DE19933164A1 - New carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, their production and use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

New carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, their production and use as endothelin receptor antagonists

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DE19933164A1
DE19933164A1 DE19933164A DE19933164A DE19933164A1 DE 19933164 A1 DE19933164 A1 DE 19933164A1 DE 19933164 A DE19933164 A DE 19933164A DE 19933164 A DE19933164 A DE 19933164A DE 19933164 A1 DE19933164 A1 DE 19933164A1
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Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), whereby the substituents have the meaning cited in the description. The invention also relates to the utilization of said derivatives.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, derer Herstellung und Verwendung.The present invention relates to new carboxylic acid derivatives Manufacture and use.

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das vor vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.Endothelin is a peptide composed of 21 amino acids that precedes vascular endothelium is synthesized and released.

Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Iso­ formen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokonstrik­ tor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist be­ kannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. in the Hereinafter, "endothelin" or "ET" denotes one or all of the iso forms of endothelin. Endothelin is a potent vasoconstriction tor and has a strong effect on vascular tone. It's be knows that this vasoconstriction from the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebraler Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol­ viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Pro­ statakrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944,(1995)).Increased or abnormal release of endothelin causes one persistent vascular contraction in peripheral, renal and cerebral Blood vessels that can lead to disease. As in literature Endothelin is reported to be involved in a number of diseases fourth. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary Hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and pro stata cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993) J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature 48, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 48, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.

Die Herstellung und Verwendung von Endothelin Rezeptorantago­ nisten wurden bereits in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, DE 197 26 146.9, DE 197 48 238.4, DE 197 50 529.5, DE 198 06 438.1, DE 198 09 144.3 und DE 198 36 044.4 beschrieben. Bei weitergehenden Untersuchungen stellte sich heraus, daß verwandte Verbindungen mit 5, 6 substituiertem Pyrimidinring in bezug auf Rezeptoraffinität und Rezeptorbindungsprofil vorteilhafte Eigen­ schaften besitzen. Ihre Herstellung und Verwendung ist Gegenstand der vorliegenden Patentschrift.The production and use of endothelin receptor antago Nesting has already been described in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, DE 197 26 146.9, DE 197 48 238.4, DE 197 50 529.5, DE 198 06 438.1, DE 198 09 144.3 and DE 198 36 044.4. At  Further investigation showed that related Compounds with 5, 6 substituted pyrimidine ring with respect to Receptor affinity and receptor binding profile advantageous Eigen own properties. Their manufacture and use is the subject of this patent.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
The invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.

wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
where R 1 stands for tetrazole or for a group

in der R folgende Bedeutung hat:
in which R has the following meaning:

  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;     a) a radical OR 7 , in which R 7 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    a C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 7 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5gliedriger Hetero­ aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two C 1 -C 4 -alkoxy groups;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 an­ nehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;    c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 8 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wo­ bei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi­ tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2.    d) a rest
    where R 9 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals contain a C 1 -C 4 alkoxy-, C 1 -C 4 -Alkylthio- and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .

Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Hydroxy, NR2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können.
R3 Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6gliedrigen Ring
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol­ genden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl- Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 Wasserstoff,
C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substi­ tuiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halo­ gen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl)NHCar­ bonyl, (C1-C4-Alkyl)2NCarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R10, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Dioxo­ methylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio substituiertes Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R10 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkoxy, die einen der fol­ genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel oder Sauerstoff.The other substituents have the following meaning:
R 2 hydroxy, NR 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio, or CR 2 forms together with CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups and in which one or more methylene groups each by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced.
R 3 is hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio or CR 3 together with CR 2 form a 5- or 6-membered ring as stated under R 2
R 4 and R 5 (which may be the same or different):
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the fol lowing radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ; or
Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
or C 3 -C 7 cycloalkyl;
R 6 is hydrogen,
C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: hydroxy, mercapto , Carboxy, halo gen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) NHCar bonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 NCarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can be substituted one or more times, for. B. one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, mercapto, carboxy, hydroxy , Amino, R 10 , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , dioxo methylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio substituted Phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or dioxomethylene or dioxoethylene;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
R 10 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl) , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Z sulfur or oxygen.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol­ amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin;
C3-C7-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluor­ methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl­ oxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin-1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycar­ bonyl oder n-Butoxycarbonyl;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B. 2-Oxo-prop-1-yl, 3-Oxo-but-1-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. C1-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.The following definitions apply here and below:
An alkali metal is e.g. B. lithium, sodium, potassium;
An alkaline earth metal is e.g. B. calcium, magnesium, barium;
Organic ammonium ions are protonated amines such as B. ethanol amine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
C 3 -C 7 cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
C 1 -C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as. B. fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2.2 -Dichlor-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
C 1 -C 4 haloalkoxy can be linear or branched, such as. B. difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
C 1 -C 4 alkyl can be linear or branched, such as. B. methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as. B. ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as. B. ethynyl, 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
C 1 -C 4 alkoxy can be linear or branched, such as. B. methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy;
C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, such as. B. allyl oxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as. B. 2-propin-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
C 1 -C 4 alkylthio can be linear or branched, such as. B. methyl thio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio;
C 1 -C 4 alkylcarbonyl can be linear or branched, such as. B. acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
C 1 -C 4 alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as. B. metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, e.g. B. 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
C 1 -C 8 alkyl can be linear or branched, such as. B. C 1 -C 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
Halogen is e.g. B. fluorine, chlorine, bromine, iodine.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs). The invention further relates to compounds of this type, from which the compounds of formula I can be released (so-called prodrugs).  

