DE19709440A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-3-fluoranilinen und 2-Dialkylamino-5-fluoranilinen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino- 3-fluoranilinen und 2-Dialkylamino-5-fluoranilinen.

4-Dialkylamino-3-fluoraniline und 2-Dialkylamino-5-fluoraniline stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4- dialkylaminoanilinen und N-Carboxyalkyl-2-dialkylamino-5-fluoranilinen dar, aus denen sich Pflanzenschutzmittel, Pharmazeutika oder Farbstoffe herstellen lassen.

So spielen beispielsweise N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoaniline als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika (WO-95/25106) eine bedeutende Rolle. Wie aus der WO-95/25106 hervorgeht, dient N-Carboxybenzyl-3- fluor-4-piperidinoanilin als Vorprodukt zur Herstellung von Oxazolidinonderivaten und diese Derivate enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Zur Herstellung des N-Carboxybenzyl-3-fluor-4-piperidinoanilins (Beispiel 1 der WO 95/25106) setzt man zunächst in einem ersten Schritt 3,4-Difluornitrobenzolin Anwesenheit von Diisopropylethylamin mit Piperidin in Ethylacetat um, fügt der Reaktionslösung Wasser zu, trennt die Ethylacetatphase ab, wäscht diese mit Wasser und Salzlauge und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und erhält die Nitroverbindung (3-Fluor-4- piperidinonitrobenzol). Man löst die Nitroverbindung in Ethylacetat und hydriert in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, filtriert den Katalysator ab, dampft unter Vakuum ein und erhält das entsprechende Amin (3-Fluor-4-piperidinoanilin). In einem dritten Schritt läßt man das in Tetrahydrofuran gelöste Amin mit Natriumhydrogencarbonat und Chlorameisensäureester reagieren und fügt nach Abschluß der Reaktion Wasser zu, trennt die Tetrahydrofuranlösung ab, wäscht sie mit Wasser und Salzlauge und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt mittels Säulenchromatographie gereinigt.

Die vorstehend beschriebene Synthese macht sich den Umstand zunutze, daß das in 4-Stellung stehende Fluor gegen einen Piperidinrest ausgetauscht wird. Es ist allerdings darauf aufmerksam zu machen, daß in dem als Ausgangsstoff verwendeten 3,4-Difluornitrobenzol nur eine Position für die Austauschreaktion in Frage kommt, nämlich die durch die Nitrogruppe aktivierte para-Stellung. Da sich in dem 3,4-Difluornitrobenzol keine weiteren, ebenfalls zum Austausch befähigten in ortho-Stellung zu der Nitrogruppe stehenden Gruppen befinden, verläuft der Austausch des in 4-Stellung befindlichen Fluors glatt und ohne jede Komplikation.

Eine Nitrogruppe führt bekanntermaßen zu einer Aktivierung von Halogensubstituenten sowohl in der ortho-Stellung als auch in der para-Stellung. Setzt man beispielsweise 2-Chlornitrobenzol mit Anilin bei 175 bis 205°C um, so erhält man 2-Nitrodiphenylamin in quantitativer Ausbeute. Hingegen reagiert 4-Chlornitrobenzol mit Anilin bei 175 bis 205°C überhaupt nicht (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, IV. Auflage, Band XI/1, Seite 63 und 64). Dieses Verhalten beweist, daß die Nitrogruppe das in ortho-Stellung stehende Chlor in sehr hohem Maße aktiviert, während seine aktivierende Wirkung auf das in para-Stellung stehende Chlor nicht mehr ausreicht, die Austauschreaktion zu ermöglichen.

Das in der WO 95/25106 beschriebene Verfahren zur Herstellung von N-Carboxy­ benzyl-3-fluor-4-piperidinoanilin weist mehrere Nachteile auf. Zum einen geht man von einem speziellen Edukt, nämlich 3,4-Difluornitrobenzol, aus, bei dem es sich um ein recht kostspieliges Produkt handelt, das sich aufgrund der Stellung seiner drei Substituenten nur über eine sehr aufwendige, mehrstufige Synthese herstellen läßt. Zum anderen bestehen weitere Nachteile darin, daß das Verfahren der WO 95/25 106 sehr viele Einzelschritte erfordert und ein jedes Zwischenprodukt isoliert wird. Darüber hinaus erfordern die einzelnen Reaktionsschritte einen nicht unerheblichen Zeitaufwand, der für die erste Stufe 2 Tage und für die beiden anderen Stufen jeweils 14 Stunden beträgt.

Im Hinblick auf die vorangegangenen Darlegungen besteht ein Bedarf, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-3-fluoranilinen und 2-Dialkylamino-5- fluoranilinen bereitzustellen, das die genannten Nachteile vermeidet und sich mit einem vertretbaren Arbeits- und Zeitaufwand realisieren läßt. Darüber hinaus soll sich dieses Verfahren nicht auf die Herstellung von 4-Dialkylamino-3-fluoraniline beschränken, sondern auch die 2-Dialkylamino-5-fluoraniline zugänglich machen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino- 3-fluoranilinen und 2-Dialkylamino-5-fluoranilinen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol mit einem sekundären Amin der Formel (1) HNR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, einer quarternären Verbindung und eines Metallsalzes bei -30 bis 150°C umsetzt und in einem zweiten Schritt das gebildete 4-Dialkylamino-2-chlor-5- fluornitrobenzol und 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base und eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 100 bar bei 30 bis 150°C umsetzt.

