DE19757539A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzolen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino- 2-chlor-5-fluornitrobenzolen.

4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzole stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen dar, aus denen sich Pflanzenschutzmittel, Pharmazeutika oder Farbstoffe herstellen lassen.

So spielen beispielsweise N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoaniline als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika (WO-95/25106) eine bedeutende Rolle. Wie aus der WO-95/25106 hervorgeht, dient N-Carboxybenzyl-3- fluor-4-piperidinoanilin als Vorprodukt zur Herstellung von Oxazolidinonderivaten und diese Derivate enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Zur Herstellung des N-Carboxybenzyl-3-fluor-4-piperidinoanilins (Beispiel 1 der WO 95/25106) setzt man zunächst in einem ersten Schritt 3,4-Difluornitrobenzol in Anwesenheit von Diisopropylethylamin mit Piperidin in Ethylacetat um, fügt der Reaktionslösung Wasser zu, trennt die Ethylacetatphase ab, wäscht diese mit Wasser und Salzlauge und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und erhält die Nitroverbindung (3-Fluor-4- piperidinonitrobenzol). Man löst die Nitroverbindung in Ethylacetat und hydriert in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, filtriert den Katalysator ab, dampft unter Vakuum ein und erhält das entsprechende Amin (3-Fluor-4-piperidino-anilin). In einem dritten Schritt läßt man das in Tetrahydrofuran gelöste Amin mit Natriumhydrogencarbonat und Chlorameisensäureester reagieren und fügt nach Abschluß der Reaktion Wasser zu, trennt die Tetrahydrofuranlösung ab, wäscht sie mit Wasser und Salzlauge und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt.

Die vorstehend beschriebene Synthese macht sich den Umstand zunutze, daß das in 4-Stellung stehende Fluor gegen einen Piperidinrest ausgetauscht wird. Es ist allerdings darauf aufmerksam zu machen, daß in dem als Ausgangsstoff verwendeten 3,4-Difluornitrobenzol nur eine Position für die Austauschreaktion in Frage kommt, nämlich die durch die Nitrogruppe aktivierte para-Stellung. Da sich in dem 3,4-Difluornitrobenzol keine weiteren, ebenfalls zum Austausch befähigten, in ortho-Stellung zu der Nitrogruppe stehenden Gruppen befinden, verläuft der Austausch des in 4-Stellung befindlichen Fluors glatt und ohne jede Komplikation.

Eine Nitrogruppe führt bekanntermaßen zu einer Aktivierung von Halogensubstituenten sowohl in der ortho-Stellung als auch in der para-Stellung. Setzt man beispielsweise 2-Chlornitrobenzol mit Anilin bei 175 bis 205°C um, so erhält man 2-Nitrodiphenylamin in quantitativer Ausbeute. Hingegen reagiert 4-Chlornitrobenzol mit Anilin bei 175 bis 205°C überhaupt nicht. (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, IV. Auflage, Band XI/1, Seite 63 und 64). Dieses Verhalten beweist, daß die Nitrogruppe das in ortho-Stellung stehende Chlor in sehr hohem Maße aktiviert, während seine aktivierende Wirkung auf das in para-Stellung stehende Chlor nicht mehr ausreicht, die Austauschreaktion zu ermöglichen.

Das in der WO 95/25106 beschriebene Verfahren zur Herstellung von N-Carboxy­ benzyl-3-fluor-4-piperidinoanilin weist mehrere Nachteile auf. Zum einen geht man von einem speziellen Edukt, nämlich 3,4-Difluornitrobenzol, aus, bei dem es sich um ein recht kostspieliges Produkt handelt, das sich aufgrund der Stellung seiner drei Substituenten nur über eine sehr aufwendige, mehrstufige Synthese herstellen läßt. Zum anderen bestehen weitere Nachteile darin, daß das Verfahren der WO 95/25 106 sehr viele Einzelschritte erfordert und ein jedes Zwischenprodukt isoliert wird. Darüber hinaus erfordern die einzelnen Reaktionsschritte einen nicht unerheblichen Zeitaufwand, der für die erste Stufe 2 Tage und für die beiden anderen Stufen jeweils 14 Stunden beträgt.