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper­ kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vor­ herrschen.Those prodrugs in which the release is below are preferred such conditions expire in certain bodies compartments, e.g. B. in the stomach, intestines, bloodstream, liver to rule.

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstel­ lung, wie z. B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen kön­ nen als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantio­ merenreinen Verbindung als Wirkstoff.The compounds and also the intermediates for their manufacture lung such. B. II and IV, one or more asymmetrical have substituted carbon atoms. Such connections can NEN as pure enantiomers or pure diastereomers or as their Mixture. The use of an enantio is preferred pure compound as an active ingredient.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben ge­ nannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin­ rezeptoren.The invention further relates to the use of the above ge called carboxylic acid derivatives for the manufacture of medicines, especially for the production of inhibitors for endothelin receptors.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IV), kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
The compounds of the general formula IV in which Z is sulfur or oxygen (IV) can be prepared as described in WO 96/11914.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.Compounds of the general formula III are either known or can e.g. B. by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods be synthesized.

Verbindungen der Formel IV kann man in enantiomerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in WO 98/09953 beschrieben wurde.Compounds of the formula IV can be obtained in enantiomerically pure form obtained via an acid-catalyzed transetherification, as described in WO 98/09953 has been described.

Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindu­ gnen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.Furthermore, enantiomerically pure compounds of the formula IV obtained by using racemic or diastereomeric compounds formula IV a classic resolution with suitable performs enantiomerically pure bases. As such own bases z. B. 4-chlorophenylethylamine and the bases in WO 96/11914 can be called.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
The compounds according to the invention in which the substituents have the meaning given under the general formula I can, for example, be prepared by reacting the carboxylic acid derivatives of the general formula IV in which the substituents have the meaning given with compounds of the general formula V. brings.

In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.In formula V, R 11 denotes halogen or R 12 -SO 2 -, where R 12 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl. The reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Ist R1 ein Ester so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe herge­ stellt werden.If R 1 is an ester, the compounds with R 1 = COOH can be prepared by acidic, basic or catalytic cleavage of the ester group.

Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu­ tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.Compounds of type I with R 1 = COOH can furthermore be obtained directly if the intermediate IV, in which R 1 is COOH, is deprotonated with two equivalents of a suitable base and reacted with compounds of the general formula V. Here too, the reaction takes place in an inert solvent and in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs­ mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen­ wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra­ chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei­ spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei­ spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.Examples of such solvents or diluents middle are aliphatic, alicyclic and aromatic coals Hydrogen, which may be chlorinated if necessary, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, Toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetra chloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ether, such as play diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, Propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles, such as play acetonitrile and propionitrile, acid amides such as Dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, Sulfoxides and sulfones, such as dimethyl sulfoxide and Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden. Compounds of the formula V are known, some are commercially available or can be prepared in a generally known manner.  

Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium­ hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali­ metallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium can be used as the base hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. As sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or a Alkali amide such as lithium diisopropylamide are used.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu­ nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasser­ abspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl­ verbindung einwirken läßt.Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them to an activated form such as an acid halide, an anhydride or in the usual way Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound HOR 7 . This reaction can be carried out in the usual solvents and often requires the addition of a base, such as. B. triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane. These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge­ stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon­ säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R7-A zur Re­ aktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe be­ deutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methyl­ sulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R7-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durch­ führen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.In addition, compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M is an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation can. These salts can be brought to reaction with many compounds of the formula R 7 -A, where A denotes a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl or aryl- or alkylsulfonyl such as e.g. B. toluenesulfonyl and methyl sulfonyl or another equivalent leaving group. Compounds of the formula R 7 -A with a reactive substituent A are known or can be easily obtained with the general specialist knowledge. This reaction can be carried out in the customary solvents and is advantageously carried out with the addition of a base, the above-mentioned being suitable.

In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen­ techniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether ge­ schützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reakti­ onssequenz gespalten wird. In some cases the preparation of the compounds I according to the invention requires the use of generally known protective group techniques. If, for example, R 6 = 4-hydroxyphenyl, the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.

Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.Compounds of the formula I in which R 1 is tetrazole can be prepared as described in WO 96/11914.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Alkylthio oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkyl­ gruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
R3 Hydroxy, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Halogenalkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Halogenalkoxy-, C1-C4-Alkylthio, Halogen oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6gliedrigen Ring;
R4 und R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl;
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bin­ dung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sau­ erstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind
oder C3-C7-Cycloalkyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl wobei diese Reste jeweils ein oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2, Phen­ oxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, R10, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Dioxomethylen, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl)2, N(C1-C4-Alkyl)2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer­ stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
R10 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tra­ gen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
Z Schwefel oder Sauerstoff.With regard to the biological action, carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
R 2 hydroxy, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy -, C 1 -C 4 alkylthio or CR 2 forms together with CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which can be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups, and in each case one or more Methylene groups can be replaced by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl);
R 3 is hydroxy, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy -, C 1 -C 4 alkylthio, halogen or CR 3 forms, as indicated under R 2 , together with CR 2 a 5- or 6-membered ring;
R 4 and R 5 are phenyl or naphthyl which are substituted by one or more, e.g. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl;
Phenyl or naphthyl, which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or a SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 alkyl) group are
or C 3 -C 7 cycloalkyl;
R 6 C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, cyano , C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, it being possible for the aryl radicals mentioned to be mono- or polysubstituted, e.g. B. one to three times by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, R 10 , C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, dioxomethylene, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio phenyl or phenoxy;
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl) 2 , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the can carry the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
R 10 is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy which carries one of the following radicals: hydroxy, carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
Z sulfur or oxygen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substi­ tuiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können;
R3 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, insbesondere Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Trifluormeth­ oxy oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5gliedrigen Ring;
R4 und R5 Phenyl (gleich oder verschieden), die durch einen oder mehrere, z. B. einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder
R4 und R5 sind Phenylgruppen, die orthoständig über eine di­ rekte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N(C1-C4-Alkyl)-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
R4 und R5 sind Cyclohexyl;
R6 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyl­ oxy, C1-C4-Alkylthio, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können, z. B. ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Dioxomethy­ len, Dioxoethylen, C1-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, das durch einen oder mehreren der fol­ genden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Akylamino oder C1-C4-Dialkylamino;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenyl­ carbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy und/oder C1-C4-Alkylthio;
Z Schwefel oder Sauerstoff.Compounds of the formula I are particularly preferred - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - in which the substituents have the following meaning:
R 2 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, especially methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or CR 2 forms together with CR 3 a 5-membered alkylene or alkenylene ring which is separated by one or two Methyl groups can be substituted and in which one or more methylene groups can be replaced by oxygen or sulfur;
R 3 forms C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, in particular methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or CR 3 together as stated under R 2 with CR 2 a 5-membered ring;
R 4 and R 5 are phenyl (the same or different), which by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio or
R 4 and R 5 are phenyl groups which are in the ortho position via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 -alkyl) - Group are connected; or
R 4 and R 5 are cyclohexyl;
R 6 C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 4 - Alkoxy, C 3 -C 6 alkenyl oxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenoxy or phenyl, where the aryl radicals mentioned can be mono- or polysubstituted, for. B. one to three times by C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, Dioxomethy len, dioxoethylene, C 1 -C 4 alkylthio;
Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino or C 1 -C 4 dialkylamino;
a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - Haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenyl carbonyl, where the phenyl radicals themselves can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy and / or C 1 -C 4 alkylthio;
Z sulfur or oxygen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio­ plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Leberzirrhose, Erektionsstörung, ischämisches und durch Intoxika­ tion verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera. The compounds of the present invention offer a new one therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, Arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic Heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced Organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angio plastic and by-pass operations, benign prostate hyperplasia, Cirrhosis of the liver, erectile dysfunction, ischemic and intoxication tion caused kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast-induced Kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.  

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Sy­ stems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angioten­ sin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and inhibitors of Renin-Angiotensin Systems. Inhibitors of renin-angiotensin-Sy stems are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiots sin converting enzyme (ACE) inhibitors. Combinations are preferred from endothelin receptor antagonists of the formula I and ACE inhibitors.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and beta-blockers.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus En­ dothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.Another object of the invention are combinations of En dothelin receptor antagonists of formula I and diuretics.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) bloc­ kieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerich­ tete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch nieder­ molekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.Another object of the invention are combinations of Endothelin receptor antagonists of formula I and substances that the effect of VEGF (vascular endothelial growth factor) bloc kieren. Such substances are, for example, against VEGF antibodies or specific binding proteins or also down molecular substances that release VEGF or receptor can specifically inhibit.

Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver­ abreicht werden.The above combinations can be simultaneous or be administered sequentially in time. You can both in a single galenic formulation or in separate formulations can be used. The application form can also be different, for example the endo thelin receptor antagonists orally and VEGF inhibitors parenterally ver be handed over.

Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.These combination products are particularly suitable for treatment and prevention of hypertension and its complications, as well for the treatment of heart failure.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versu­ chen zeigen:The good effect of the compounds can be seen in the following Versu Chen show:

RezeptorbindungsstudienReceptor binding studies

Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezep­ tor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.Cloned human ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were used for binding studies.

MembranpräparationMembrane preparation

Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin-halti­ ger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g ge­ sammelt.The ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781) increased. After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS at 37 ° C. for 5 minutes. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 × g.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).For the membrane preparation, the cells were concentrated tration of 108 cells / ml buffer (50 mM Tris.HCL buffer, pH 7.4) adjusted and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20).

BindungstestsBinding tests

Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 250°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pH [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Fil­ tration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quan­ tifiziert.For the ET A and ET B receptor binding test, the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA) in a concentration of 50 µg Protein per test batch suspended and incubated at 250 ° C. with 25 pM [125J] -ET 1 (ET A receptor test) or 25 pH [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance. The non-specific binding was determined with 10 -7 M ET 1 . After 30 min the free and the bound radioligand were separated by filtration through GF / B glass fiber filters (Whatman, England) on a Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norway) and the filters with ice-cold Tris-HCl buffer, pH 7, 4 washed with 0.2% BSA. The radioactivity collected on the filters was quantified using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.

Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-RezeptorantagonistenFunctional vascular test for endothelin receptor antagonists

An Aortensegmenten das Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 73 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.After a preload of 2 g and a relaxation time of 1 h in Krebs-Henseleit solution at 37 ° C and a pH value between 73 and 7.4, a K + contracture is first triggered on aortic segments of the rabbit. After washing out, an endothelin dose-response curve is drawn up to the maximum.

Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir­ kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagoni­ sten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswir­ kungskurve. Potential endothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 minutes before the endothelin dose-response curve begins. The effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture. With effective endothelin antagonists, the endothelin dose-response curve is shifted to the right.

Testung der ET-Antagonisten in vivoTesting the ET antagonists in vivo

Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali­ siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti­ siert.Male SD rats weighing 250-300 g were treated with amobarbital anesthetized, artificially ventilated, vagotomized and despinali siert. The carotid artery and jugular vein became catheter siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.In control animals, intravenous administration of 1 µg / kg leads to ET1 a significant increase in blood pressure over a long period of time space persists.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.The test animals were given the test compounds 30 minutes before the ET1 administration i. v. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic Characteristics were the blood pressure changes in the test animals compared to those in the control animals.

p. o.-Testung der gemischten ETA- und ETB-AntagonistenPo testing of mixed ET A and ET B antagonists

Männliche 250-350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Jan­ vier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applika­ tion von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Jan four) are pretreated orally with the test substances. 80 minutes later the animals are anesthetized with urethane and the A. carotis (for measuring blood pressure) and the jugular vein (applica tion of big endothelin / endothelin 1) catheterized.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 µg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhal­ tenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.After a stabilization phase, big endothelin (20 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ET1 (0.3 µg / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) given intravenously. Blood pressure and heart rate become continuous Registered over 30 minutes. The clear and long lasting Tending blood pressure changes are shown as the area under the curve (AUC) calculated. To determine the antagonistic effect of The test substances are the AUC of the substance-treated animals with the AUC of control animals compared.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapero­ toneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The compounds according to the invention can be administered orally in the usual way or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapero toneal). The application can also with vapors or sprays through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli­ che Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the daily is active ingredient dose between about 0.5 and 50 mg / kg body weight with oral administration and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight with parenteral administration.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.The new compounds can be used in the usual galenic Application forms can be applied in solid or liquid form, e.g. B. as Tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets,  Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These will made in the usual way. The active ingredients can the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, filling substances, preservatives, tablet disintegrants, flow regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersing agents, Emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). The Application forms thus obtained contain the active ingredient usually in an amount of 0.1 to 90% by weight.

SynthesebeispieleSynthesis examples Beispiel 1example 1 2-Methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine

Eine Lösung aus 16.4 g Kaliumcarbonat (119 mmol) und 42.3 g S-Methylisothioharnstoff Sulfat (152 mmol), wurde mit 4.9 g (44 mmol) 2-Oxo-cyclopentancarbaldehyd, gelöst in 100 ml Wasser, innerhalb von einer Stunde versetzt, über Nacht bei Raumtempera­ tur gerührt und dann 6 Stunden auf 65°C erhitzt. Die wäßrige Lösung wurde mit Pentan extrahiert, die organische Phase einge­ engt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Heptan/­ Essigester 8 : 2), wobei 0.93 g der Zielverbindung als Feststoff er­ halten wurden.A solution of 16.4 g potassium carbonate (119 mmol) and 42.3 g S-methylisothiourea sulfate (152 mmol) was added with 4.9 g (44 mmol) 2-oxo-cyclopentane carbaldehyde, dissolved in 100 ml water, moved within an hour, overnight at room temperature stirred and then heated to 65 ° C for 6 hours. The watery Solution was extracted with pentane, the organic phase was added concentrated and the residue chromatographed on silica gel (heptane / Ethyl acetate 8: 2), 0.93 g of the target compound being a solid were held.

Beispiel 2Example 2 2-Methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine

Eine Lösung von 0.85 g (5.1 mmol) 2-Methylsulfanyl-6,7-di­ hydro-5H-cyclopentapyrimidin in 20 ml Methanol, wurde bei 0°C ab­ wechselnd mit einer Lösung von 9.9 g (16.1 mmol) Oxone in 70 ml Wasser und 4M Natronlauge so versetzt, daß ein pH-Wert von 2-3 eingehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 2 Stun­ den bei Raumtemperatur nachgerührt, dann mit Essigester extra­ hiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der feste Rückstand (0.93 g) wurde ohne weitere Reini­ gung eingesetzt. A solution of 0.85 g (5.1 mmol) of 2-methylsulfanyl-6,7-di hydro-5H-cyclopentapyrimidine in 20 ml of methanol, was turned off at 0 ° C alternating with a solution of 9.9 g (16.1 mmol) oxone in 70 ml Water and 4M sodium hydroxide solution are added so that a pH of 2-3 was observed. After the addition was complete, the batch was 2 hours the stirred at room temperature, then with ethyl acetate extra hiert, the organic phase dried over sodium sulfate and rotated in. The solid residue (0.93 g) was without further purification used.  

