DE19811915A1 - New carboxylic acid derivatives - Google Patents

New carboxylic acid derivatives

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DE19811915A1
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Rolf Jansen
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Abstract

Carboxylic acid derivatives (I) and their salts and enantiomers are new. Carboxylic acid derivatives of formula R<6>ZC(R<4>)(BR<5>)CH(R)OHet (I) and their salts and enantiomers are new. R = tetrazole or COR<1>; R<1> = OR<7>, 3-8C cycloalkyl, 1-8C alkyl, optionally substituted phenyl or benzyl, 3-6C alkenyl or optionally substituted 3-6C alkynyl; R<7> = H, an alkali or alkaline earth metal cation or an organic ammonium ion; R<2> = H, OH, NH2, NH-(1-4C alkyl), N-(1-4C alkyl)2, halo, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, 1-4C haloalkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C haloalkoxy or 1-4C alkylthio, or CR<2> and CR<10> together form a 5- or 6-membered ring; X, Y = N or CH; W = N or CR<10>; R<10> = H, halo or 1-4C alkyl, or CR<10> and CR<2> or CR<3> together form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which is optionally substituted and in which one or more of the methylene groups may be replaced by O, S, NH or N-(1-4C alkyl); R<3> = as R<2>; R <4>, R<5> = optionally substituted phenyl or naphthyl (which may be bound via a direct bond, or via methylene, ethylene, ethenylene, O, S, SO2, NH or N-alkyl), or optionally substituted 3-8C cycloalkyl; R<6> = H, 1-8C alkyl, 3-8C alkenyl or 3-8C alkynyl (optionally substituted by halo, OH, SH, COOH, NO2, NH2, CN, 1-4C alkoxy, 3-6C alkenyloxy, 3-6C alkynyloxy, 1-4C alkylthio, 1-4C haloalkoxy, (1-4C alkyl)carbonyl, (1-4C alkoxy)carbonyl, 3-8C alkylcarbonylalkyl, NH(1-4C alkyl), N(1-4C alkyl)2, 3-8C cycloalkyl, heteroaryloxy or heteroaryl ,where the aryl groups may themselves be substituted), 3-8C cycloalkyl (optionally substituted by halo, OH, SH, COOH, NO2, CN, 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkylthio or 1-4C haloalkoxy), phenyl or naphthyl (both optionally substituted by halo, OH, NO2, NH2, CN, 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C haloalkoxy, phenoxy, 1-4C alkylthio, NH(1-4C alkyl), N(1-4C alkyl)2, dioxymethylene or dioxoethylene), or a 5- or 6-membered heteroaromatic group containing 1-3 N atoms and/or a S or O atom (which is optionally substituted by 1-4 halo atoms and/or one or two 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C haloalkoxy, 1-4C alkylthio, phenyl, phenoxy or benzoyl groups, where the phenyl rings may themselves be substituted); Z = O or S; B = 2-4C alkylene; Het = a heterocyclic group of formula (i) or (ii); T = O, S or NR<8>; R<8> = 1-6C alkyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their manufacture and use.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo­ thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon­ striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo­ thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endothelin is a 21 amino acid peptide made by vascular endothelium is synthesized and released. Endo thelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. in the Hereinafter, "endothelin" or "ET" denotes one or all of the iso forms of endothelin. Endothelin is a potent vasocone strict and has a strong effect on vascular tone. It is known that this vasoconstriction from the binding of Endo thelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).Increased or abnormal release of endothelin causes one persistent vascular contraction in peripheral, renal and cerebral Blood vessels that can lead to disease. As in literature Endothelin is reported to be involved in a number of diseases fourth. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary Hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Demnach sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an die beiden Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Accordingly, substances that inhibit the binding of endothelin to the two receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.

In WO 96/11914 wurden Carbonsäurederivate beschrieben, die jedoch mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und mit einer wesentlich geringeren Affinität an den ETB-Rezeptor binden (sog. ETA-spezifi­ sche Antagonisten). WO 96/11914 describes carboxylic acid derivatives which, however, bind with a high affinity to the ET A receptor and with a substantially lower affinity to the ET B receptor (so-called ET A -specific antagonists).

Als ETA-spezifische Antagonisten bezeichnen wir hier solche Anta­ gonisten, deren Affinität zum ETA-Rezeptor mindestens zehnfach höher ist als ihre Affinität zum ETB-Rezeptor.As ET A -specific antagonists we refer to those antagonists whose affinity for the ET A receptor is at least ten times higher than their affinity for the ET B receptor.