Die im zweiten Schritt durch Hydrierung erhaltenen 4-Dialkylamino-3-fluoraniline lassen sich in vorteilhafter Weise zu den als Ausgangsstoffen für die Herstellung von Pharmazeutika verwendeten N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen weiterverarbeiten. Ein derartiges Verfahren ist Gegenstand einer am gleichen Tag wie die vorliegende deutsche Patentanmeldung eingereichten deutschen Patentanmeldung (Aktenzeichen 197 09 339.2). Auf diese Weise lassen sich die 4-Dialkylamino-3-fluoraniline in die N-Carboxyalkyl-3-fluor-4- dialkylaminoaniline und die 2-Dialkylamino-5-fluoraniline in die N-Carboxyalkyl-2- dialkylamino-5-fluoraniline überführen.

Im Hinblick auf die vorangegangenen Ausführungen bezüglich der Umsetzung von 2-Chlornitrobenzol und 4-Chlornitrobenzol mit Anilin, die beweisen, daß der in para-Stellung zur Nitrogruppe stehende Chlorsubstituent keine für einen Austausch ausreichende Aktivierung besitzt, ist es als sehr überraschend anzusehen, daß in dem als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 2,4- Dichlor-5-fluornitrobenzol, das durch die nachfolgende Formel

wiedergegeben wird, trotz der Anwesenheit eines durch die Nitrogruppe stark aktivierten ortho-Chlorsubstituenten ein Austausch des in para-Stellung zur Nitrogruppe stehenden Chlorsubstituenten erfolgt. Aufgrund der vorangegangenen Darlegungen bezüglich der unterschiedlichen Aktivierung wäre zu erwarten gewesen, daß lediglich ein Austausch des in ortho-Stellung zur Nitrogruppe stehenden Chlors erfolgen würde und zugleich ein Austausch des in para-Stellung stehenden Chlors unterbleiben würde. Es war nicht zu erwarten, daß in der p-Position zur Nitrogruppe überhaupt ein Austausch und erst recht nicht ein Austausch in nennenswertem Umfang stattfinden würde.

Die Umsetzung verläuft - vereinfacht wiedergegeben - nach folgendem Gleichungsschema:

1. Schritt

2. Schritt

Das erfindungsgemäße Verfahren weist mehrere Vorteile auf. Ein Vorteil besteht darin, daß man von 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol ausgeht, das wesentlich leichter als das für das Verfahren gemäß WO 95/25106 benötigte 3,4-Difluornitrobenzol zugänglich ist. Der Vollständigkeit halber sei hier erwähnt, daß sich 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol auf einfache Weise durch Nitrierung von 2,4-Dichlorfluorbenzol herstellen läßt.

Ein weiterer Vorteil ist, daß sämtliche für die Durchführung des Verfahrens benötigten Stoffe in technischen Mengen verfügbar sind und die einzelnen Reaktionsschritte sich ohne großen technische Aufwand realisieren lassen.

Ein zusätzlicher Vorteil ist darin zu sehen, daß es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in überraschender Weise möglich ist, das Verhältnis von 4- Dialkylamino-3-fluoranilinen zu 2-Dialkylamino-5-fluoranilinen gezielt zu beeinflussen und dieses Verhältnis in weiten Bereichen zu variieren. So ist es möglich, ein Reaktionsgemisch herzustellen, das 4-Dialkylamino-3-fluoraniline zu 2- Dialkylamino-5-fluoranilinen etwa im Verhältnis 70 : 30 enthält. Es ist allerdings jedoch auch möglich, ein Reaktionsgemisch zu erzeugen, das 4-Dialkylamino-3- fluoraniline zu 2-Dialkylamino-5-fluoranilinen etwa im Verhältnis 20 : 80 enthält.

Dadurch läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren recht flexibel an den Bedarf des jeweils gewünschten Endproduktes anpassen. Dies war unter Berücksichtigung des großen Reaktivitätsunterschiedes zwischen dem in ortho-Stellung zur Nitrogruppe stehenden Chlor und dem weitaus weniger reaktiven, in para-Stellung zur Nitrogruppe angeordneten Chlor in keiner Weise zu erwarten.

Von Vorteil ist ferner, daß man bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht in jedem Fall darauf angewiesen ist, ein jedes Zwischenprodukt zu isolieren, um dieses anschließend in isolierter Form weiterzuverarbeiten.

Wie zuvor bereits erwähnt, wird in einem ersten Schritt der im 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol in para-Stellung oder ortho-Stellung zur Nitrogruppe stehende Chlorsubstituent durch Umsetzung mit dem sekundären Amin der Formel (1) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, einer quarternären Verbindung und eines Metallsalzes gegen einen Aminrest -NR¹R² ausgetauscht.

Man setzt als sekundäres Amin der Formel (II) Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin, insbesondere Piperidin, Morpholin oder Piperazin, bevorzugt Morpholin oder Piperazin ein.