Beispiel 3Example 3 2-(6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl- oxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäurebenzylester2- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl- oxy) -3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid benzyl ester

Zu einer Suspension von 0.1 g NaH (3.3 mmol, 80% in Weißöl) in 10 ml DMF wurden bei 0°C 0.6 g (1.6 mmol) 2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäurebenzylester, in DMF gelöst, getropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 420 mg (2.1 mmol) 2-Methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyri­ midin in 10 ml DMF versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit Magnesium­ sulfat getrocknet anschließend filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der gelbe Rückstand (0.54 g) wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei 243 mg des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
MS (API): 503 (M + Na)+ 0.6 g (1.6 mmol) of 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid benzyl ester were dissolved in DMF at 0 ° C to a suspension of 0.1 g NaH (3.3 mmol, 80% in white oil) in 10 ml DMF , dripped. After stirring for 30 minutes, the mixture was mixed with 420 mg (2.1 mmol) of 2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine in 10 ml of DMF and stirred overnight at room temperature. The mixture was poured onto ice water and extracted three times with diethyl ether. The ether phases were dried with magnesium sulfate, then filtered and the solvent removed in vacuo. The yellow residue (0.54 g) was chromatographed on silica gel, it being possible to isolate 243 mg of the desired product.
MS (API): 503 (M + Na) +

Beispiel 4Example 4 2-(6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-di­ phenyl-propionsäure (I-136)2- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-di phenyl-propionic acid (I-136)

Eine Lösung von 0.23 g 2-(6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl- oxy)-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäurebenzylester in 15 ml Es­ sigester/Methanol 2 : 1 wurde unter Verwendung von 60 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raum­ temperatur über 24 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt, der Rückstand (177 mg) in Diethylether aufgerührt, fil­ triert und dann getrocknet. Vom Zielprodukt wurden 95 mg isoliert.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 8,3 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H); 6,15 (s, 1H); 3,3 (s, 3H); 2,8 (m, 4H), 2,1 (m, 2H).A solution of 0.23 g of benzyl 2- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yl-oxy) -3-methoxy-3,3-diphenyl-propionate in 15 ml of ethyl acetate / methanol 2: 1 was used 60 mg of palladium on activated carbon (10%) hydrogenated with hydrogen under normal pressure at room temperature for 24 hours. The mixture was filtered, concentrated, the residue (177 mg) stirred in diethyl ether, filtered and then dried. 95 mg were isolated from the target product.
1H NMR (d 6 -DMSO, 200 MHz): 8.3 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H); 6.15 (s, 1H); 3.3 (s, 3H); 2.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H).

Beispiel 5Example 5 2-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin2-chloro-4-methoxy-5-methylpyrimidine

Eine Lösung aus 25 g 2,4 Dichlor-5-methylpyrimidin in Methanol wurde auf 0°C abgekühlt, mit 28.5 ml Natriummethylatlösung (30% in Methanol) versetzt und zunächst eine Stunde bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die ent­ standene Suspension vom Lösungsmittel befreit, in Wasser aufge­ nommen, und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der so erhaltene Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 11.4 g der Zielverbindung erhalten wurden.A solution of 25 g of 2,4 dichloro-5-methylpyrimidine in methanol was cooled to 0 ° C, with 28.5 ml sodium methylate solution (30% in Methanol) and first at 0 ° C and then 2 Stirred for hours at room temperature. Then the ent standing suspension freed from solvent, suspended in water taken, and extracted with ether. The organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and so  residue obtained chromatographed on silica gel, 11.4 g the target compound were obtained.

Beispiel 6Example 6 2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-isopropoxy-3,3-diphe­ nyl-propionsäure (I-5)2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-isopropoxy-3,3-diphe nyl-propionic acid (I-5)

Zu einer Suspension von 0.23 g Natriumhydrid (7.6 mmol, 80% in Weißöl) in 20 ml DMF bei 0°C wurden 0.76 g (2.5 mmol) 2-Hydroxy-3-isopropoxy-3,3-diphenyl-propionsäure, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 0.6 g (3.8 mmol) 2-Chlor-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt dann zunächst über Nacht bei Raumtemperatur und an­ schließend 8 Stunden bei 40°C gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis­ wasser gegossen, mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit 1 N KOH extra­ hiert, die alkalische Wasserphase erneut mit 2 N HCl auf pH 1 ge­ bracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der gelbliche Rückstand (0.8 g) wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch 0.19 g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,0 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 8H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (m, 6H).
MS (API): 423 (M + H)+ 0.76 g (2.5 mmol) of 2-hydroxy-3-isopropoxy-3,3-diphenyl-propionic acid was dissolved in DMF to a suspension of 0.23 g of sodium hydride (7.6 mmol, 80% in white oil) in 20 ml of DMF at 0 ° C , added dropwise. After stirring for 30 minutes, the mixture was mixed with 0.6 g (3.8 mmol) of 2-chloro-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 10 ml of DMF, then initially stirred overnight at room temperature and then at 8 ° C. for 8 hours. The mixture was poured onto ice water, brought to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phases were extracted with 1 N KOH, the alkaline water phase again brought to pH 1 with 2 N HCl and extracted again with ether. The ether phases thus obtained were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The yellowish residue (0.8 g) was chromatographed on silica gel, whereby 0.19 g of the desired product could be isolated.
1H NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1H); 7.5-7.6 (m. 2H); 7.2-7.4 (m, 8H); 6.3 (s. 1H); 3.9 (m. 1H); 3.9 (s. 3H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (m, 6H).
MS (API): 423 (M + H) +

Beispiel 7Example 7 2-Methylsufanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin2-methylsufanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine

Eine Lösung aus 14.8 g (93 mmol) 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl­ pyrimidin in 100 ml Acetonitril wurde mit 7.2 g (102 mmol) Natriumthiomethanolat versetzt und die so erhaltene Suspension vier Stunden auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit, in Wasser aufgenommen und mit Ether extra­ hiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrock­ net, filtriert, eingeengt und der erhaltene Rückstand (13.4 g) ohne weitere Reinigung umgesetzt. A solution of 14.8 g (93 mmol) 2-chloro-4-methoxy-5-methyl pyrimidine in 100 ml of acetonitrile was mixed with 7.2 g (102 mmol) Sodium thiomethanolate and the suspension thus obtained heated to reflux for four hours. Then from Solvent free, taken up in water and with extra ether here. The organic phases were dried over sodium sulfate net, filtered, concentrated and the residue obtained (13.4 g) implemented without further cleaning.  