Es bestand die Aufgabe, Endothelinrezeptorantagonisten bereitzu­ stellen, die mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA- und den ETB-Rezeptor binden (sog. gemischte Antagonisten).The task was to provide endothelin receptor antagonists which bind to the ET A and ET B receptors with approximately the same affinity (so-called mixed antagonists).

Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten größer 0,1 und kleiner 10 ist.There is approximately the same affinity for the receptors when the Quotient of the affinities is greater than 0.1 and less than 10.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I Carbonsäurederivate der Formel I
The invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I carboxylic acid derivatives of the formula I.

wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
R Tetrazol oder eine Gruppe
where the substituents have the following meaning:
R tetrazole or a group

R1 ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Er­ dalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substi­ tuiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, darstellen;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gege­ benenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1C4Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl -Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonyl­ alkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C2-C4 Alkylen
Het ein heterozyklischer Rest der allgemeinen Formel Ia oder Ib
R 1 is a radical OR 7 , where R 7 is:
Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal or a physiologically acceptable organic ammonium ion;
C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
CH 2 phenyl optionally substituted,
C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group optionally substituted or
Phenyl optionally substituted.
R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 2 is with CR 10 as indicated below linked into a 5- or 6-membered ring; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring, which may be substituted;
X nitrogen or methine;
Y nitrogen or methine;
W is nitrogen or CR 10 , in which R 10 is hydrogen or C 1-4 -alkyl or CR 10 together with CR 2 or CR 3 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which may optionally be substituted, and wherein one or more methylene groups can each be replaced by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 C 4 alkyl);
R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio; or CR 3 is linked to CR 10 to a 5- or 6-membered ring as stated above;
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, optionally substituted, or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group
C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl or C 3 -C 8 alkynyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxyl, mercapto, carboxy, nitro , Amino, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 -Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonyl alkyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 3 -C 8 -cycloalkyl , Heteroaryloxy or heteroaryl, five- or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, wherein the aryl radicals in turn can be substituted one or more times, for. B. mono- to trisubstituted by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -halogen alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
Z sulfur or oxygen;
BC 2 -C 4 alkylene
Het a heterocyclic radical of the general formula Ia or Ib

mit T = O, S, NR8
R8 C1-C6 Alkyl
with T = O, S, NR 8
R 8 C 1 -C 6 alkyl

bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen.mean, as well as the physiologically acceptable salts, and the enantiomerically pure forms.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy­ carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.The following definitions apply here and below:
An alkali metal is e.g. B. lithium, sodium, potassium;
An alkaline earth metal is e.g. B. calcium, magnesium, barium;
C 3 -C 8 cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
C 1 -C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as. B. fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2.2 -Dichlor-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
C 1 -C 4 haloalkoxy can be linear or branched, such as. B. difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
C 1 -C 4 alkyl can be linear or branched, such as. B. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as. B. ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as. B. ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
C 1 -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy;
C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, such as. B. allyl oxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as. B. 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
C 1 -C 4 alkylthio can be linear or branched, such as. B. methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio;
C 1 -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as. B. acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as. B. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxy carbonyl or n-butoxycarbonyl;
C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, e.g. B. 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl;
C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as. B. C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, iodine.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).The invention further relates to compounds of this type, from which the compounds of formula I can be released (so-called prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompar­ timenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherr­ schen.Those prodrugs in which the release is below are preferred conditions like those in certain body comparisons timenten, e.g. B. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, prev .

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her­ stellung, wie z. B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver­ wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds and also the intermediates for their manufacture position, such as B. II, III and IV can be one or more have asymmetrically substituted carbon atoms. Such Compounds can be pure enantiomers or pure diastereo mers or as a mixture thereof. Ver is preferred use of an enantiomerically pure compound as an active ingredient.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich be­ sonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.The invention further relates to the use of the abovementioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and ET B receptors. The compounds according to the invention are particularly suitable as mixed antagonists, as defined at the outset.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoffist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen. The preparation of the compounds with the general formula IV, in which Z is sulfur or oxygen - also in enantiomerically pure form - as described in WO 96/11914, respectively.  

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw. deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.Compounds of the general formula III are either known or can e.g. B. by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods be synthesized.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Sub­ stituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.The compounds of the invention in which the substituents have the meaning given under the general formula I, can be prepared, for example, that the Carboxylic acid derivatives of the general formula IV, in which the sub have the meaning given, with compounds of general formula V brings to reaction.

