DE19800812A1 - Verbesserte orale Darreichungsformen von L-Arginin und seinen Derivaten - Google Patents
Verbesserte orale Darreichungsformen von L-Arginin und seinen DerivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Brausemittel enthaltende orale
Darreichungsformen von L-Arginin und seinen Derivaten mit
hoher Patientencompliance.
L-Arginin ist eine semiessentielle Aminosäure und kann als
Reinsubstanz, Salz oder Prodrug in parenteraler Form zur
Behandlung von Störungen des Säure-Base-Haushalts eingesetzt
werden. Als semiessentiell wird eine Aminosäure bezeichnet,
die nur in bestimmten Lebenssituationen, z. B. während der
Kindheit essentiell ist. Weiterhin hat L-Arginin nach
parenteraler und oraler Gabe eine Reihe von vorteilhaften
Wirkungen bei Patienten mit unterschiedlichen Krankheiten.
In Bode-Böger, S. M., Böger, R. H., Alfke, H., Heinzel, D.,
Tsikas, D., Creutzig, A., Alexander, K., Frölich, J.C.: "L-arginine
induces NO-dependent vasodilation in patients with
critical limb ischemia - a randomized, controlled study",
Circulation, 93: 85-90, 1996, wird die positive Wirkung von
L-Arginin bei peripheren arteriellen Verschlußkrankheiten
beschrieben. Die Verabreichung des L-Arginin erfolgt als
intravenöse Infusion.
Wascher, T. C., Bahadori, B., Habersack-Wallner, S., Toplak,
H.: "Oral L-arginine supplementation in chronic heart
failure", Circulation 95(6): 1674, 1997, beschreiben den
Zusammenhang von oral verabreichtem L-Arginin und dessen
positiven Einfluß bei Herzversagen.
In Clarkson, P., Adams, M.R., Powe, A. J. et al.: "Oral L-arginine
improves endothelium-dependent dilation in
hypercholesterolemic young adults", J. Clin. Invest., 97(8):
1989-1994, 1996, wird der positive Effekt von L-Arginin bei
Hypercholesterinämie beschrieben.
Um eine nachweisbare Wirkung zu erzielen, müssen die Mengen
an oral zu verabreichendem L-Arginin sehr groß sein (im
Bereich von mehreren Gramm).
Allerdings zieht die Verwendung von sehr großen Mengen an L-Arginin
in den bisher üblichen Darreichungsformen, nämlich
Tabletten oder Pulver, das vor der Einnahme in einem
geeigneten Liquidum, wie z. B. Fruchtsaft, aufgelöst wird,
folgende Nachteile mit sich:
Wenn die Verabreichung in Form von Tabletten mit sehr großem Umfang erfolgt, ist die orale Aufnahme durch verminderte Schluckbarkeit stark beeinträchtigt. Wenn sie in Form von Tabletten mit üblicher Größe erfolgt, führt das dazu, daß der Patient zu überdurchschnittlich häufiger Arzneimitteleinnahme gezwungen wird, um eine ausreichende Wirkstoffmenge aufzunehmen. Die Patientencompliance ist dementsprechend gering.
Wenn die Verabreichung in Form von Tabletten mit sehr großem Umfang erfolgt, ist die orale Aufnahme durch verminderte Schluckbarkeit stark beeinträchtigt. Wenn sie in Form von Tabletten mit üblicher Größe erfolgt, führt das dazu, daß der Patient zu überdurchschnittlich häufiger Arzneimitteleinnahme gezwungen wird, um eine ausreichende Wirkstoffmenge aufzunehmen. Die Patientencompliance ist dementsprechend gering.
Die Verabreichung des Wirkstoffs in Form von Pulver, das
zuvor in einem geeigneten Getränk aufgelöst wurde, wird
ebenfalls sehr schlecht von Patienten angenommen, da der
Geschmack dieser Lösung abstoßend ist und die
Auflösungsgeschwindigkeit des Pulvers in der Flüssigkeit als
zu langsam empfunden wird.
Der bisherige Versuch, eine Geschmackskorrektur durch Zugabe
von Aromaträgern zu erreichen, erwies sich als
unbefriedigend, sowohl in geschmacklicher Hinsicht, als auch
mit Bezug auf die Auflösungsgeschwindigkeit.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine orale
Darreichungsform von L-Arginin und seinen Derivaten
aufzufinden, die von Patienten insbesondere mit Hinblick auf
ihren Geschmack und ihre Auflösungsgeschwindigkeit als gut
eingestuft wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die
Auflösungsgeschwindigkeit der oralen Darreichungsform sowie
deren geschmackliche Akzeptanz in Gegenwart von CO2, das aus
einem Brausemittel mit einer Säure freigesetzt wird,
deutlich erhöht ist. Auch der pH-Wert der Lösung ist von
Bedeutung, da eine Verschiebung Richtung Neutralwert die
geschmackliche Akzeptanz verbessert.
Als Brausemittel können alle üblichen CO2-Entwickler
eingesetzt werden, bevorzugt Hydrogencarbonat, Carbonat oder
Gemische davon, besonders bevorzugt Natriumhydrogencarbonat,
Calciumcarbonat oder Gemische davon.
Als Säuren eignen sich alle Säuren, die üblicherweise in
Brausezubereitungen zur Erzeugung von CO2 aus einem
Brausemittel eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet werden
Acidum tartaricum, Acidum citricum, Adipinsäure oder
Gemische davon. Besonders bevorzugt verwendet werden Acidum
tartaricum, Acidum citricum oder Gemische davon.
Neben den Brausemitteln und Säuren können die
erfindungsgemäßen oralen Darreichungsformen weitere übliche
Zusätze, wie Farbstoffe und Geschmackskorrigentia,
enthalten.