Beispiel 8Example 8 2-Methylsufonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin2-methylsufonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine

Eine Lösung von 13.3 g (78.1 mmol) 2-Methylsufanyl-4-meth­ oxy-5-methylpyrimidin in 80 ml Methanol, wurde bei 0°C mit einer Lösung von 62.4 g (101 mmol) Oxone in Wasser und 4 M Natronlauge so versetzt (ca. 40 ml), daß ein pH-Wert von 2-3 eingehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 2 Stunden bei Raum­ temperatur nachgerührt, vom Methanol befreit, dann mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der feste Rückstand (14.7 g) wurde in Diethyl­ ether zwei Stunden aufgerührt, dann filtriert und getrocknet, wo­ durch 13.5 g reines Zielprodukt erhalten wurden.A solution of 13.3 g (78.1 mmol) of 2-methylsufanyl-4-meth oxy-5-methylpyrimidine in 80 ml of methanol, was at 0 ° C with a Solution of 62.4 g (101 mmol) oxone in water and 4 M sodium hydroxide solution so mixed (approx. 40 ml) that a pH of 2-3 was maintained has been. After the addition was complete, the mixture was left in the room for 2 hours stirred temperature, freed of methanol, then with ethyl acetate extracted, the organic phase dried over sodium sulfate and rotated in. The solid residue (14.7 g) was in diethyl ether stirred for two hours, then filtered and dried, where were obtained by 13.5 g of pure target product.

Beispiel 9Example 9 2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-benzyloxy-3,3-diphenyl- propionsäure (I-47)2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3,3-diphenyl- propionic acid (I-47)

Zu einer Suspension von 0.27 g Natriumhydrid (9 mmol, 80% in Weißöl) in 20 ml DMF bei 0°C wurden 1.0 g (2.5 mmol) 2-Hydroxy-3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionsäure, in DMF gelöst, zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 0.79 g (3.9 mmol) 2-Methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 10 ml DMF versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit 1 N KOH extrahiert, die alkalische Wasserphase erneut mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der gelbli­ che Rückstand (1.2 g) wurde mit 10 ml Diethylether versetzt 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend der ausgefal­ lene Feststoff abgesaugt und getrocknet, wodurch 0.6 g der Ziel­ verbindung erhalten wurden.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,2-7,45 (m, 10H); 6,2 (s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,1 (s, 3H).
MS (API): 471 (M + H)+ 1.0 g (2.5 mmol) of 2-hydroxy-3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionic acid was dissolved in DMF to a suspension of 0.27 g of sodium hydride (9 mmol, 80% in white oil) in 20 ml of DMF at 0 ° C , added dropwise. After stirring for 30 minutes, the mixture was mixed with 0.79 g (3.9 mmol) of 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 10 ml of DMF and then overnight at room temperature. The mixture was poured onto ice water, brought to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phases were extracted with 1 N KOH, the alkaline water phase again brought to pH 1 with 2 N HCl and extracted again with ether. The ether phases thus obtained were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The gelbli che residue (1.2 g) was mixed with 10 ml of diethyl ether for 3 hours at room temperature, then the precipitated solid was suction filtered and dried, whereby 0.6 g of the target compound were obtained.
1H NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 4.7 (d. 1H); 4.55 (d. 1H); 3.85 (s, 3H); 2.1 (s. 3H).
MS (API): 471 (M + H) +

Beispiel 10Example 10 2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-hydroxy-3,3-diphenyl- propionsäure (I-29)2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-hydroxy-3,3-diphenyl- propionic acid (I-29)

Eine Lösung von 440 mg (0.94 mmol) 2-(4-Methoxy-5-methyl­ pyrimidin-2-yloxy)-3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionsäure in 20 ml Essigester wurde unter Verwendung von 80 mg Palladium auf Aktiv­ kohle (10%) mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur über 3 Tage hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand (430 mg) an Kieselgel chromatographiert, wobei 39 mg vom gewünschten Zielprodukts isoliert werden konnten.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 8,0 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,0-7,5 (m, 8K); 5, 6 (s, 1H); 3,8 (s, 3H); 1,9 (s, 3H).A solution of 440 mg (0.94 mmol) of 2- (4-methoxy-5-methyl pyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionic acid in 20 ml of ethyl acetate was activated using 80 mg of palladium coal (10%) hydrogenated under normal pressure at room temperature for 3 days. The mixture was filtered, concentrated and the residue (430 mg) was chromatographed on silica gel, it being possible to isolate 39 mg from the desired target product.
1H NMR (d 6 -DMSO, 200 MHz): 8.0 (s, 1H); 7.6 (m. 2H); 7.0-7.5 (m, 8K); 5, 6 (s, 1H); 3.8 (s. 3H); 1.9 (s, 3H).