In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver­ dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.In formula V, R 11 denotes halogen or R 12 -SO 2 -, where R 12 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl. Furthermore, at least one of the ring members X or Y or Z is nitrogen. The reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Verbindungen des Typs I mit R = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.Compounds of type I with R = COOH can still be used directly obtained when the intermediate IV, in which R means COOH tet, deprotonated with two equivalents of a suitable base and brings with compounds of general formula V to the reaction. Here too the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent instead.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.Examples of such solvents or diluents middle are aliphatic, alicyclic and aromatic coals Hydrogen, which may be chlorinated if necessary, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, Toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetra chloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as  play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, Propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles, such as play acetonitrile and propionitrile, acid amides such as Dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, Sulfoxides and sulfones, such as dimethyl sulfoxide and Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.Compounds of the formula V are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium can be used as the base hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. As sodium or potassium carbonate, an alkali or Alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or a Alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide are used.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels­ weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them to an activated form such as an acid halide, an anhydride or in the usual way Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound HOR 7 . This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base, the above-mentioned being possible. These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali­ metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substi­ tuenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs­ mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen. In addition, compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a group COR and R is OM, where M is an alkali metal cation or can be the equivalent of an alkaline earth metal cation. These salts can be reacted with many compounds of the formula RA, where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as. B. toluenesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group. Compounds of the formula RA with a reactive substituent A are known or are easy to obtain with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the abovementioned being considered.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 COOR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substi­ tuiert oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, darstellen;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-1 -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder W ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft; oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, darstellen;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl;
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6 -Alkinyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy-carbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4 -Halogen­ alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, C1C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C2-C4 Alkylen
Het eine heterozyklische Gruppe der Formel Ia oder Ib mit T = O, S.With regard to the biological action, carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
R 1 COOR 7 , wherein R 7 means:
Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal or a physiologically acceptable organic ammonium ion;
C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
CH 2 phenyl optionally substituted,
C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group optionally substituted or
Phenyl, optionally substituted.
R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - Haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, or CR 2 is linked to CR 10 to give a 5- or 6-membered ring as indicated below; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring, which may be substituted;
X nitrogen or methine;
Y nitrogen or methine;
W is nitrogen or CR 10 , where R 10 is hydrogen or C 1-4 alkyl or CR 10 together with CR 2 or CR 3 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two methyl groups and in which a methylene group can be replaced by oxygen or sulfur such as -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-, -CH = CH-O-, -CH = CH-CH 2 O- 1 -CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -O-, -CH = C (CH 3 ) -O-, -C (CH 3 ) = C (CH 3 ) -O-, or - C (CH 3 ) = C (CH 3 ) -S;
At least one of the ring members X, Y or W is nitrogen.
R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - Haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, or CR 3 is linked to CR 10 as stated above to form a 5- or 6-membered ring; or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring, which may be substituted;
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, the one or can be substituted several times, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group
C 3 -C 8 cycloalkyl;
R 6 C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl , C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, which are mono- or polysubstituted can, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 C 4 - Alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 - C 4 alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 1 -C 4 -halogen alkyl, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , dioxo methylene, dioxoethylene or Phenyl, which can be substituted one or more times, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
Z sulfur or oxygen;
BC 2 -C 4 alkylene
Het a heterocyclic group of formula Ia or Ib with T = O, S.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R' COOH;
X, Y N;
W CR10;
R2, R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen oder Alkylenylring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, darstellen;
R4 Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste sub­ stituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl) oder N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach sub­ stituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
R5 Phenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl
R6 C5-C7-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Acetyl, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Acetyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl) N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl­ thio;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C3-Alkylen
Het Ia mit R2 und R3 Methyl und T = O, S.Compounds of the formula I are particularly preferred - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - in which the substituents have the following meaning:
R 'COOH;
X, YN;
W CR 10 ;
R 2 , R 3 are hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 -Alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 2 is with CR 10 linked below to form a 5- or 6-membered ring or, if Het is a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 may represent a 5- or 6-membered alkylene or alkylenyl ring, which may be substituted;
R 4 is phenyl, which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) or N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, the one or can be sub-substituted several times, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio; or
R 5 is phenyl or 3,4-dimethoxyphenyl
R 6 C 5 -C 7 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, halogen, hydroxy , Carboxy, cyano, trifluoromethyl, acetyl, or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio ;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, acetyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) N (C 1 -C 4 -Alkyl) 2 , dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 -Alkyl thio;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkyl thio, phenyl or phenoxy, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -halogen alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkyl thio;
Z sulfur or oxygen;
BC 3 alkylene
Het Ia with R 2 and R 3 methyl and T = O, S.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pul­ monalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem/chro­ nischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vaso­ spasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-indu­ ziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie, benigne prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmit­ tel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. The compounds of the present invention offer a new one therapeutic potential for the treatment of hypertension, pul monal high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, acute / chro African kidney failure, renal failure, cerebral vaso spasms, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhages, migraines, Asthma, atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced decorated organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty, benign prostatic hyperplasia, ischemic and kidney failure or hypertension caused by intoxication, Metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast with tel-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal Ulcers.  