Als Geschmackskorrigenz kommen alle üblichen Aromastoffe und
Süßungsmittel in Betracht. Bevorzugt werden Aroma citricum,
Saccharin, Cyclamat oder Gemische davon eingesetzt.
Die erfindungsgemäße orale Darreichungsform wird vor der
Verabreichung an den Patienten in einem geeigneten Liquidum
aufgelöst. Beispielsweise seien Wasser, Fruchtsäfte oder
Tees genannt.
In den folgenden Versuchen wurden Zubereitungen von L-Arginin
mit verschiedenen Geschmackskorrigenzien
hergestellt, sowie Verfahren zur schnellen und vollständigen
Lösung erprobt. Die verschiedenen Zubereitungen wurden in
einem doppel-blinden, randomisierten Verfahren an die
Normalprobanden gegeben.
Unmittelbar nach Einnahme des Trunkes erhielt der Proband
eine visuelle Analogskala (VAS) von 10 cm Länge, an deren
linkem Ende ein Gesicht mit Negativausdruck und an der
rechten Seite ein Gesicht mit Positivausdruck abgebildet
war. Der Proband sollte nun durch einen senkrechten Strich
andeuten, wie gut die Mischung geschmeckt hatte.
Mischung A bestand aus 5 g L-Arginin-HCl, 0,02 g
Natriumsaccharin und 0.02 g Aroma citricum. Diese Mischung
wurde in 100 ml Leitungswasser bei 150 aufgelöst und
getrunken.
Mischung B bestand aus 5 g L-Arginin-HCl, 1,5 g
Natriumhydrogencarbonat, 1,2 g Acidum citricum, 0,02 g
Natriumsaccharin und 0,02 g Aroma citricum. Diese Mischung
wurde ebenfalls in 100 ml Leitungswasser bei 150 augelöst
und getrunken.
Bei der geschmacklichen Akzeptanzprüfung zeigte Mischung A
einen Wert von 0,71 ± 0,33 (Mittelwert ± Standardabweichung)
auf der visuellen Analogskala. Mischung B zeigte den Wert
6.63 ± 3,0. Der Unterschied zwischen beiden Werten war mit
einem p ≦ 0,001 hochsignifikant. p wurde nach dem student t-test,
zweiseitig, bestimmt.
Es ist aus dieser Untersuchung zu erkennen, daß
überraschenderweise die Gegenwart von CO2 aus
Natriumhydrogencarbonat und Acidum citricum für die
geschmackliche Akzeptanz von ganz entscheidender Bedeutung
ist.
Im folgenden wurden weitere L-Arginin-HCl-Lösungen mit
Hinblick, pH-Wert und Lösungsgeschwindigkeit und untersucht.
Untersucht wurden 14 verschiedene Mischungen, die jeweils
5 g L-ArgHCl/Dosis enthielten, aufgelöst in 100 ml
Leitungswasser (15°C)
Gemessen wurde mit der Glaselektrode (Eichung pH = 7.00).
Der pH-Wert kann durch entsprechende Änderung des
Verhältnisses zwischen Natriumhydrogencarbonat und Acidum
citricum bzw. Acidum tartaricum eingestellt werden.
Vergleicht man z. B. Mischung II mit Mischung V, so ist die
Zusammensetzung in beiden Fällen identisch mit Ausnahme der
Menge an Natriumhydrogencarbonat und Acidum citricum. Der
pH-Wert der Mischung III beträgt 5.42, während der pH-Wert
der Mischung V 7.73 beträgt.
Tests mit diesen Proben wurden doppelblind in Abständen von
jeweils 1/2 Stunde durchgeführt.
Weitere Proben, die nur L-Arginin-HCl und neutralisierende
Zusätze, wie Na-Carbonat oder -hydrogen carbonat,
enthielten, wurden von den Probanden so negativ bewertet,
daß Geschmacksproben unterbleiben mußten.
Die Tests zeigen, daß die orale Verabreichung von L-Arginin-HCl
als Pulver oder Granulat positiv bewertet wurde, wenn
sie als geschmacklich angenehm empfunden wurde und/oder sich
das Pulver bzw. Granulat schnell löst. Dies war dann der
Fall, wenn beim Auflösen der oralen Darreichungsform CO2
freigesetzt wurde.
Gut aromatisierte und gesüßte Lösungen zeigen ebenfalls eine
gute Akzeptanz. Bevorzugt werden Mischungen wenn zusätzlich
der pH-Wert der Lösung zwischen 5 und 8 liegt, besonders
bevorzugt wenn der pH-Wert zwischen 5 und 6 liegt.
Die Mischungen III und IV und VIII und IX wurden als
angenehm bewertet und sind zudem leicht und preiswert
herzustellen.
Claims (7)
1. Orale Darreichungsform, umfassend L-Arginin oder/und ein
Derivat davon, ein Brausemittel und eine Säure, wobei die
Darreichungsform leicht löslich und geschmacklich gut
akzeptabel ist.
2. Orale Darreichungsform nach Anspruch 1, in Form einer
Tablette, eines Granulats oder eines Pulvers.
3. Orale Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, die
zusätzlich ein Geschmackskorrigenz umfaßt.
4. Orale Darreichungsform nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei
das Argininderivat L-Arginin-HCl ist.
5. Orale Darreichungsform nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei
das Brausemittel Natriumcarbonat ist.
6. Orale Darreichungsform nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei
die Säure Acidum citricum oder Acidum tartaricum oder ein
Gemisch davon ist.
7. Orale Darreichungsform nach den Ansprüchen 1 bis 6 in
gelöster Form, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5 bis 6
aufweist.
Priority Applications (1)
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Publications (2)
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| DE19800812C2 DE19800812C2 (de) | 2000-05-11 |
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Family Applications (1)
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