Man setzt 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und das sekundäre Amin der Formel (I) üblicherweise im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 10, insbesondere im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 5 ein. Es ist allerdings auch möglich, das sekundäre Amin in größeren Mengen, beispielsweise bis 20 oder bis 50 Mol sekundäres Amin je Mol 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol zu verwenden.

Wie eingangs erwähnt, wird die Umsetzung im ersten Schritt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. In vielen Fällen empfiehlt es sich, in den ersten Schritt ein Lösungsmittel einzusetzen.

Als Lösungsmittel kann man ein unpolares Lösungsmittel, ein Gemisch unpolarer Lösungsmittel, ein polares Lösungsmittel, ein Gemisch polarer Lösungsmittel oder ein Gemisch unpolarer und polarer Lösungsmittel verwenden.

Man setzt in den ersten Schritt als Lösungsmittel beispielsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Polyalkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen Dialkylether mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen Ester einer Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Carbonsäuredialkylamid, ein Nitril, ein Dialkylsulfoxid, ein Dialkylsulfon, ein Imidazolinon, ein Pyrrolidon oder ein Gemisch derselben ein.

Man kann in den ersten Schritt als Lösungsmittel zum Beispiel Benzol, Toluol, ortho-, meta-, para-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäurephenylester, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Sulfolan, 1,3-Dimethylimidazolin- 2-on, N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch derselben einsetzen.

Als unpolares Lösungsmittel kann man einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25, insbesondere 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Decan, Cyclopentan, Cyclohexan und deren Isomeren, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Benzol, Toluol, ortho-, meta-, para-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, verwenden.

Als polares Lösungsmittel kann ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, ein Polyalkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, beispielsweise Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, ein Dialkylether mit 2 bis 20, insbesondere 2 bis 8 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, beispielsweise Diethylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, ein Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylen und 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkyl, beispielsweise Diethylendimethylether, ein Ester einer Carbonsäure mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und eines Alkohols mit i bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäurephenylester, ein Carbonsäuredialkylamid, beispielsweise Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, ein Nitril, beispielsweise Acetonitril, Benzonitril, ein Dialkylsulfoxid, beispielsweise Dimethylsulfoxid, ein Dialkylsulfon, beispielsweise Dimethylsulfon, Sulfolan, ein Imidazolinon, beispielsweise 1,3-Dimethylimidazolin-2-on, ein Pyrrolidon, beispielsweise N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel, dienen.

Wie zuvor bereits erwähnt, läßt sich das Verhältnis der Bildung von 4-Dialkylamino- 2-chlor-5-fluornitrobenzol zu 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol durch das Verfahren gezielt steuern. Ein Steuerungsfaktor ist die Polarität des Lösungsmittels respektive des Lösungsmittelgemisches.

Je unpolarer das Lösungsmittel respektive Lösungsmittelgemisch ist, das in den ersten Schritt eingesetzt wird, desto weniger 4-Dialkylamino-2-chlor-5- fluornitrobenzol wird gebildet, während die Bildung des 2-Dialkylamino-4-chlor-5- fluornitrobenzols begünstigt wird.

Je polarer das Lösungsmittel respektive Lösungsmittelgemisch ist, das in den ersten Schritt eingesetzt wird, desto mehr 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol wird gebildet, während die Bildung des 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzols verringert wird.

Will man also bevorzugt 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol herstellen, so wird man ein wenig polares oder unpolares Lösungsmittel respektive Lösungsmittelgemisch verwenden. Möchte man hingegen bevorzugt 4-Dialkylamino- 2-chlor-5-fluornitrobenzole herstellen, so wird man ein polares oder möglichst polares Lösungsmittel respektive Lösungsmittelgemisch anwenden.

Man führt die Umsetzung des 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzols mit dem sekundären Amin der Formel (1) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer quaternären Verbindung durch. Der Zusatz einer quaternären Verbindung empfiehlt sich beispielsweise bei der Herstellung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzolen unter Verwendung unpolarer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische. Dadurch wird man bei der Wahl des Lösungsmittels freier und kann das Lösungsmittel entsprechend den Erfordernissen der Folgereaktionen auswählen. Im allgemeinen ist ein Zusatz quaternärer Verbindungen bei Verwendung polarer Lösungsmittel nicht erforderlich.

Als quaternäre Verbindung eignet sich eine quaternäre Ammoniumverbindung oder ein quaternäre Phosphoniumverbindung der Formel (2)

worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 22, insbesondere 1 bis 16, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest oder einen C₁-C₄-Alkyl-arylrest, wobei Aryl die Bedeutung Phenyl oder Naphthyl hat und die besagten Substitutenten Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro oder Cyano bedeuten; Y die Bedeutung N oder P hat und X⁻ für ein anorganisches Anion, beispielsweise für Fluorid, Chlorid, Bromid; 1/2SO^2- ₄, HSO⁻₄, PF⁻₆, BF⁻₄, insbesondere Fluorid, Chlorid, Bromid steht. Es lassen sich auch Mischungen der vorstehend genannten Verbindungen der Formel (2) verwenden.

Ohne Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben, seien als im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignete Verbindungen der Formel (2) Octadecyltrimethylammoniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumbromid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Methyl-tris- (methyltetraethoxy)ammoniumchlorid, Dimethyl-bis- (methyltetraethoxy)ammoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid, Stearyltributylphosphoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumbromid und Tetraoctylphosphoniumchlorid, Tetraoctylphosphoniumbromid, insbesondere Methyl-tris-(methyltetraethoxy)- ammoniumchlorid, Dimethyl-bis-(methyltetraethoxy)ammoniumchlorid, Tetraoctylphosphoniumchlorid, Tetraoctylphosphoniumbromid genannt.