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.Another object of the invention are combination preparations from endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system. Inhibitors of renin angiotensin Systems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and above all angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.

Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.These combination products are particularly suitable for treatment and prevention of hypertension and its complications as well for the treatment of heart failure.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:The good action of the compounds can be seen in the following Ver search show:

RezeptorbindungsstudienReceptor binding studies

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.Cloned human ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were used for binding studies.

MembranpräparationMembrane preparation

Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr. P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin­ haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.The ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours the cells were washed with PBS and incubated with PBS containing 0.05% trypsin for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 × g.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall des integriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).For the membrane preparation, the cells were concentrated tration of 108 cells / ml buffer (50 mM Tris.HCL buffer, pH 7.4) adjusted and then integrated by ultrasound of the (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).

BindungstestsBinding tests

Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 µg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Pro­ tein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits-zintillationszähler quantifiziert.For the ET A and ET B receptor binding test, the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 µg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 µg Pro tein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET 1 (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 -7 M ET 1 . After 30 min the free and bound radioligand were separated by filtration through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7.4 washed with 0.2% BSA. Radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.

Testung der ET-Antagonisten in vivoTesting the ET antagonists in vivo

Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotornisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.Male SD rats weighing 250-300 g were treated with amobarbital anesthetized, artificially ventilated, vagotornized and despinali siert. The carotid artery and jugular vein became catheter siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.In control animals, intravenous administration of 1 µg / kg leads to ET1 a significant increase in blood pressure over a longer period Period lasts.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.The test animals were given the test compounds 30 minutes before the ET1 administration i.v. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic Characteristics were the blood pressure changes in the test animals compared to those in the control animals.

p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonistenpo - testing of mixed ET A and ET B antagonists

Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) are pretreated orally with the test substances. 80 Minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the Carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (Application of big endothelin / endothelin 1) catheterized.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langan­ haltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.After a stabilization phase, big endothelin (20 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) given intravenously. Blood pressure and heart rate become continuous Registered over 30 minutes. The clear and long Keeping blood pressure changes are called the area under the curve (AUC) calculated. To determine the antagonistic effect of The test substances are the AUC of the substance-treated animals with the AUC of control animals compared.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapero toneal). The application can also with vapors or sprays through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körperge­ wicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper­ gewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, this is daily dose of active ingredient between about 0.5 and 50 mg / kg body weight important for oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body  weight with parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergier­ mitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Anti­ oxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, Fillers, preservatives, tablet disintegrants, Flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants agents, emulsifiers, solvents, retardants, anti oxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The application forms thus obtained contain the Active ingredient usually in an amount of 0.1 to 90 wt .-%.

SynthesebeispieleSynthesis examples Beispiel 1example 1 2,3-Epoxy-3,6-diphenylhexansäuremethylester2,3-Epoxy-3,6-diphenylhexanoic acid methyl ester

Zu einer Lösung aus 4 g (17,8 mmol) 1,4-Diphenyl-1-butanon, 2,7 ml (31 mmol) Chloressigsäuremethylester in 60 ml THF wurden portionsweise über 8 Stunden 1,4 g (31 mmol) 50prozentiges Natriumhydrid zugegeben. Nachdem das Keton abreagiert hatte, wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und, nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, konnten 5,5 g eines Öls isoliert werden, welches weiter umge­ setzt wurde.To a solution of 4 g (17.8 mmol) of 1,4-diphenyl-1-butanone, 2.7 ml (31 mmol) of methyl chloroacetate in 60 ml of THF were added 1.4 g (31 mmol) 50 percent in portions over 8 hours Sodium hydride added. After the ketone had reacted, the reaction mixture was poured onto ice water and with ether extracted. The organic phase was ge over magnesium sulfate dries and, after the solvent has been distilled off, 5.5 g of an oil could be isolated, which vice versa was set.

