ethoxy-2- (4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3,3- benzyl diphenylpropionate (I-17)

Eine Lösung von 3-Ethoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure­ benzylester (376 mg; 1,00 mmol) und 2-Chloro-4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5]-triazin (497 mg; 1,50 mmol bei 66% Reinheit) in wasser­ freiem Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (276 mg; 2,00 mmol) versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, mit Zitronen­ säure angesäuert und mit Ether extrahiert (2×). Die vereinigten etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit; der ölige Rückstand wurde per Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 431 mg (0,77 mmol, 77% Ausbeute) der reinen Zielverbindung. A solution of 3-ethoxy-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionic acid benzyl ester (376 mg; 1.00 mmol) and 2-chloro-4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] -triazine (497 mg; 1.50 mmol at 66% purity) in water free dimethylformamide (30 ml) was treated with potassium carbonate (276 mg; 2.00 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (150 ml) with lemons acidified and extracted with ether (2 ×). The United ethereal extracts were dried over magnesium sulfate and freed from solvent in vacuo; the oily residue was purified by flash chromatography. 431 mg were obtained (0.77 mmol, 77% yield) of the pure target compound.  

Beispiel 18Example 18 3-Ethoxy-2-(4-ethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3,3- diphenylpropionsäure (I-102)3-ethoxy-2- (4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3,3- diphenylpropionic acid (I-102)

Eine Lösung von 3-Ethoxy-2-(4-ethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin- 2-yloxy)-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester (430 mg; 0,77 mmol) in Ethylacetat (60 ml) wurde unter Schutzgas mit einem Palladium/­ Kohle-Hydrierkatalysator versetzt und nachfolgend drei Tage unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Kristallisation des öligen Rückstandes aus n-Hexan ergab 187 mg (0,40 mmol; 52% Aus­ beute) der reinen Carbonsäure.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,4 (d, 2H); 7,2-7,7 (m, 13H); 6,5 (s, 1H); 3,5-3,7 (m, 1H); 3,25-3,45 (m, 1H); 2,9 (q, 2H); 1,2-1,4 (m, 6H).
ESI-MS: M+ = 469.A solution of benzyl 3-ethoxy-2- (4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] -triazin-2-yloxy) -3,3-diphenylpropionate (430 mg; 0.77 mmol) in ethyl acetate ( 60 ml) was mixed with a palladium / carbon hydrogenation catalyst under protective gas and then stirred for three days under a hydrogen atmosphere at room temperature. The catalyst was then filtered off and evaporated. Crystallization of the oily residue from n-hexane gave 187 mg (0.40 mmol; 52% from booty) of the pure carboxylic acid.
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.4 (d, 2H); 7.2-7.7 (m, 13H); 6.5 (s. 1H); 3.5-3.7 (m, 1H); 3.25-3.45 (m, 1H); 2.9 (q, 2H); 1.2-1.4 (m, 6H).
ESI-MS: M + = 469.

Analog wurden hergestellt:The following were produced analogously:

Beispiel 19Example 19 2-(4-Ethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3- diphenylpropionsäure (I-109)2- (4-ethyl-6-phenyl- [1,3,5] triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3- diphenylpropionic acid (I-109)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,5 (d, 2H); 7,2-7,7 (m, 13H); 6,5 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 455. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.5 (d, 2H); 7.2-7.7 (m, 13H); 6.5 (s. 1H); 3.3 (s, 3H); 2.9 (q, 2H); 1.3 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 455.

Beispiel 20Example 20 2-[4-Ethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3- methoxy-3,3-diphenylpropionsäure (I-23)2- [4-ethyl-6- (4-methoxyphenyl) - [1,3,5] triazin-2-yloxy] -3- methoxy-3,3-diphenylpropionic acid (I-23)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,4 (d, 2H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H); 7,0 (d, 2H); 6,4 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 485. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.4 (d, 2H); 7.5-7.6 (m. 2H); 7.2-7.5 (m, 8H); 7.0 (d. 2H); 6.4 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3 (s, 3H); 2.9 (q, 2H); 1.3 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 485.

Beispiel 21Example 21 3-Ethoxy-2-[4-ethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-[1,3,5]-triazin-2- yloxy]-3,3-diphenylpropionsäure (I-147)3-ethoxy-2- [4-ethyl-6- (4-methoxyphenyl) - [1,3,5] triazine-2- yloxy] -3,3-diphenylpropionic acid (I-147)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,4 (d, 2H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,5 (m, 8H); 7,0 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3-3,7 (m, 2H); 2,8 (q, 2H); 1,35 (t, 3H); 1,25 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 499. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.4 (d, 2H); 7.5-7.6 (m. 2H); 7.2-7.5 (m, 8H); 7.0 (d. 2H); 6.5 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3-3.7 (m, 2H); 2.8 (q, 2H); 1.35 (t, 3H); 1.25 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 499.

Beispiel 22Example 22 2-[4,6-Diphenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-methoxy-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-29)2- [4,6-diphenyl) - [1,3,5] triazin-2-yloxy] -3-methoxy-3,3-diphenyl propionic acid (I-29)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,6 (d, 4H); 7,2-7,7 (m, 16H); 6,5 (s, 1H); 3,3 (s, 3H).
ESI-MS: M+ = 503. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.6 (d, 4H); 7.2-7.7 (m, 16H); 6.5 (s. 1H); 3.3 (s, 3H).
ESI-MS: M + = 503.