Im Hinblick auf die vorangegangenen Darlegungen besteht ein Bedarf, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzolen, aus denen sich - wie zuvor erwähnt - die als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika verwendeten N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoaniline herstellen lassen, bereitzustellen, das zum einen von einem leicht zugänglichen Ausgangsstoff ausgeht und zum anderen sich mit einem vertretbaren Arbeits- und Zeitaufwand realisieren läßt. Darüber hinaus soll dieses Verfahren die gewünschten 4- Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzole in hoher Selektivität und hoher Ausbeute zugänglich machen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino- 2-chlor-5-fluornitrobenzolen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol mit einem Fluorid in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators in Anwesenheit oder Abwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels bei 50 bis 200°C umsetzt, aus dem Reaktionsgemisch die ausgefallenen Salze entfernt, anschließend das 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol abtrennt und das 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol mit einem sekundären Amin der Formel (1) HNR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander, gleich oder verschieden sind und für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an dem sie stehen, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei -10 bis 100°C umsetzt.

Die 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzole lassen sich in vorteilhafter Weise zu den als Ausgangsstoffen für die Herstellung von Pharmazeutika verwendeten N- Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen weiterverarbeiten. Ein derartiges Verfahren ist Gegenstand einer am gleichen Tag wie die vorliegende deutsche Patentanmeldung eingereichten deutschen Patentanmeldung (Aktenzeichen: 197 09 439.2).

Im Hinblick auf die vorangegangenen Ausführungen bezüglich der Umsetzung von 2-Chlornitrobenzol und 4-Chlornitrobenzol mit Anilin, die beweisen, daß der in para-Stellung zur Nitrogruppe stehende Chlorsubstituent keine für eine nucleophile Substitution ausreichende Aktivierung besitzt, ist es als sehr überraschend anzusehen, daß in dem als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol, das durch die nachfolgende Formel

wiedergegeben wird, trotz der Anwesenheit eines durch die Nitrogruppe stark aktivierten ortho-Chlorsubstituenten eine nucleophile Substitution des in para-Stellung zur Nitrogruppe stehenden Chlorsubstituenten durch Fluor erfolgt. Aufgrund der vorangegangenen Darlegungen bezüglich der unterschiedlichen Aktivierung wäre zu erwarten gewesen, daß lediglich ein Austausch des in ortho-Stellung zur Nitrogruppe stehenden Chlors gegen Fluor erfolgen würde und zugleich ein Austausch des in para-Stellung stehenden Chlors gegen Fluor unterbleiben würde. Es war nicht zu erwarten, daß in der p-Position zur Nitrogruppe überhaupt ein Chlor-Fluor-Austausch und erst recht nicht ein Austausch in nennenswertem Umfang stattfinden würde.

Die Umsetzung verläuft - vereinfacht wiedergegeben - nach folgendem Gleichungsschema:

Es ist ferner überraschend, daß bei der Umsetzung des 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzols mit dem sekundären Amin der in 4-Stellung stehende Fluorrest mit sehr hoher Selektivität gegen den Aminrest ausgetauscht wird, obwohl ein zur Nitrogruppe in ortho-Stellung stehender und dadurch stark aktivierter Chlorsubstituent ebenfalls ausgetauscht werden könnte. Ein derartiger Austausch in der 2-Stellung kann unerwarteterweise jedoch nicht nachgewiesen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist mehrere Vorteile auf. Ein Vorteil besteht darin, daß man von 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol ausgeht, das wesentlich leichter als das für das Verfahren gemäß WO 95/25106 benötigte 3,4-Difluornitrobenzol zugänglich ist. Der Vollständigkeit halber sei hier erwähnt, daß sich 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol auf einfache Weise durch Nitrierung von 2,4-Dichlorfluorbenzol herstellen läßt.

Ein weiterer Vorteil ist, daß sämtliche für die Durchführung des Verfahrens benötigten Stoffe in technischen Mengen verfügbar sind und die einzelnen Reaktionsschritte sich ohne großen technische Aufwand realisieren lassen.

Ein zusätzlicher Vorteil besteht darin, daß die Umsetzung mit hoher Selektivität und hoher Ausbeute zum gewünschten Endprodukt führt. Dadurch wird gewährleistet, daß die Bildung unerwünschter Nebenprodukte weitgehend vermieden werden kann.