Beispiel 2Example 2 2-Hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexansäuremethylester2-Hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoic acid methyl ester

In 20 ml Dichlormethan wurden 2 g (6,75 mmol) 2,3-Epoxy-3,6-di­ phenylhexansäuremethylester mit 0,5 ml Methanol vorgelegt und 5 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz eingeengt und der Rückstand mittels MPLC (cyclo-Hexan/­ Essigester-Gradient)gereinigt, wobei 530 mg des einen Diastereo­ meren, 720 mg des zweiten Diastereomeren und 800 mg einer Misch­ fraktion isoliert wurden. In 20 ml dichloromethane, 2 g (6.75 mmol) 2,3-epoxy-3,6-di phenylhexanoic acid methyl ester with 0.5 ml of methanol and 5 Drops of boron trifluoride etherate added. After 2 hours the Batch concentrated and the residue by means of MPLC (cyclo-hexane / Ethyl acetate gradient), with 530 mg of one diastereo mer, 720 mg of the second diastereomer and 800 mg of a mixture fraction were isolated.  

Beispiel 3Example 3 2-Hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexansäure (ein Diastereomer, Stereochemie unbekannt)2-hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoic acid (a diastereomer, Stereochemistry unknown)

Das zweite Diastereomer (720 mg, 2,2 mmol) wurde in 9 ml Dioxan gelöst und mit 4,5 ml 1N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Zitronensäure an­ gesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 936 mg eines Öls isoliert, welches direkt weiter umge­ setzt wurde.The second diastereomer (720 mg, 2.2 mmol) was in 9 ml of dioxane dissolved and mixed with 4.5 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture became Stirred for 16 hours, then mixed with water and with Ether extracted. The aqueous phase was citric acid acidified, extracted with ether, the organic phase with over Dried magnesium sulfate and the solvent was distilled off. 936 mg of an oil were isolated, which was directly converted further was set.

Beispiel 4Example 4 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,6-diphenyl­ hexansäure (ein Diastereomer)2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,6-diphenyl hexanoic acid (a diastereomer)

In 20 ml DMF wurden 195 mg (4,4 mmol) 50 prozentiges Natrium­ hydrid, 465 mg (1,5 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexan­ säure und 291 mg (1,5 mmol) 3,4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammengegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Re­ aktionsgemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronen­ säure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert. Der Rückstand wurde mittels MPLC (cyclo-Hexan/Essig­ ester-Gradient) gereinigt und es wurden 103 mg eines Diastereo­ mers isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.6 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.8 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.5-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 436195 mg (4.4 mmol) of 50 percent sodium hydride, 465 mg (1.5 mmol) of 2-hydroxy-3-methoxy-3,6-diphenylhexanoic acid and 291 mg (1.5 mmol) 3 were added to 20 ml of DMF , 4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin combined and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was poured onto 100 ml of ice water, acidified with citric acid and extracted with ether. The organic phase was dried with magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by means of MPLC (cyclo-hexane / ethyl acetate gradient) and 103 mg of a diastereomer were isolated.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.6 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.8 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.5-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 436

Beispiel 5Example 5 2,3-Epoxy-3-phenyl-6-(3,4-methoxyphenyl)hexansäuremethylester (Diastereomerengemisch)2,3-Epoxy-3-phenyl-6- (3,4-methoxyphenyl) hexanoic acid methyl ester (Mixture of diastereomers)

Es wurden 12,6 g (44 mmol) 1-Phenyl-4-(3,4-dimethoxy)phenylbu­ tan-1-on zusammen mit 8,3 g Chloressigsäuremethylester in 50 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde 3,7 g 50prozentige Natriumhydridsuspension portionsweise zugegeben.12.6 g (44 mmol) of 1-phenyl-4- (3,4-dimethoxy) phenylbu tan-1-one together with 8.3 g of methyl chloroacetate in 50 ml DMF dissolved and 3.7 at room temperature within one hour g 50 percent sodium hydride suspension added in portions.

Nach insgesamt 1,5 Stunden hatte das Edukt abreagiert und die Re­ aktionslösung wurde auf 300 ml Eiswasser gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert, mehrmals mit Ether ex­ trahiert, die abgetrennte organische Phase gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und es wurden 13 g eines Öls isoliert, welches gleich weiter um­ gesetzt werden konnte.After a total of 1.5 hours, the starting material had reacted and the Re Action solution was added to 300 ml of ice water. The watery  Phase was acidified with citric acid, several times with ether ex traced, the separated organic phase washed and over Magnesium sulfate dried. The solvent was distilled off and 13 g of an oil was isolated, which immediately went on could be put.