Beispiel 23Example 23 2-[4,6-Diphenyl)-[1,3,5]-triazin-2-yloxy]-3-ethoxy-3,3-diphenyl­ propionsäure (I-41)2- [4,6-diphenyl) - [1,3,5] triazin-2-yloxy] -3-ethoxy-3,3-diphenyl propionic acid (I-41)

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8,6 (d, 4H); 7,2-7,7 (m, 16H); 6,6 (s, 1H); 3,3-3,7 (m, 2H); 1,3 (t, 3H).
ESI-MS: M+ = 517. 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): 8.6 (d, 4H); 7.2-7.7 (m, 16H); 6.6 (s, 1H); 3.3-3.7 (m, 2H); 1.3 (t, 3H).
ESI-MS: M + = 517.

Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen. Analogously or as described in the general part, the Make the compounds listed in Table 1.  

Beispiel 24Example 24

Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach­ folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.According to the binding test described above, for the Compounds listed below measured receptor binding data.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.The results are shown in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Receptor binding data (K i values)

Claims (8)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
in der R1 ein Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    Eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Re­ ste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste sub­ stituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
R2 Benzyl, Benzyloxy, Phenyl oder Phenoxy, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert.
R3 Wasserstoff;
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C4-Alkyl)NH-Carbonyl, (C1-C4-Alkyl)2- N-Carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4- Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stick­ stoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei alle genannten Aryl- und Hetarylreste gegebenen­ falls substituiert sein können; oder
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
C3-C7-Cycloalkyl;
X und Y (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff;
Z Stickstoff oder CR10;
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls X = Y = Z = Stickstoff, dann Q = CR11;
R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können; oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert
R11 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Al­ kyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert,
A Schwefel oder Sauerstoff
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.1. Carboxylic acid derivatives of the formula I.
in which R 1 is a tetrazole or a group
in which R has the following meaning:
  • a) a radical OR 6 , in which R 6 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    A C 2 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 6 can furthermore be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 halogen alkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups ;
  • c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 7 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted:
    Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • d) a rest
    where R 8 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio- and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
R 2 benzyl, benzyloxy, phenyl or phenoxy, each optionally substituted; or
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, each optionally substituted; or C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted.
R 3 is hydrogen;
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: hydroxy, mercapto, carboxy , Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 - C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) NH carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 - N-carbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, Amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom , where all said aryl and hetaryl radicals can optionally be substituted; or
Phenyl or naphthyl, optionally substituted; or
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, each optionally substituted.
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, optionally substituted; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group; or
C 3 -C 7 cycloalkyl;
X and Y (which can be the same or different):
Nitrogen or methine; with the proviso that if X = Y = methine, then Z = nitrogen;
Z nitrogen or CR 10 ;
Q nitrogen or CR 11 ; with the proviso that if X = Y = Z = nitrogen, then Q = CR 11 ;
R 10 is hydrogen, halogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 10 together with CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups and in which one or more methylene groups are each substituted by oxygen, sulfur, -NH or - N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced; or
Phenyl, optionally substituted
R 11 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl , C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 3 -C 8 cycloalkyl or CR 11 forms as under R 10 indicated together with CR 10 a 5- or 6-membered ring;
Phenyl or phenoxy, each optionally substituted; or
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, each optionally substituted,
A sulfur or oxygen
mean, as well as the physiologically acceptable salts, and the enantiomerically pure and diastereomerically pure forms. 2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.2. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Treatment of diseases. 3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo­ thelin-Rezeptorantagonisten.3. Use of the compounds I according to claim 1 as endo thelin receptor antagonists. 4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten. 4. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Manufacture of medicines for the treatment of diseases, in which increased endothelin levels occur.   5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.5. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Manufacture of medicines for the treatment of diseases, where endothelin contributes to the development and / or progression wearing. 6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Blut­ hochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren­ versagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostata­ hyperplasie und Prostatakrebs.6. Use of the carboxylic acid derivatives I according to claim 1 for Treatment of chronic heart failure, restenosis, blood high pressure, pulmonary high pressure, acute / chronic kidneys failure, cerebral ischemia, asthma, benign prostate hyperplasia and prostate cancer. 7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Renin­ hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting- Enzyme(ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase­ (NEP)-Hemmern, β-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.7. Combinations of carboxylic acid derivatives of the formula I according to Claim 1 and one or more active ingredients selected from inhibitors of the renin-angiotensin system such as renin inhibitors, angiotensin II antagonists, angiotensin converting Enzyme (ACE) inhibitor, mixed ACE / neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, β-blockers, diuretics, calcium channel blockers and VEGF-blocking substances. 8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intrapeitonealen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbon­ säurederivat I gemäß Anspruch 1.8. Pharmaceutical preparations for oral, parenteral and intrapeitoneal application, containing per single dose, in addition the usual pharmaceutical excipients, at least one carbon Acid derivative I according to claim 1.
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DE19836044A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-17 Basf Ag New 2-(hetero)aryl-alkanoic acid derivatives, useful as mixed endothelin receptor antagonists, e.g. for treating cardiac insufficiency, restenosis, hypertension or prostate cancer

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