Beispiel 11Example 11 (S)-2-(4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3,3-diphe­ nyl-propionsäure (I-2)(S) -2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphe nyl-propionic acid (I-2)

Zu einer Suspension von 3.3 g Natriumhydrid (110 mmol, 80% in Weißöl) in 40 ml DMF wurden bei 0°C 10 g (36.7 mmol) (S)-2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionsäure, in 40 ml DMF gelöst, getropft. Nach 60 Minuten Rühren wurde das Gemisch mit 9.6 (47.7 mmol) 2-Methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidin in 20 ml DMF versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur ge­ rührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen, mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht, und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden mit 1 N KOH extrahiert, die alkalische Wasser­ phase erneut mit 2 N HCl auf pH 1 gebracht und wiederum mit Ether extrahiert. Die so erhaltenen Etherphasen wurden über Natriumsul­ fat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezo­ gen. Der Rückstand (17.1 g) wurde in Diethylether über Nacht auf­ gerührt, filtriert und getrocknet. Der so erhaltene Feststoff (12.1 g) wurde an Kieselgel chromatographiert, wodurch 11.4 g des gewünschten Produkts isoliert werden konnten.
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,2-7,45 (m, 10H); 6,1 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,0 (s, 3H).
Smp.: 134°C (Zersetzung)
MS (ESI): 394 (M + H)+ 10 g (36.7 mmol) of (S) -2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid were added to a suspension of 3.3 g of sodium hydride (110 mmol, 80% in white oil) in 40 ml of DMF at 0 ° C , dissolved in 40 ml DMF, added dropwise. After stirring for 60 minutes, the mixture was mixed with 9.6 (47.7 mmol) of 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 20 ml of DMF and then stirred overnight at room temperature. The mixture was poured onto ice water, brought to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phases were extracted with 1 N KOH, the alkaline water phase again brought to pH 1 with 2 N HCl and extracted again with ether. The ether phases thus obtained were dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue (17.1 g) was stirred in diethyl ether overnight, filtered and dried. The solid obtained in this way (12.1 g) was chromatographed on silica gel, as a result of which 11.4 g of the desired product could be isolated.
1H NMR (CDCl 3 , 270 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 10H); 6.1 (s. 1H); 3.85 (s, 3H); 3.3 (s, 3H); 2.0 (s, 3H).
M.p .: 134 ° C (decomposition)
MS (ESI): 394 (M + H) +

Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt.The following compounds were analogous to the above Examples produced.

Beispiel 12Example 12 3-Ethoxy-2-(4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3,3-diphenyl- propionsäure (I-4)3-ethoxy-2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl- propionic acid (I-4)

1H-NMR (CDCl3 1H NMR (CDCl 3

, 200 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H); 6,2 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (t, 3H).
MS (API): 409 (M + H)+ , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 3.9 (s. 3H); 3.5 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (t, 3H).
MS (API): 409 (M + H) +

Beispiel 13Example 13 3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-2-(4-methoxy-5-methyl-pyrimi­ din-2-yloxy)-3,3-diphenyl-propionsäure3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy] -2- (4-methoxy-5-methylpyrimi din-2-yloxy) -3,3-diphenyl-propionic acid

1H-NMR (CDCl3 1H NMR (CDCl 3

, 200 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); 6,6-6,8 (m, 3H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (m, 7H); 3,5-3,65 (m, 1H); 2,7-2,9 (m 2H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (t, 3H).
MS (ESI): 555 (M + H)+ , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H); 6.6-6.8 (m, 3H); 6.3 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.8 (m, 7H); 3.5-3.65 (m, 1H); 2.7-2.9 (m 2H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (t, 3H).
MS (ESI): 555 (M + H) +

Beispiel 14Example 14 3-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-2-(9-methyl-9H-purin-2-yl- oxy)-3,3-diphenyl-propionsäure (I-150)3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy] -2- (9-methyl-9H-purin-2-yl- oxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (I-150)

1H-NMR (CDCl3 1H NMR (CDCl 3

, 200 MHz): 8,2 (s, 1H); 7,9 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); 6, 6-6,8 (m, 3H); 6,3 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,8 (m, 7H); 3,5-3,65 (m, 1H); 2,7-2,9 (m 2H); 2,0 (s, 3H); 1,1 (t, 3H).
MS (ESI): 555 (M + H)+ , 200 MHz): 8.2 (s, 1H); 7.9 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H); 6, 6-6.8 (m, 3H); 6.3 (s. 1H); 3.9 (s. 3H); 3.8 (m, 7H); 3.5-3.65 (m, 1H); 2.7-2.9 (m 2H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (t, 3H).
MS (ESI): 555 (M + H) +

Beispiel 15Example 15 3,3-Bis-(4-fluoro-phenyl)-3-methoxy-2-(4-methoxy-5-methyl-pyrimi­ din-2-yloxy)-propionsäure (I-61)3,3-bis (4-fluoro-phenyl) -3-methoxy-2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimi din-2-yloxy) propionic acid (I-61)

1H-NMR (CDCl3 1H NMR (CDCl 3

, 400 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 6,05 (s, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
MS (API): 431 (M + H)+ , 400 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 6.9-7.0 (m, 4H); 6.05 (s, 1H); 3.9 (s. 3H); 3.3 (s, 3H); 2.05 (s, 3H).
MS (API): 431 (M + H) +

Beispiel 16Example 16 3-(3,4-Dimethyl-benzyloxy)-2-(4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yl- oxy)-3,3-diphenyl-propionsäure (I-149)3- (3,4-dimethyl-benzyloxy) -2- (4-methoxy-5-methyl-pyrimidin-2-yl- oxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (I-149)

1H-NMR (CDCl3 1H NMR (CDCl 3

, 200 MHz): 8,0 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H); 6,2 (s, 1H); 4,6 (d, 1H); 4, 4 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,2 (s, 6H); 2,0 (s, 3H).
MS (API): 498 (M + H)+ , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 4.6 (d. 1H); 4, 4 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H).
MS (API): 498 (M + H) +

Analog lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.The compounds listed in Table 1 can be analogously produce.

