DE19752990A1 - Konjugat zum gerichteten Gentransfer - Google Patents
Konjugat zum gerichteten GentransferInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Konjugate, die sich nach Bindung eines Polykations und eines
Antikörpers zum gerichteten Gentransfer in beliebige prokariontischen und
eukariontischen Zellen eignen.
Unter klinischer Gentherapie versteht man heute die Korrektur somatischer Zellen, die
einen Gendefekt aufweisen oder das gezielte Einbringen eines Gens in Zellen, um
durch diese Zellen verstärkt regulativ potente Mediatoren (z. B. Hormone, Zytokine,
Wachstumsfaktoren) produzieren zu lassen. Gentherapie umfaßt nicht die
Veränderung von Zellen der Keimbahn, die eine Veränderung im Genom aller
Körperzellen mit dem Resultat eines transgenen Organismus zur Folge hätte.
Ein Gentransfer wird gegenwärtig durch virale und nichtvirale Systeme ermöglicht.
Am etabliertesten ist heute die Verwendung viraler Vektoren in der klinischen
Gentherapie. Soll eine besonders hohe Transfektionseffizienz erreicht werden,
bevorzugt man die unselektiven Adeno- und Sendaiviren. Ist von der klinischen
Fragestellung ausgehend eher eine Limitierung der Transfektion auf proliferierende
Zellen gewünscht, werden die selektiven Retroviren und adenoassoziierte Viren
verwendet. Eine eingeschränkte Selektivität des Gentransfers wird heute im
wesentlichen durch den Einsatz unterschiedlicher Vektoren bestimmt. Hierbei macht
man sich den natürlichen Tropismus einzelner Viren für bestimmte Zellarten zunutze.
Es muß aber heute eingeschätzt werden, daß alle am Markt befindlichen
Gentransfervektoren keine echte Selektivität für die jeweils gewünschte Zellart
besitzen und besonders in vivo auch nichterwünschte Zellen transfizieren.
Obwohl Virussysteme (Retroviren) gegenwärtig am verbreitetsten sind, weisen sie
eine Reihe von erheblichen Nachteilen auf. Neben den methodischen Grenzen (es
können z. B. nur Nukleinsäuren von relativ geringer Größe sicher in virale Vektoren
eingesetzt werden) findet sich seit längeren eine zunehmende Diskussion zu
Nebenwirkungen viraler Systeme bei deren Einsatz in der Gentherapie. Dies betrifft
insbesondere die potentielle Gefahr einer Rekombination der viralen Gensequenzen
des Vektors, die eine pathogenetisch relevante Veränderung des Genoms der
betreffenden Zelle zur Folge hätte. So kann heute davon ausgegangen werden, daß
mindestens 1% des menschlichen Genoms retrovirale Sequenzen repräsentiert.
Diese offensichtlich existierende Gefahr, die von (retro)viralen Gentransfervektoren
ausgehen kann, hat in jüngster Zeit zu der immer stärker werdenden Forderung nach
der Entwicklung sicherer nichtviraler Vektoren für die Gentherapie geführt.
Dieses Konjugat kann mit beliebigen Nukleinsäuren beladen und darüber hinaus mit
einer frei wählbaren Adresse versehen werden, so daß Zellen bzw. Organe selektiv
einem Gentransfer unterzogen werden können.
Die momentanen Entwicklungsstrategien beschränken sich auf eine Verbesserung der
üblichen (retro)viralen Vektoren. Im Vordergrund stehen hierbei Fragen der
Verlängerung einer stabilen Expression, des Schutzes der Viren vor den
immunologischen Abwehrmechanismen des menschlichen Körpers und einer stabilen
Integration des genetischen Materials in nichtproliferierenden Zellen. Weitere
Optimierungsbestrebungen dienen der Erhöhung der Gewebespezifität. Durch gezielte
Veränderung der Membranproteine der Virushülle sollen nur bestimmte Gewebe
infiziert werden und durch Nutzung zell- und gewebsspezifischer Promotoren erhofft
man sich eine selektive Expression der therapeutischen Gene. All diese
Entwicklungstendenzen ändern jedoch nichts am prinzipiellen Nachteil und den
potentiellen Gefahren, die solche (retro)viralen Vektoren aufweisen.