Üblicherweise setzt man 0,5 bis 20, insbesondere 1 bis 5 Mol.-% quaternäre Verbindung, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluor-nitrobenzol ein. Man kann aber auch mit größeren Mengen, beispielsweise bis 30 oder 40 Mol-% quaternäre Verbindung, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluor-nitrobenzol, arbeiten.

Es ist an dieser Stelle darauf hinzuweisen, daß der Zusatz der quaternären Verbindung die Bildung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol begünstigt und die Bildung von 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol zurückdrängt.

Will man also bevorzugt 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol herstellen, so wird man in Abwesenheit der quaternären Verbindung arbeiten. Möchte man hingegen bevorzugt 4-Dialkylamino-2-chlor-3-fluornitrobenzol herstellen, so wird man die Umsetzung in Anwesenheit der quaternären Verbindung ablaufen lassen.

Hierbei sei darauf aufmerksam gemacht, daß höhere Mengen quaternäre Verbindung die Bildung von 4-Dialkylamino-2-chlor-3-fluornitrobenzol im allgemeinen stärker begünstigen als niedrigere Mengen quaternäre Verbindung. Da jedoch ab einer gewissen Menge quaternäre Verbindung dieser Effekt sich durch eine weitere Erhöhung der Menge nicht mehr oder nur in geringem Umfang steigern läßt, genügt es zumeist, mit den vorstehend genannten Mengen quaternäre Verbindung zu arbeiten.

Man setzt das 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol mit dem sekundären Amin der Formel (2) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Metallsalzes um. Als Metallsalz kann man ein Fluorid, beispielsweise ein Alkalimetallfluorid, ein Erdalkalimetallfluorid oder ein Gemisch desselben, insbesondere Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Rubidiumfluorid oder Cäsiumfluorid, bevorzugt Natriumfluorid oder Kaliumfluorid oder ein Gemisch derselben einsetzen.

Üblicherweise setzt man 1 bis 100, insbesondere 2 bis 25, bevorzugt 5 bis 10 Mol.- % Metallsalz, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol ein.

Es sei an dieser Stelle darauf aufmerksam gemacht, daß der Zusatz des Metallsalzes vermutlich die Bildung von 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol begünstigt und die Bildung von 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol vermutlich zurückdrängt.

Es hat somit den Anschein, als würde das Metallsalz die Wirkung der quaternären Verbindung unterstützen, respektive verstärken.

Will man also bevorzugt 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol herstellen, so kann man in Abwesenheit des Metallsalzes arbeiten. Möchte man hingegen bevorzugt 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol herstellen, so kann man die Umsetzung in Anwesenheit des Metallsalzes ablaufen lassen.

Die Frage, ob man in Anwesenheit oder Abwesenheit von Metallsalz arbeitet, hängt, wie die vorangegangenen Ausführungen bereits andeuten, vom jeweiligen Einzelfall ab und sollte von Fall zu Fall gesondert geprüft und entschieden werden.

In einer Vielzahl von Fällen läßt sich die Umsetzung im ersten Schritt, also die Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol mit dem sekundären Amin der Formel (1) bei 10 bis 80, insbesondere 15 bis 70°C mit gutem Erfolg durchführen.

Der bei dieser Umsetzung entstehende Chlorwasserstoff reagiert mit nicht umgesetztem sekundärem Amin unter Bildung des entsprechenden Hydrochlorids. Man kann das in dem ersten Schritt gebildete Reaktionsgemisch ohne eine zusätzliche Behandlung weiterverarbeiten. Im allgemeinen ist es jedoch sinnvoll, das gebildete Hydrochlorid des sekundären Amins aus dem Reaktionsgemisch, zum Beispiel durch Filtration, Zentrifugieren oder Extrahieren mittels eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Wasser, zu entfernen.

Das abgetrennte Hydrochlorid des sekundären Amins wird anschließend mit einer Base, beispielsweise einem Alkalihydroxid behandelt, wobei das ursprünglich eingesetzte sekundäre Amin freigesetzt wird. Das derart zurückgewonnene sekundäre Amin kann in den Prozeß zurückgeführt werden.

Falls gewünscht, kann man das 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol und das 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol voneinander trennen, bevor man es in den zweiten Schritt einsetzt. Man kann in den zweiten Schritt das 4-Dialkylamino-2- chlor-5-fluornitrobenzol oder das 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol oder ein Gemisch derselben, insbesondere wie es im ersten Schritt und insbesondere nach Abtrennung des Hydrochlorids des sekundären Amins anfällt, einsetzen. Es ist mitunter günstig, das aus dem ersten Schritt anfallende, vom Hydrochlorid des sekundären Amins befreite Reaktionsgemisch direkt in den zweiten Schritt, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, zu überführen. Diese Verfahrensvariante ist vorteilhaft, da sie sich besonders einfach ausführen läßt.