Beispiel 17Example 17

Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfol­ gend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.According to the binding test described above, the following Compounds listed below measured receptor binding data.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.The results are shown in Table 2.

Tabelle 2 Table 2

Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Receptor binding data (K i values)

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
in der R1 ein Tetrazol oder eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    eine C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tri­ azolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei C1-C4-Alkyl oder eins bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • d) ein Rest
    worin R9 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste sub­ stituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2
    R2 Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Hydroxy­ alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy, C1-C4-Alkylthio oder CR2 bildet zusammen mit CR3 einen 5- oder 6gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylen­ gruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
    R3 Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyl­ oxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, -NH-O-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio oder CR3 bildet wie unter R2 angegeben zusammen mit CR2 einen 5- oder 6gliedrigen Ring;
    R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkyl­ thio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2; oder
    Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
    oder C3-C7-Cycloalkyl;
    R6 Wasserstoff,
    C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxy­ carbonyl, (C1-C4-Alkyl)NHCarbonyl, (C1-C4-Alkyl)2NCarbo­ nyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(C1-C4-Alkyl) N(C1-C4-Alkyl)2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste ein- oder mehrfach substituiert sein können;
    Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder meh­ rere der folgenden Reste substituiert sein können: Halo­ gen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
    ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/­ oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy und/oder C1-C4-Alkyl­ thio;
    Z Schwefel oder Sauerstoff
    bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, tanto­ mere Formen und die enantiomerenreinen sowie diastereomeren­ reinen Formen.
1. Compounds of formula I.
in which R 1 is a tetrazole or a group
in which R has the following meaning:
  • a) a radical OR 7 , in which R 7 denotes:
    Hydrogen, the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
    C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 phenyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
    a C 3 -C 6 alkenyl or a C 3 -C 6 alkynyl group, these groups in turn being able to carry one to five halogen atoms;
    R 7 can also be a phenyl radical which can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 - C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • b) a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and tri azolyl, which can carry one to two halogen atoms, or one to two C 1 -C 4 alkyl or one to two C 1 -C 4 alkoxy groups;
  • c) a group
    where k is 0, 1 and 2, p is 1, 2, 3 and 4 and R 8 is
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or phenyl, which is replaced by one or more, for. B. one to three of the following radicals can be substituted: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 - Alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • d) a rest
    where R 9 means:
    C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, these radicals being a C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -Alkylthio- and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
    Phenyl, which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2
    R 2 hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio or CR 2 together form with CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, which may be substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl groups, and in which in each case one or more methylene groups by oxygen, sulfur, -NH or -N (C 1 -C 4 alkyl) can be replaced;
    R 3 is hydroxy, NH 2 , NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 - C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio or CR 3 together with CR 2 form a 5- or 6-membered ring as indicated under R 2 ;
    R 4 and R 5 (which may be the same or different):
    Phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkyl thio, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ; or
    Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group;
    or C 3 -C 7 cycloalkyl;
    R 6 is hydrogen,
    C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: hydroxy, mercapto, carboxy , Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -C 6 alkynyloxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 - C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) NH carbonyl, (C 1 -C 4 alkyl) 2 NCarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl, amino, NH ( C 1 -C 4 alkyl) N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , phenoxy or phenyl, it being possible for the aryl radicals mentioned to be mono- or polysubstituted;
    Phenyl or naphthyl, each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 Alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 alkylthio, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or dioxomethylene or dioxoethylene;
    a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy and / or C 1 -C 4 alkyl thio;
    Z sulfur or oxygen
    mean, and the physiologically acceptable salts, tanto mere forms and the enantiomerically pure and diastereomerically pure forms.
2. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.2. Use of the compounds I according to claim 1 for the treatment of diseases. 3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endothe­ lin-Rezeptorantagonisten.3. Use of the compounds I according to claim 1 as an endothe lin receptor antagonists. 4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.4. Use of the compounds I according to claim 1 for the manufacture treatment of diseases for the treatment of diseases who experience increased endothelin levels. 5. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Herstel­ lung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression bei­ trägt.5. Use of the compounds I according to claim 1 for the manufacture treatment of diseases for the treatment of diseases which endothelin contribute to the development and / or progression wearing. 6. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.6. Use of the compounds I according to claim 1 for treatment chronic heart failure, restenosis, high blood pressure, pulmonary hypertension, acute / chronic kidney failure, cerebral ischemia, asthma, benign prostatic hyperplasia and Prostate cancer. 7. Kombinationen aus Verbindungen I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Reninhemmer, Angiotensin-II- Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern, β-Bloc­ kern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen. 7. Combinations of compounds I according to claim 1 and one or more active substances, selected from inhibitors of Renin-angiotensin systems such as renin inhibitors, angiotensin II Antagonists, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, mixed ACE / neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, β-Bloc core, diuretics, calcium channel blockers and VEGF-blocking Substances.   8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen An­ wendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eine Verbindung I gemäß Anspruch 1.8. Pharmaceutical preparations for oral and parenteral use application, containing per single dose, in addition to the usual Pharmaceutical excipients, at least one compound I according to Claim 1.
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