Man setzt als Fluorid Ammoniumfluorid, ein Alkalimetallfluorid, ein Erdalkalifluorid oder ein Gemisch derselben, insbesondere Lithiumfluorid, Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Rubidiumfluorid, Cäsiumfluorid oder ein Gemisch derselben, bevorzugt Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder ein Gemisch derselben ein.

In einer Vielzahl von Fällen hat es sich als günstig erwiesen, Kaliumfluorid zu verwenden. Aber auch Gemische aus Kaliumfluorid mit 0,5 bis 15, insbesondere 1 bis 10 Gew.-% Cäsiumfluorid können als Fluorid verwendet werden.

Das Fluorid oder Fluoridgemisch soll möglichst wasserfrei sein, da die Anwesenheit von Wasser die Chlor-Fluor-Austauschreaktion beeinträchtigt und üblicherweise zu einer Verringerung der Ausbeute führt.

Aus diesem Grunde verwendet man wasserfreies Fluorid. Man kann das Fluorid unmittelbar vor Einsatz in die Umsetzung von Wasser befreien oder aber in situ zu Beginn der Umsetzung, beispielsweise durch azeotrope Destillation eines geeigneten Lösungsmittels, entwässern.

Man ist bei der Umsetzung an keine besonderen Mengenverhältnisse von Fluorid zu 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol gebunden. Üblicherweise setzt man Fluorid zu 2,4- Dichlor-5-fluornitrobenzol im Molverhältnis (0,15 bis 3) : 1, insbesondere (0,3 bis 2,5) : 1, bevorzugt (1 bis 2) : 1 ein. Man kann jedoch auch mit höheren Mengenverhältnissen, beispielsweise bis 5 : 1 oder bis 10 : 1 arbeiten, muß jedoch berücksichtigen, daß ein hoher Fluoridüberschuß nicht nur den Austausch des in 4-Stellung angeordneten Chlorrestes begünstigt, sondern auch zugleich den Austausch des in 2-Stellung stehenden Chlorsubstituenten fördern kann.

Die Umsetzung wird in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators durchgeführt. Man setzt üblicherweise als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz, ein quaternäres Phosphoniumsalz, einen Polyether, einen Kronenether, ein dipolar aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch derselben ein. Der Vollständigkeit halber sei darauf hingewiesen, daß unter Gemisch sowohl Gemische verschiedener quaternärer Ammoniumsalze, verschiedener quaternärer Phosphoniumsalze, verschiedener Polyether, verschiedener Kronenether oder verschiedener dipolar aprotischer Lösungsmittel als auch Gemische quaternärer Ammoniumsalze und/oder quaternärer Phosphoniumsalze und/oder Polyether und/oder Kronenether und/oder dipolar aprotischer Lösungsmittel verstanden.

Man kann als Phasentransferkatalysator in Ammoniumsalz der Formel (2)

worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxypolyoxyalkyl-Rest der Formel -(C_mH_2mO)_pR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere 2 bis 4, und p eine Zahl von 1 bis 15, insbesondere 1 bis 5 ist, einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro oder Cyano, insbesondere durch C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄- Alkoxy, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X- ein anorganisches Anion bedeuten, einsetzen.

Mit gutem Erfolg kann man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (2), worin einer, zwei oder drei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ ein Rest der Formel -(C_mH_2mO)_pR⁷ ist, einsetzen.

Man kann als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz der Formel (3)

worin R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 22, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch Halogen, C₁-C₄- Alkoxy, Nitro oder Cyano, insbesondere durch C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy, substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X⁻ ein anorganisches Anion bedeuten, einsetzen.

In dem Ammonium- oder Phosphoniumsalz der Formel (2) und (3) steht X⁻ für F⁻, Cl⁻, Br⁻, BF₄⁻, PF₆⁻, HSO₄⁻, 1/2SO₄ ^2-, insbesondere F⁻, Cl⁻, Br.

Man kann als Phasentransferkatalysator einen Polyether der Formel (4) R¹²-(OC_nH_2n)_r-OR¹³, worin R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 und r eine Zahl von 0 bis 20, insbesondere 1 bis 15 ist, einsetzen.