Die Umsetzung im zweiten Schritt kann man in Anwesenheit oder Abwesenheit, insbesondere in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchführen. Das Lösungsmittel soll gegenüber den im zweiten Schritt angewandten Reaktionsbedingungen inert sein, das heißt, es soll unter dessen Reaktionsbedingungen nicht reagieren.

Als inertes Lösungsmittel kann man einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25, insbesondere 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Decan, Cyclopentan, Cyclohexan und deren Isomeren, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12, insbesondere 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Benzol, Toluol, ortho-, meta-, para-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, ein Polyalkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, beispielsweise Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, einen Dialkylether mit 2 bis 20, insbesondere 2 bis 8 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, beispielsweise Diethylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylen und 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, beispielsweise Diethylenglykoldimethylether, einen Ester einer Carbonsäure mit 1 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und eines Alkohols mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäurephenylester, oder ein Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel verwenden.

Besonders geeignet als inerte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technische Gemische isomerer Xylole, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester oder deren Gemische.

Bei Durchführung des zweiten Schritts der Reaktionsfolge ist darauf zu achten, daß man ein Lösungsmittel verwendet, das unter den Bedingungen der Hydrierung inert ist. Ungeeignet als Lösungsmittel sind chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, da diese unter den Reaktionsbedingungen mit Wasserstoff reagieren können.

Solventien, die unter den im zweiten Schritt herrschenden Reaktionsbedingungen, reagieren oder einen ungünstigen Einfluß auf die katalytische Aktivität des Hydrierkatalysators ausüben, sollten daher nicht in den zweiten Schritt eingesetzt werden. Neben den vorstehend genannten Lösungsmitteln zählen hierzu beispielsweise Carbonsäuredialkylamide, Dialkylsulfoxide, Dialkylsulfone, Imidazolinone und Pyrrolidinone, die beispielsweise im ersten Schritt eingesetzt werden können. Sollten diese Lösungsmittel im ersten Schritt eingesetzt worden sein, so sind sie vor Einsatz des Reaktionsproduktes in die zweite Stufe abzutrennen und, falls gewünscht, durch ein inertes Lösungsmittel zu ersetzen.

Die Umsetzung im zweiten Schritt verläuft in Anwesenheit einer Base, der die Aufgabe zukommt, den während der Reduktion mit Wasserstoff freigesetzten Chlorwasserstoff zu binden.

Man setzt als Base das sekundäre Amin der Formel (1) oder ein tertiäres Amin ein. Es ist auch möglich, ein Gemisch aus sekundärem Amin der Formel (1) und einem tertiären Amin zu verwenden. Als gut geeignet haben sich tertiäre Amine erwiesen. Man setzt als Base ein Trialkylamin, dessen Reste gleich oder verschieden sind und 1 bis 25, insbesondere 4 bis 16, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatome je Alkylrest aufweisen, ein.

Besonders geeignet als Base sind Triisooctylamin, Trialkyl(C₈/C₁₀)-amine (ein Gemisch verschiedener Trialkylamine mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, Tri-(N-dodecylamin) oder ein Gemisch derselben. In diesem Fall kann nämlich auf den Zusatz eines Lösungsmittels für die sich bildenden Aminhydrochloride verzichtet werden, da diese flüssig sind.

Man setzt in den zweiten Schritt die Base in einer Menge von 50 bis 500, insbesondere 100 bis 250, bevorzugt 100 bis 130 Mol.-%, bezogen auf Äquivalent abzuspaltendes Chlor, respektive bezogen auf Mol abzuspaltenden Chlorwasserstoff, ein.

Der Chlorwasserstoff bildet sich bei der Umsetzung des 4-Dialkylamino-2-chlor-5- fluornitrobenzols oder des 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzols oder eines Gemisches derselben, wobei das entsprechende 4-Dialkylamino-3-fluoranilin oder 2-Dialkylamino-5-fluoranilin oder ein entsprechendes Gemisch derselben entsteht.

Dadurch, daß sich im ersten Schritt das Verhältnis von 4-Dialkylamino-2-chlor-5- fluornitrobenzol zu 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluor-nitrobenzol - wie zuvor bereits erläutert - variieren läßt, läßt sich das Verhältnis der aus dem zweiten Schritt entstammenden Folgeprodukte 4-Dialkylamino-3-fluoranilin und 2-Dialkylamino-5- fluoranilin entsprechend variieren. Diese gezielte Beeinflussung stellt, wie eingangs beschrieben, einen Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.

Die Umsetzung wird im zweiten Schritt in Gegenwart eines Hydrierkatalysators durchgeführt. Als Hydrierkatalysator benutzt man üblicherweise einen Edelmetallkatalysator. Besonders geeignet als Edelmetallkatalysator hat sich ein Palladium-Trägerkatalysator erwiesen. Der Edelmetallkatalysator enthält üblicherweise 0,1 bis 25, insbesondere 0,5 bis 10, bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% Palladium.

Der Edelmetallkatalysator enthält Aktivkohle, Calciumcarbonat, Bariumsulfat, Bimsstein, Tonerde, Kieselgur, Kieselgel, Aluminiumoxid oder ein Gemisch derselben, insbesondere Aktivkohle, Kieselgur, Aluminiumoxid oder ein Gemisch derselben, bevorzugt Aktivkohle als Trägermaterial.