Beispiel 6Example 6 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäuremethyle­ ster2-Hydroxy-3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid methyl ster

Eine Mischung aus 3,6 g (10 mmol) 2,3-Epoxy-3-phenyl-6-(3,4-meth­ oxyphenyl)hexansäuremethylester, 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4-dimeth­ oxy)ethanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 50 ml Dichlormethan bei Eiskühlung eine Stunde gerührt. Die Reaktions­ lösung wurde auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gege­ ben, die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und 4,7 g Rückstand mittels MPLC (Gradient: cyclo-Hexan/Essigster) gereinigt. Es wurden 750 mg eines Diastereomerengemisches iso­ liert.A mixture of 3.6 g (10 mmol) of 2,3-epoxy-3-phenyl-6- (3,4-meth oxyphenyl) hexanoic acid methyl ester, 1.8 g (10 mmol) 2- (3,4-dimeth oxy) ethanol and 100 mg p-toluenesulfonic acid were in 50 ml Dichloromethane stirred for one hour while cooling with ice. The reaction solution was poured onto saturated sodium bicarbonate solution ben, the organic phase was separated and over magnesium dried sulfate. The solvent was distilled off and 4.7 g residue by means of MPLC (gradient: cyclo-hexane / Essigster) cleaned. 750 mg of a diastereomer mixture were iso liert.

Beispiel 7Example 7 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure2-Hydroxy-3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid

Zu 750 mg (1,4 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäuremethyle­ ster gelöst in 4,2 ml Dioxan wurden 2,1 ml 1N Natronlauge gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Salzsäure neutralisiert, die wäßrige Phase mit Ether extrahiert, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 620 mg eines Öls isoliert, welches gleich weiter eingesetzt wurde.To 750 mg (1.4 mmol) of 2-hydroxy-3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid methyl dissolved in 4.2 ml of dioxane, 2.1 ml of 1N sodium hydroxide solution were added and stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was mixed with 100 ml of water are added and the mixture is extracted with ether. Subsequently was neutralized with hydrochloric acid, the aqueous phase with ether extracted, the ether phase dried with magnesium sulfate and that Distilled off solvent. 620 mg of an oil were isolated, which was used immediately.

Beispiel 8Example 8 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid

In 10 ml DMF wurden 164 mg (3,42 mmol) Natriumhydrid, 600 mg (1,14 mmol) 2-Hydroxy-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure und 223 mg (1,2 mmol) 3,4-Dimethyl-2-methylsulfonpyrimidin zusammen­ gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions­ gemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegeben, mit Zitronensäure an­ gesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (cyclo-Hexan/Es­ sigester-Gradient) gereinigt und es wurden 115 mg eines Diaste­ reomers kristallin isoliert.
Diast. I:
Smp.: 93-96°C
ESI-MS: M+ = 630164 mg (3.42 mmol) of sodium hydride, 600 mg (1.14 mmol) of 2-hydroxy-3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy) -3-phenyl-6- ( 3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid and 223 mg (1.2 mmol) of 3,4-dimethyl-2-methylsulfone pyrimidine are added together and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was added to 100 ml of ice water, acidified with citric acid and extracted with ether. The organic phase was dried with magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by means of flash chromatography (cyclo-hexane / ethyl acetate gradient) and 115 mg of a diastereomer was isolated in crystalline form.
Diast. I:
M.p .: 93-96 ° C
ESI-MS: M + = 630

Beispiel 9Example 9 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzy­ loxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3,4-dimethoxybenzy loxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 130-133°C
ESI-MS: M+ = 616Diast. I:
M.p .: 130-133 ° C
ESI-MS: M + = 616

Beispiel 10Example 10 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methoxyphen­ oxy)-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphen oxy) -3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid

Diast. I:
Smp. : 118-122°C
ESI-MS: M+ = 572Diast. I:
M.p .: 118-122 ° C
ESI-MS: M + = 572

Beispiel 11Example 11 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl­ oxy)-3-methoxy-3-phenyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl oxy) -3-methoxy-3-phenyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) hexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 135-138°C
ESI-MS: M+ = 480
Diast. II:
Smp. : 128-134°C
ESI-MS: M+ = 480Diast. I:
M.p .: 135-138 ° C
ESI-MS: M + = 480
Diast. II:
M.p .: 128-134 ° C
ESI-MS: M + = 480

Beispiel 12Example 12 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,6-diphenylhexan­ säure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,6-diphenylhexane acid

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 4201H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 3.3 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 420