Man kann als Phasentransferkatalysator ein dipolar aprotisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise ein Carbonsäuredialkylamid, ein Nitril, ein Dialkylsulfoxid, ein Dialkylsulfon, ein Imidazolinon, ein Pyrrolidon oder ein Gemisch dieser dipolaren aprotischen Lösungsmittel einsetzen.

Ohne Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben, seien als Phasentransferkatalysatoren respektive als dipolar aprotisches Lösungsmittel Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Acetonitril, Benzonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Sulfolan (Tetramethylensulfon), 1,3- Dimethylimidazolin-2-on, N-Methylpyrrolidon genannt.

Man setzt den Phasentransferkatalysator üblicherweise in einer Menge von 0,5 bis 50, insbesondere 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol, ein.

Wie eingangs erwähnt, führt man die Umsetzung des 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzols mit dem Fluorid in Anwesenheit oder Abwesenheit, insbesondere in Anwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels durch.

Man kann als aprotisches Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25, insbesondere 6 bis 15 Kohlenwasserstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 8, einen Dialkylether mit 2 bis 20, insbesondere 2 bis 16 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylen und 1 bis 16, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest verwenden.

Geeignet als aprotisches Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, insbesondere Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol oder ein technisches Gemisch isomerer Xylole.

Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß man als aprotisches Lösungsmittel auch ein dipolar aprotisches Lösungsmittel verwenden kann. Beispiele für dipolare aprotische Lösungsmittel sind vorstehend bereits aufgeführt.

Man setzt das aprotische Lösungsmittel üblicherweise in einer Menge von 5 bis 2000, insbesondere 20 bis 200 Gew.-%, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol, ein.

In einer Vielzahl von Fällen genügt es, die Umsetzung des 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzols mit dem Fluorid bei 60 bis 180, insbesondere 100 bis 150°C durchzuführen.

Es versteht sich von selbst, daß während der Umsetzung für eine gute Durchmischung der Reaktanden zu sorgen ist.

Im Verlauf der Umsetzung bilden sich Salze, die ausfallen. Hierbei handelt es sich in erster Linie um Chloride, die aus der Chlor-Fluor-Austauschreaktion resultieren. Es empfiehlt sich, die ausgefallenen Salze aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren, zu entfernen. Wegen der vergleichsweise einfachen Durchführung wird man häufig der Filtration den Vorzug geben.

Aus dem nach Entfernung der ausgefallenen Salze anfallenden Reaktionsgemisch trennt man, wie zuvor bereits erwähnt, das 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol, beispielsweise durch Destillation, ab. Man kann diese Destillation als fraktionierte Destillation oder Flashdestillation, insbesondere unter reduziertem Druck, durchführen. Üblicherweise wird man eine fraktionierte Destillation unter reduziertem Druck anwenden.

In einem Folgeschritt setzt man das 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol mit einem sekundären Amin der Formel (1) um, wobei der in 4-Stellung stehende Fluorsubstituent mit hoher Selektivität gegen den Aminrest ausgetauscht wird. Der dabei freigesetzte Fluorwasserstoff reagiert mit noch vorhandenem sekundären Amin unter Bildung des entsprechenden Hydrofluorids. Dies hat zur Folge, daß das zum Hydrofluorid umgesetzte sekundäre Amin nicht mehr für die Fluor-Amin- Austauschreaktion zur Verfügung steht.

Üblicherweise setzt man 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol zu sekundärem Amin der Formel (1) im Molverhältnis 1 : (0,8 bis 5), insbesondere 1 : (2 bis 4, bevorzugt 1 : (2 bis 3) ein.

Das gebildete Aminhydrofluorid kann aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren, abgetrennt werden. Aus dem Aminhydrofluorid läßt sich beispielsweise durch Zusatz einer Base, insbesondere durch Zusatz eines Alkalimetallhydroxids, das sekundäre Amin der Formel (1) freisetzen. Das freigesetzte sekundäre Amin kann dem Verfahren wieder zugeführt werden.

Man setzt als sekundäres Amin der Formel (1) Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin, insbesondere Piperidin, Morpholin oder Piperazin, ein.

Man kann die Umsetzung des 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzols mit dem sekundären Amin, wie zuvor bereits erwähnt, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführen.

In vielen Fällen ist es sinnvoll, die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen. Das Lösungsmittel soll inert sein, daß heißt, es soll nicht unter den angewendeten Reaktionsbedingungen reagieren.