Man führt die Hydrierung in Gegenwart von Wasserstoff durch, wobei man die Umsetzung in einer Vielzahl von Fällen bei einem Druck von 2 bis 50 bar, insbesondere bei einem Druck von 5 bis 30 bar und bei einer Temperatur von 40 bis 140°C, insbesondere 60 bis 120°C durchführt.

Das Verfahren läßt sich kontinuierlich oder diskontinuierlich betreiben.

Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung 4-Chlor-5-fluor-2-(morpholino)- nitrobenzol.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne sie hierauf zu beschränken.

Experimenteller Teil Beispiele 1 bis 7 Herstellung eines überwiegend 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol (Beispiele 1 bis 4), 4-Chlor-5-fluor-2-morpholinonitrobenzol (Beispiele 5 bis 6) und 2-Chlor-5- fluor-4-piperazinonitrobenzol (Beispiel 7) enthaltenden Reaktionsproduktes

Man legt in einem Dreihalskolben (Beispiel 1 und 7 : 250 ml; Beispiel 2 bis 6 : 100 ml), der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, 21 g (100 mmol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Menge Lösungsmittel (Gew.-%, bezogen jeweils auf 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol) unter Rühren vor.

Anschließend tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur (Beispiele 1 bis 4) beziehungsweise bei 80°C (Beispiel 5) oder 85°C (Beispiel 6) die in der Tabelle angegebene Menge Morpholin zu. Diese Menge ist jeweils in Mol-% bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol angegeben.

In Abweichung zu den Beispielen 1 bis 6 legt man in Beispiel 7 das Piperazin vor und tropft bei 50°C 21 g (100 mmol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol zu. Anschließend rührt man bei der jeweiligen Reaktionstemperatur 24 Stunden (Beispiel 1 bis 4) beziehungsweise 17 Stunden (Beispiel 5), 5 Stunden (Beispiel 6) und 2 Stunden (Beispiel 7) nach.

Die ausgefallenen Reaktionsprodukte werden bei Raumtemperatur abfiltriert, mit kaltem Lösungsmittel nachgewaschen, in kaltem Wasser aufgerührt und erneut filtriert.

Die wasserlöslichen Nebenprodukte gehen in Lösung, der verbleibende Filterkuchen wird anschließend getrocknet.

Die Reaktionsbedingungen und die dazu gehörenden analytischen Daten sind der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen.

Beispiel 8 Herstellung von 4-Chlor-5-fluor-2-morpholinonitrobenzol

In einem 500 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, werden 105 g (0,5 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzolin 250 g (2,4 mol) Xylol vorgelegt und bei 80°C innerhalb von 2 Stunden mit insgesamt 104,5 g (1,2 mol) Morpholin versetzt.

Die aus der Reaktion resultierende Suspension wird unter Rühren weitere 21 Stunden auf 80°C gehalten. Anschließend wird mit Wasser gewaschen und durch Kristallisation gereinigt.

Die Selektivität der Bildung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol : 4-Chlor-5- fluor-2-morpholinonitrobenzol : 2,4-Dichlor-5-morpholinonitrobenzol beträgt 10 : 84 : 1.

Man erhält 88,62 g (0,34 mol) 4-Chlor-5-fluor-2-morpholinonitrobenzol. Dies entspricht einer theoretischen Ausbeute von 68,0%, bezogen auf eingesetztes 2,4- Dichlor-5-fluornitrobenzol.
4-Chlor-5-fluor-2-morpholinonitrobenzol.
Schmelzpunkt: 85,2°C.

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = 3,02 (m_c, 4H); 3,84 (m_c, 4H); 7,02 (d, J_F,H = 6,5 1 H); 7,69 (d, J_F,H = 8,4,1 H).

¹³C-NMR (90 MHz, CDCl₃):δ = 52,46(t), 66,70(t), 114,10 (d, J_F,C = 26,3); 123,36 (d); 127,03 (s, J_F,C = 18,5); 141,83 (s, J_F,C = 5,7); 143,08 (s, J_F,C = 3,2); 152,61 (s, J_F,C = 248,8).

Beispiel 9 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol

In einen 2000 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, werden 525 g (2,5 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und 63 g (0,1 mol) Methyl-tri-(methyltetraethoxy)-ammoniumchlorid und 43,6 g (0,75 mol) Kaliumfluorid in 525 g Toluol vorgelegt und bei 60°C innerhalb von 2 Stunden mit insgesamt 453 g (5,2 mol) Morpholin unter Rühren versetzt.

Die aus der Reaktion resultierende Suspension wird unter Rühren weitere 21 Stunden auf 60°C gehalten. Anschließend wird unter gutem Rühren auf 25°C abgekühlt und die ausgefallenen Reaktionsprodukte werden abgenutscht. Die isolierten Reaktionsprodukte werden mit kaltem Toluol nachgewaschen und anschließend in 800 ml Wasser aufgerührt. Die wasserlöslichen Nebenprodukte gehen in Lösung, der verbleibende Filterkuchen wird anschließend mit 100 ml Wasser nachgewaschen und und getrocknet.

Die Selektivität der Bildung von 2-Chlor-5-fluor-4-(morpholino)nitrobenzol : 4-Chlor- 5-fluor-2-(morpholino)nitrobenzol : 2,4-Dichlor-5-(morpholino)-nitrobenzol beträgt 58 : 32 : 9.