Beispiel 13Example 13 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-hex-3E-enoxy-3,6-diphenylhe­ xansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3-hex-3E-enoxy-3,6-diphenylhe xanoic acid

Diast. I:
Smp.: 110-114°C
ESI-MS: M+ = 488
Diast. II:
ESI-MS: M+ = 488Diast. I:
M.p .: 110-114 ° C
ESI-MS: M + = 488
Diast. II:
ESI-MS: M + = 488

Beispiel 14Example 14 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 87-88°C
ESI-MS: M+ = 570
Diast. II:
Smp.: 87-88°C
ESI-MS: M+ = 570Diast. I:
M.p .: 87-88 ° C
ESI-MS: M + = 570
Diast. II:
M.p .: 87-88 ° C
ESI-MS: M + = 570

Beispiel 15Example 15 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4-dimethoxy phenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 141-142°C
ESI-MS: M+ = 586Diast. I:
M.p .: 141-142 ° C
ESI-MS: M + = 586

Beispiel 16Example 16 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzy­ loxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3,4-dimethoxybenzy loxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m), 6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 4.4 (1 H, d), 4.3 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 556Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m), 6.7 (1 H, s), 5.8 (1 H, s), 4.4 (1 H, d), 4.3 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 556

Beispiel 17Example 17 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzy­ loxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3,4-dimethoxybenzy loxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m), 6.25 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 4.45 (1 H, d), 4.35 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.2 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 572Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.9 (3 H, m), 6.25 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 4.45 (1 H, d), 4.35 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.2 (1 H, m), 1.7-1.9 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 572

Beispiel 18Example 18 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2-thiophenyle­ thoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (2-thiophenyls thoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diastereomerengemisch 3 : 1:
Zers.: 85°C
ESI-MS: M+ = 532Diastereomer mixture 3: 1:
Dec: 85 ° C
ESI-MS: M + = 532

Beispiel 19Example 19 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5-trimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4,5-trimethoxy phenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.0-7.3 ppm (10 H, m), 6.65 (1 H, m), 6.4 (2 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, m), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 600 Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.0-7.3 ppm (10 H, m), 6.65 (1 H, m), 6.4 (2 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (6 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, m), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0 -2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 600

Beispiel 20Example 20 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4,5-trimethoxy­ phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (3,4,5-trimethoxy phenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 153-155°C
ESI-MS: M+ = 616Diast. I:
M.p .: 153-155 ° C
ESI-MS: M + = 616

Beispiel 21Example 21 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxy­ phenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (4-hydroxy-3-methoxy phenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.0-7.4 ppm (10 H, m), 6.9 (1 H, dm), 6.6-6.75 (3 H, m), 5.8 (1 H, s), 5.5 (OH), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, tr), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 556
Diast. II:
ESI-MS: M+ = 556Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.0-7.4 ppm (10 H, m), 6.9 (1 H, dm), 6.6-6.75 (3 H, m), 5.8 (1 H, s), 5.5 (OH ), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.5-3.7 (2 H, m), 2.8-2.9 (2 H, tr), 2.3-2.5 (3 H, m), 2.3 ( 6 H, s), 2.0-2.3 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 556
Diast. II:
ESI-MS: M + = 556

Beispiel 22Example 22 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(4-hydroxy-3-meth­ oxyphenyl)ethoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (4-hydroxy-3-meth oxyphenyl) ethoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
Smp.: 154-157°C
ESI-MS: M+ = 572Diast. I:
M.p .: 154-157 ° C
ESI-MS: M + = 572

Beispiel 23Example 23 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-carboxybenzyloxy)-3,6-di­ phenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-carboxybenzyloxy) -3,6-di phenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.8 (1 H, m), 6.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, d), 4.5 (1 H, d), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 540
Diast. II:
Smp.: 160-167°C
ESI-MS: M+ = 540Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.8 (1 H, m), 6.8 (1 H, s), 4.6 (1 H, d), 4.5 (1 H, d), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 540
Diast. II:
M.p .: 160-167 ° C
ESI-MS: M + = 540

Beispiel 24Example 24 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-carboxybenzy­ loxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-carboxybenzy loxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.6 (1 H, s), 4.55 (1 H, d), 4.45 (1 H, d), 3.9 (3 H,s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 556
Diast. II:
ESI-MS: M+ = 556Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 8.0 (2 H, d), 7.1-7.5 ppm (12 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.6 (1 H, s), 4.55 (1 H, d), 4.45 (1 H, d), 3.9 (3 H, s), 2.5-2.7 (3 H, m), 2.3 (3 H, s), 2.1-2.25 (1 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 556
Diast. II:
ESI-MS: M + = 556