Man kann als Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25, insbesondere 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylether mit 2 bis 20, insbesondere 2 bis 16 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylen und 1 bis 16, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einsetzen.

Man kann die Umsetzung des 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzols mit dem sekundären Amin der Formel (1) mit gutem Erfolg bei 0 bis 80, insbesondere 10 bis 50°C durchführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann kontinuierlich und auch diskontinuierlich ausgeübt werden. Es läßt sich unter reduziertem Druck, Atmosphärendruck oder Überdruck durchführen.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne sie darauf zu beschränken.

Experimenteller Teil Beispiel 1 Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol

Man legt in einem 250 ml Dreihalskolben, der mit Thermometer, Destillationsbrücke und Ankerrührer bestückt ist, 168,0 g (0,8 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol vor und erwärmt auf 80°C. In die sich bildende Schmelze trägt man 83,7 g (1,44 mol) Kaliumfluorid, 20,2 g (0,033 mol) Trimethyl-(ethoxypolyoxypropyl)-ammoniumchlorid (89%ig) und anschließend 15 g (0,14 mol) Xylol ein. Zwecks azeotroper Trocknung destilliert man aus der dabei entstehenden Suspension unter Anlegen eines Vakuums von 5 mbar und Temperaturerhöhung auf 80°C Xylol ab.

Destilliert kein Xylol mehr ab, wird die Reaktionsmischung (Suspension) unter guter Rührung noch 16 Stunden bei 80°C umgesetzt.

Anschließend werden die bei der Umsetzung gebildeten Salze abgesaugt und die von den Salzen befreite Mutterlauge wird fraktioniert destilliert.

Man erhält neben 108,6 g (0,51 mol) nicht umgesetztem 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol 37 g (0,19 mol) 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol, entsprechend einer Ausbeute von 67,8%, bezogen auf umgesetztes 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol.

Beispiel 2 Herstellung von 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol

Man legt in einem 2500 ml Dreihalskolben, der mit Thermometer, Dreihalskolben und Ankerrührer bestückt ist, 1680 g (8 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol vor und erwärmt auf 80°C. In die sich bildende Schmelze trägt man 556,8 g (9,6 mol) Kaliumfluorid, 202 g (0,33 mol) Tri-methyl-(ethoxypolyoxyprnpyl)-ammoniumchlorid (89%ig) und anschließend 300 g (3,26 mol) Xylol ein.

Zwecks azeotroper Trocknung destilliert man aus der dabei entstehenden Suspension unter Anlegen eines Vakuums von 5 mbar und Temperaturerhöhung auf 80°C Xylol ab.

Destilliert kein Xylol mehr ab, wird die Reaktionsmischung (Suspension) unter guter Rührung noch 7 Stunden bei 115°C umgesetzt.

Anschließend werden die bei der Umsetzung gebildeten Salze abgesaugt und die von den Salzen befreite Mutterlauge wird fraktioniert destilliert.

Man erhält neben 865,2 g (3,82 mol) nichtumgesetztem 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol 414,4 g (2,14 mol) 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol, entsprechend einer Ausbeute von 51,2%, bezogen auf umgesetztes 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol.

Beispiel 3 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol

Man legt in einem 100 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, KPG-Rührer und Rückflußkühler bestückt ist, eine Lösung von 4,8 g (25 mmol) 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol in 10,6 g Toluol vor.

Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren innerhalb 1 Stunde 4,4 g (50 mmol) Morpholin. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt die bei der Umsetzung gebildeten Reaktionsprodukte ab.

Der Filterkuchen wird dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und anschließend getrocknet.

Man erhält 5,7 g (22,1 mmol) 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 89,1%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-5-fluor-4- morpholinonitrobenzol.