Man erhält 320,2 g (1,23 mol) 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 53%, bezogen auf eingesetztes 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol.

Beispiel 10 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol

In einen 1000 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, werden 243 g (1,15 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und 37,5 g (0,059 mol) Methyl-tri-(methyltetraethoxy)-ammoniumchlorid in 75 g Toluol vorgelegt und bei 30°C innerhalb von 8 Stunden mit insgesamt 221 g (2,42 mol) Morpholin unter Rühren versetzt.

Die aus der Reaktion resultierende Suspension wird unter Rühren weitere 16 Stunden auf 30°C gehalten. Die ausgefallenen Reaktionsprodukte werden abgenutscht und mit 200 g Toluol nachgewaschen. Anschließend wird das Rohprodukt zweimal in je 200 ml Wasser aufgerührt, filtriert und getrocknet.

Die Selektivität der Bildung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol : 4-Chlor-5- fluor-2-morpholinonitrobenzol : 2,4-Dichlor-5-morpholinonitrobenzol beträgt 72 : 20 : 8.

Man erhält 173,8 g (0,67 mol) 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 58%, bezogen auf eingesetztes 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol.

Beispiel 11 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol

In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, werden 52,5 g (0,25 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol, 7,25 g (0,125 mol) Kaliumfluorid und 14,1 g (0,025 mol) Tetraoctylphosphoniumbromid in 52,5 g Toluol vorgelegt und bei 60°C innerhalb von 6 Stunden mit insgesamt 43,5 g (0,5 mol) Morpholin unter Rühren versetzt.

Die aus der Reaktion resultierende Suspension wird weitere 16 Stunden bei 60°C gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit 30 g Toluol und zweimal mit je 35 g Wasser gewaschen. Abschließend wird das Produkt im Vakuum bei 70°C getrocknet.

Die Selektivität der Bildung von 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol : 4-Chlor-5- fluor-2-morpholinonitrobenzol : 2,4-Dichlor-5-morpholinonitrobenzol beträgt 76 : 16 : 8.

Man erhält 41,7 g (0,16 mol) 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol. Dies entspricht einer Ausbeute von 64%, bezogen auf eingesetztes 2,4-Dichlor-5- fluornitrobenzol.

Beispiel 12 Herstellung von 2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol

In einen 2000 ml Dreihalskolben, der mit Tropftrichter, Rückflußkühler und Blattrührer bestückt ist, werden 525 g (2,5 mol) 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und 36,8 g Methyl-tri-(methyltetraethoxy)-ammoniumchlorid und 43,6 g (0,75 mol) Kaliumfluorid in 525 g (5,7 mol) Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur innerhalb von 2 Stunden mit insgesamt 447,6 g (5,2 mol) Piperazin unter Rühren versetzt.

Die Suspension wird weitere 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die ausgefallenen Reaktionssalze abgenutscht. Die Reaktionssalze werden dreimal mit je 100 g Toluol nachgewaschen, die das Wertprodukt enthaltenden Filtrate vereinigt und vom Lösungsmittel befreit.

Die Selektivität der Bildung von 2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol : 4-Chlor-5- fluor-2-piperazinonitrobenzol beträgt 64,1 : 35,9.

Man erhält in Summe 503,8 g 2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol und 4-Chlor- 5-fluor-2-piperazinonitrobenzol. Dies entspricht in Summe einer Ausbeute von 97%, bezogen auf umgesetztes 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol.

Beispiel 13 Herstellung von 3-Fluor-4-morpholinoanilin

In einen 2 l Rührautoklaven wird - unter Stickstoff als Schutzatmosphäre - eine Mischung aus 78,2 g (0,3 mol) 2-Chlor-5-fluor-4-morpholinonitrobenzol, 132,0 g (0,33 mol) Tri-N(octyl/decyl)amin zusammen mit 3,9 g Pd/C (5% Palladium auf Aktivkohle, 50% wasserfeucht) in 938,4 g (10,2 mol) Toluol bei einer Temperatur von 90°C vorgelegt. Der Autoklav wird geschlossen. Die Temperatur wird unter Rühren auf 95°C gesteigert und das Gemisch bei dieser Temperatur solange unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar gehalten, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die Reaktionslösung mit insgesamt 39 g 37%iger Salzsäure und 450 ml Wasser extrahiert und die wäßrige Phase abgetrennt. Anschließend wird die wäßrige Phase mit 35%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und das ausgefallene 3-Fluor-4- morpholinoanilin abgenutscht. Alle Reaktionsschritte werden unter Schutzgas durchgeführt.

Man erhält 40,6 g (0,21 mol) 3-Fluor-4-morpholinoanilin. Dies entspricht einer Ausbeute von 69%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-5-fluor-4- morpholinonitrobenzol.