Beispiel 25Example 25 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-3,6-di­ phenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphenoxy) -3,6-di phenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.8 (5 H, m), 5.9 (1 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 512
Diast. II:
ESI-MS: M+ = 512Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.8 (5 H, m), 5.9 (1 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 512
Diast. II:
ESI-MS: M + = 512

Beispiel 26Example 26 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(4-methoxyphen­ oxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (4-methoxyphen oxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.9 (4 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (3 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 528
Diast. II:
ESI-MS: M+ = 528Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.5-6.9 (4 H, m), 6.2 (1 H, s), 5.75 (1 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.2-2.7 (4 H, m), 2.3 (3 H, s), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 528
Diast. II:
ESI-MS: M + = 528

Beispiel 27Example 27 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(3-(3,4,5-trimethoxy­ phenyl)prop-2E-enoxy)-3,6-diphenylhexansäure2- (4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (3- (3,4,5-trimethoxy phenyl) prop-2E-enoxy) -3,6-diphenylhexanoic acid

Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.55 (2 H, s), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, dtr), 5.9 (1 H, d), 4.0 4.2 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.4 (1 H,m), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M+ = 612Diast. I:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.55 (2 H, s), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, dtr), 5.9 (1 H, d), 4.0 4.2 (1 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.4 (1 H, m ), 2.4-2.7 (3 H, m), 2.3 (6 H, s), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.5-1.7 (2 H, m).
ESI-MS: M + = 612

Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen. Analogously or as described in the general part, the Make the compounds listed in Table 1.  

Beispiel 12Example 12

Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.According to the binding test described above, the following Compounds listed below measured receptor binding data.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.The results are shown in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Receptor binding data (K i values)

Claims (2)

1. Carbonsäurederivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R Tetrazol oder eine Gruppe
R1 ein Rest OR7,
worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substi­ tuiert oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft oder, falls Het einen Fünfring darstellt, kann CR2 zusammen mit CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkenyl- oder Alkylenylring, der gegebenen­ falls substituiert sein kann, darstellen;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
W Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind
C3-C8-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl oder C3-C8-Alkinyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Amino, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C3-8-Alkylcarbonyl­ alkyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl, fünf oder sechsgliedrig, ent­ haltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ihrerseits ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogen­ alkoxy;
Z Schwefel oder Sauerstoff;
B C2-C4 Alkylen
Het ein heterozyklischer Rest der allgemeinen Formel Ia oder Ib
mit T = O, S, NR8
R8 C1-C6 Alkyl
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen Formen1. Carboxylic acid derivatives of the formula I.
where the substituents have the following meaning:
R tetrazole or a group
R 1 is a residue OR 7 ,
where R 7 means:
Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal or a physiologically acceptable organic ammonium ion;
C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl,
CH 2 phenyl optionally substituted,
C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group optionally substituted or
Phenyl, optionally substituted.
R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio, or CR 2 is with CR 10 as indicated below linked to a 5- or 6-membered ring or, if Het represents a five-membered ring, CR 2 together with CR 3 can represent a 5- or 6-membered alkenyl or alkylenyl ring, which may be substituted;
X nitrogen or methine;
Y nitrogen or methine;
W is nitrogen or CR 10 , in which R 10 is hydrogen, halogen or C 1-4 -alkyl or CR 10 together with CR 2 or CR 3 forms a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which may optionally be substituted, and wherein one or more methylene groups can be replaced by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl);
R 3 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio; or CR 3 is linked to CR 10 to a 5- or 6-membered ring as stated above;
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, optionally substituted, or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group
C 3 -C 8 cycloalkyl optionally substituted;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl or C 3 -C 8 alkynyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxyl, mercapto, carboxy, nitro , Amino, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3-8 alkylcarbonyl alkyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, Heteroaryloxy or heteroaryl, five or six-membered, containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, phenoxy or phenyl, wherein the aryl radicals mentioned can in turn be mono- or polysubstituted, for. B. mono- to trisubstituted by halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -halogen alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Haloalkoxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy;
Z sulfur or oxygen;
BC 2 -C 4 alkylene
Het a heterocyclic radical of the general formula Ia or Ib
with T = O, S, NR 8
R 8 C 1 -C 6 alkyl
mean, as well as the physiologically acceptable salts, and the enantiomerically pure forms 2. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.2. Use of the carboxylic acid derivatives according to claim 1 for Manufacture of drugs.
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