2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol der nachstehenden Formel

besitzt einen Schmelzpunkt von 164,9°C.
¹H-NMR: δ (TMS) = 0, (CDCl₃): δ = 3,28 (br, t); 3,87 (br, t, 4,7 Hz); 6,93 (d, J_F,C = 7,8 Hz); 7,81 (d, J_F,C = 12,8 Hz).
¹³C-NMR: δ (CDCl₃) = 77, (CDCl₃): δ = 49,63 (t, J_F,C = 5,14 Hz); 66,38 (t, J_F,C < 0,7 Hz); 114,97 (d, J_F,C = 27 76 Hz); 119,76 (d, J_F,C =3,90 Hz); 124,92 (s, J_F,C = 3,17 Hz); 138,51 (br, s, J_F,C = 8,21 Hz); 144,27 (s, J_F,C = 8,45 Hz); 151,27 (s, J_F,C = 250,05 Hz).
¹⁹F-NMR: δ [CFCl₃ (virt. int.)] = 0, (CDCl₃): δ = - 121,14 (s,)

Beispiel 4 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol

Man legt in einem 200 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, KPG-Rührer und Rückflußkühler bestückt ist, eine Lösung von 19,3 g (0,08 mol) 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol in 100 g Toluol vor.

Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren innerhalb 1 Stunde 18,1 g (0,21 mol) Piperazin. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die bei der Umsetzung gebildete Reaktionslösung wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 18,5 g (0,071 mmol) 2-Chlor-5-fluor- 4-piperazinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 95%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol.

2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol der nachstehenden Formel

besitzt einen Schmelzpunkt von 91,5°C (Reinheit: 92,9%, ermittelt durch HPLC).
¹H-NMR: δ (TMS) = 0, (CDCl₃): δ = 1,81(d); 3,04 (m_c); 3,26 (m_c); 6,91 (d₁ J_F,C = 7,9 Hz); 7,80 (d, J_F,C = 12,9 Hz).
¹³C-NMR: δ (CDCl₃) = 77, (CDCl₃): δ = 45,81(t); 50,71 (t, J_F,C = 5,2 Hz); 114,97 (d, J_F,C = 27,9 Hz); 119,91 (d, J_F,C = 4,1 Hz); 124,95 (s, J_F,C = 3,1 Hz); 138,51 (s, J_F,C = 8,5 Hz); 144,80 (s, J_F,C = 8,4 Hz); 151,24 (s, J_F,C = 249,9 Hz).

Beispiel 5 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-piperidinonitrobenzol

Man legt in einem 100 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, KPG-Rührer und Rückflußkühler bestückt ist, eine Lösung von 4,8 g (25 mmol) 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol in 14,4 g Toluol vor.

Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren innerhalb 1 Stunde 4,3 g (50 mmol) Piperidin. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die bei der Umsetzung gebildete Reaktionslösung wird dreimal mit je 35 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,3 g (21 mmol) 2-Chlor-5-fluor-4- piperidinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 82,0%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol.

2-Chlor-5-fluor-4-piperidinonitrobenzol der nachstehenden Formel

besitzt einen Schmelzpunkt von 70°C (Reinheit: 99,5%, ermittelt durch HPLC).
¹H-NMR: δ (TMS) = 0, (CDCl₃): δ = 1,66 (m_c); 1,72 (m_c; 3,27 (t, 5,4 Hz); 6,90 (d, J_F,H = 8,0 Hz); 7,79 (d, J_F,H = 13,1 Hz).
¹³C-NMR: δ (CDCl₃) = 77, (CDCl₃): δ = 23,96 (t, J_F,C = 0,8 Hz); 25,66 (t); 114,97 (d, J_F,C = 28,1 Hz); 119,91 (d, J_F,C = 4,2 Hz); 125,01 (s, J_F,C = 2,9 Hz); 137,39 (s, J_F,C = 8,5 Hz); 145,11 (s, J_F,C = 8,4 Hz); 151,04 (s, J_F,C = 249,4 Hz).

Beispiel 6 Herstellung von 2-Chlor-4-diethylamino-5-fluornitrobenzol

Man legt in einem 100 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, KPG-Rührer und Rückflußkühler bestückt ist, eine Lösung von 4,8 g (25 mmol) 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol in 14,4 g Toluol vor.