Beispiel 14 Herstellung von 3-Fluor-4-piperazinoanilin

In einen 2 l Rührautoklaven wird - unter Stickstoff als Schutzatmosphäre - eine Mischung aus 129,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-5-fluor-4-piperazinonitrobenzol, 240,0 g (0,6 mol) Tri-N(octyl/decyl)amin zusammen mit 5,0 g Pd/C (5% Palladium auf Aktivkohle, 50% wasserfeucht) in 500 g (5,4 mol) Toluol bei einer Temperatur von 90°C vorgelegt. Der Autoklav wird geschlossen. Die Temperatur wird unter Rühren auf 95°C gesteigert und das Gemisch bei dieser Temperatur solange unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar gehalten, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Nach Abtrennung des Katalysators wird die Reaktionslösung mit 39 g 37%iger Salzsäure und 450 g Wasser extrahiert und die wäßrige Phase abgetrennt. Anschließend wird die wäßrige Phase mit 35%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und das ausgefallene 3-Fluor-4-piperazinoanilin abgetrennt. Alle Reaktionsschritte werden unter Schutzgas durchgeführt.

Man erhält 70,2 g (0,36 mol) 3-Fluor-4-piperazinoanilin. Dies entspricht einer Ausbeute von 72%, bezogen auf eingesetztes 2-Chlor-5-fluor-4- piperazinonitrobenzol.

Claims (27)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Dialkylamino-3-fluoranilinen und 2- Dialkylamino-5-fluoranilinen, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol mit einem sekundären Amin der Formel (1) HNR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem N-Atom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, einer quarternären Verbindung und eines Metallsalzes bei -30 bis 150°C umsetzt und in einem zweiten Schritt das gebildete 4-Dialkylamino-2-chlor-5-fluornitrobenzol und 2-Dialkylamino-4-chlor-5- fluornitrobenzol in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base und eines Hydrierkatalysators mit Wasserstoff unter einem Druck von 1 bis 100 bar bei 30 bis 150°C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin der Formel (2) Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin oder Piperazin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Amin Piperidin, Morpholin oder Piperazin einsetzt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und das sekundäre Amin im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 10 einsetzt.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol und das sekundäre Amin im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 5 einsetzt.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in den ersten Schritt als Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Polyalkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen Dialkylether mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykoldialkylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen Ester einer Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Carbonsäuredialkylamid, ein Nitril, ein Dialkylsulfoxid, ein Dialkylsulfon, ein Imidazolinon, ein Pyrrolidon oder ein Gemisch derselben einsetzt.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in den ersten Schritt als Lösungsmittel Benzol, Toluol, ortho-, meta-, para-Xylol, ein technisches Gemisch isomerer Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester, Essigsäurephenylester, Dimethylformamid, Diethylformamid Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Sulfolan, 1,3-Dimethylimidazolin-2-on, N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch derselben einsetzt.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als quaternäre Verbindung eine quaternäre Ammoniumverbindung, eine quaternäre Phosphoniumverbindung oder ein Gemisch dieser Verbindungen einsetzt.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,5 bis 20 Mol.-% quaternäre Verbindung, bezogen auf 2,4-Dichlor-5-fluornitrobenzol einsetzt.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallfluorid, ein Erdalkalimetallfluorid oder ein Gemisch dieser Verbindungen als Metallsalz einsetzt.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumfluorid oder Kaliumfluorid oder ein Gemisch derselben als Metallsalz einsetzt.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 100 Mol.-% Metallsalz, bezogen auf 2,4- Dichlor-5-fluornitrobenzol einsetzt.

13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im ersten Schritt bei 10 bis 80°C durchführt.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Reaktionsgemisch des ersten Schrittes das Hydrochlorid des sekundären Amins abtrennt.

15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt das 4-Dialkylamino-2-chlor- 5-fluornitrobenzol oder das 2-Dialkylamino-4-chlor-5-fluornitrobenzol oder ein Gemisch derselben einsetzt.

16. Verfahren nach einem oder mehreren dem Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt als inertes Lösungsmittel einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Polyalkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Dialkylether mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, einen Polyalkylenglykolalkylether mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen je Alkylen, einen Ester einer Carbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Gemisch derselben einsetzt.

17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt als Base das sekundäre Amin der Formel (1) oder ein tertiäres Amin einsetzt.

18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt als Base ein Trialkylamin, dessen Reste gleich oder verschieden sind und 1 bis 25 Kohlenstoffatomen je Alkylrest aufweisen, einsetzt.

19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt als Base Triisooctylamin, Trialkyl(C₈/C₁₀)-amine, Tri-(N-dodecylamin) oder ein Gemisch derselben einsetzt.

20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man in den zweiten Schritt die Base in einer Menge von 50 bis 500 Mol.-%, bezogen auf Äquivalent abzuspaltendes Chlor, einsetzt.

21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierkatalysator einen Edelmetallkatalysator einsetzt.

22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Edelmetallkatalysator einen Palladium-Träger- Katalysator einsetzt.

23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Edelmetallkatalysator 0,1 bis 25 Gew.-% Palladium enthält.

24. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Edelmetallkatalysator Aktivkohle, Calciumcarbonat, Bariumsulfat, Bimsstein, Tonerde, Kieselgur, Kieselgel, Aluminiumoxid oder ein Gemisch derselben als Trägermaterial enthält.

25. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Wasserstoff bei einem Druck von 2 bis 50 bar umsetzt.

26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Wasserstoff bei einer Temperatur von 40 bis 140°C umsetzt.

27. Die Verbindung 4-Chlor-5-fluor-2-(morpholino)-nitrobenzol.