Zu dieser Lösung tropft man bei Raumtemperatur und unter Rühren innerhalb 1 Stunde 5,7 g (78 mmol) Diethylamin. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die bei der Umsetzung gebildete Reaktionslösung wird dreimal mit je 35 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5,4 g (22 mmol) 2-Chlor-4- diethylamino-5-fluornitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 88%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol.
Schmelzpunkt: 68,9°C.
¹H-NMR: δ (TMS) = 0, (CDCl₃): δ = 1,24 (td, J_F,H = 0,5 Hz); 3,44 (qd, J_F,H = 1,5 Hz); 6,72 (d, J_F,H = 8,3 Hz); 7,83 (d, J_F,H = 14,6 Hz).
¹³C-NMR: δ (CDCl₃) = 77, (CDCl₃): δ = 13,04 (q, J_F,C = 1,9 Hz); 46,42 (t, J_F,C = 6,2 Hz); 115,70 (d, J_F,C = 29,2 Hz); 117,06 (d, J_F,C = 5,3 Hz); 125,67 (s, J_F,C = 2,3 Hz); 134,37 (s, J_F,C = 8,0 Hz); 142,25 (s, J_F,C = 8,3 Hz); 148,48 (s, J_F,C = 245,9 Hz).

Claims (23)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzolen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol mit einem Fluorid in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators in Anwesenheit oder Abwesenheit eines aprotischen Lösungsmittels bei 50 bis 200°C umsetzt, aus dem Reaktionsgemisch die ausgefallenen Salze entfernt, anschließend das 2-Chlor-4,5- difluornitrobenzol abtrennt und das 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol mit einem sekundären Amin der Formel (1) HNR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander, gleich oder verschieden sind und für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an dem sie stehen, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei -10 bis 100°C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fluorid Ammoniumfluorid, ein Alkalimetallfluorid, ein Erdalkalimetallfluorid oder ein Gemisch derselben einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fluorid Lithiumfluorid, Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Rubidiumfluorid, Cäsiumfluorid oder ein Gemisch derselben einsetzt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fluorid Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder ein Gemisch derselben einsetzt.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluorid zu 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol im Molverhältnis (0,15 bis 3) : 1 einsetzt.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Fluorid zu 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol im Molverhältnis (0,3 bis 2,5) : 1 einsetzt.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz, ein quaternäres Phosphoniumsalz, einen Polyether, einen Kronenether, ein dipolar aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch derselben einsetzt.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (2)
worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxypolyoxyalkyl-Rest der Formel (C_mH_2mO)_pR⁷, worin R⁷ Wasserstoff oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 10 und p eine Zahl von 1 bis 15 ist, einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch Halogen, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X⁻ ein anorganisches Anion bedeuten, einsetzt.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (2), worin einer, zwei oder drei der Reste R³, R⁴, R⁵ und R⁶ ein Rest der Formel -(C_mH_2mO)_pR⁷ ist, einsetzt.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz der Formel (3)
worin R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X⁻ ein anorganisches Anion bedeuten, einsetzt.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammonium- oder Phosphoniumsalz, dessen Anion X⁻ für F⁻, Cl⁻, Br⁻, BF₄⁻, PF₆⁻, HSO₄⁻ oder 1/2SO₄ ^2- steht, einsetzt.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator einen Polyether der Formel (4) R¹²-(OC_nH_2n)_r-OR¹³, worin R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und r eine Zahl von 0 bis 20 ist, einsetzt.

13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator ein Carbonsäuredialkylamid, ein Nitril, ein Dialkylsulfoxid, ein Dialkylsulfon, ein Imidazolinon, ein Pyrrolidon oder ein Gemisch dieser dipolar aprotischen Lösungsmittel einsetzt.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasentransferkatalysator Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Sulfolan (Tetramethylensulfon) Acetonitril, Benzonitril, 1,3- Dimethylimidazolin-2-on, N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch derselben einsetzt.

15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man den Phasentransferkatalysator in einer Menge von 0,5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol einsetzt.

16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylether mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen und 1 bis 16 Kohlenstoffatomen in Alkylrest einsetzt.

17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen einsetzt.

18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzols mit dem Fluorid bei 60 bis 180°C durchführt.

19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzol zu sekundärem Amin der Formel (1) im Molverhältnis 1 : (0,8 bis 5) einsetzt.

20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin der Formel (1) Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin einsetzt.

21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Piperidin, Morpholin oder Piperazin einsetzt.

22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylether mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einsetzt.

23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Chlor-4,5-difluornitrobenzols mit dem sekundären Amin der Formel (1) bei 0 bis 80°C durchführt.