Nichtvirale Systeme lassen sich in unspezifische Transfersysteme (Phosphataggregate,
Liposomen, mechanische Systeme) und selektive, Rezeptor-vermittelte Systeme
unterteilen. Die bisher entwickelten unspezifischen Transfersysteme haben zwar
einerseits den Vorteil, daß sie keine viralen Gensequenzen besitzen, haben aber auch
den großen Nachteil einer geringen Transfektionseffizienz und wirken darüber hinaus
auch auf einige Zellarten zytotoxisch. Die Rezeptor-vermittelte Gentransfermethodik,
hat den Nachteil, daß sie technisch sehr aufwendig, äußerst störanfällig und nicht
universell einsetzbar ist.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch Konzentration auf nichtvirale Systeme die
Gefahren beim Einsatz (retro)viraler Vektoren zu umgehen und dabei die nichtviralen
Systeme so zu qualifizieren, daß sie in ihrer Leistungsfähigkeit und Zuverlässigkeit
den bisher verwendeten viralen Systemen mindestens gleichwertig sind, deren
Nachteile und Gefahren aber nicht aufweisen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von
Verbindungen bereitzustellen, an die einerseits kovalent ein zellspezifischer
Antikörper gekoppelt wird und andererseits ein Polykation gebunden ist. Mit Hilfe des
Antikörpers wird eine Adresse bereitgestellt und am integrierten Polykation wird die
zum Gentransfer benötigte Gensequenz kondensiert. Ihr liegt weiterhin die Aufgabe
zugrunde, die Nachteile, die alle heutigen viralen Gentransfervektoren aufweisen, zu
umgehen.
Die Erfindung hat die Aufgabe, chemische, nichttoxische Substanzen dergestalt zu
modifizieren, daß sie in der Lage sind gezielt Nukleinsäuren in frei wählbare Zellen zu
transportieren, damit dort die Nukleinsäure in das Genom integriert und damit
therapeutisch wirksam wird.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Konjugat, umfassend einen oder
mehrere Liganden, wobei der Ligand die allgemeine Struktur (I) aufweist
X1-X2 (1),
in der
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem Antikörper ist, und
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation ist.
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem Antikörper ist, und
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation ist.
Der Ausdruck "heterozyklische Verbindung oder Derivat derselben" umfaßt
organische Verbindungen jeglicher Art, die ein heterozyklisches Grundgerüst mit
Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomen aufweisen. "Derivate derselben" sind
heterozyklische Verbindungen, die mit einem aliphatischen, aromatischen und/oder
heterozyklischen Rest substituiert sind. Diese Reste können sich an jeder Position des
Ringsystems befinden. Auch können mehrere dieser Reste vorliegen. Vertreter der
"heterozyklischen Verbindungen oder Derivate derselben" sind z. B.
Diese können ebenfalls mit vorstehenden Resten substituiert sein. Insbesondere
kommen auch nichtnatürliche Aminosäuren für das erfindungsgemäße Modul zur
Anwendung.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat sind entweder die beiden heterozyklischen
Verbindungen direkt gebunden, oder die Bindung erfolgt über einen Linker, der
zwischen X1 und X2 positioniert ist. Der Ausdruck "Linker" umfaßt Verbindungen
jeglicher Art, die zur Verknüpfung der beiden heterozyklischen Grundkörper fähig
sind. Vorzugsweise weist eine solche Verbindung die Struk
tur -CH2-CH2-SO2-CH2-CH2- auf.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat können mehrere Liganden an z. B. X1 gebunden
sein. Diese können gleich oder verschieden voneinander sein.
Erfindungsgemäße Konjugate zeichnen sich dadurch aus, daß an einem Baustein (X1)
ein Antikörper oder ein Rezeptor bzw. dessen Ligand kovalent gebunden ist und durch
die Bindung aber nicht seine biologische Bindungsfähigkeit zu seinem
korrespondierenden Antigen bzw. zu seinem Rezeptor bzw. Ligand verliert. Die hierzu
notwendigen Nachweise kann der Fachmann durch übliche Verfahren erbringen. An
einem anderen Baustein des erfindungsgemäßen Konjugates (X2) ist in üblicher Weise
ein Polykation substituiert. Das Polykation kann in unterschiedlicher Kettenlänge
aliphatisch aber auch ringförmig vorliegen. Nach Bindung des Polykation an den
Grundbaustein (X2) muß jedoch die Bindung von Nukleinsäuren unterschiedlicher
Größen über eine Kondensation noch möglich sein. Die Länge des Linkers ist
vorzugsweise so zu wählen, daß die kondensierte Nukleinsäure die Bindung des
Antikörpers an sein korrespondierendes Antigen nicht sterisch behindert.
Es ist weiterhin möglich, daß X1-X2 ein einzelner Heterozyklus ist, der mehrere
Heteroatome enthält. Bevorzugt wird hier Pyrimidin, Pyrazin, Purin und Thiadiazol
genannt. Weiterhin ist es möglich, daß ein Heterozyklus durch eine Seitenkette
substituiert ist, an welche sich einerseits der Antikörper, der Rezeptor oder sein Ligand
und andererseits das Polykation bindet.
Die Nukleinsäure, die zur Empfängerzelle transportiert wird, kann auf dem als Vehikel
genutzten Polykation in beliebiger Weise gebunden sein. Bevorzugt ist die
Kondensation unter Vermeidung sterischer Hinderung.
Erfindungsgemäße Konjugate eignen sich daher zum gerichteten Gentransfer
unterschiedlichster Nukleinsäuren in eine durch den jeweiligen Antikörper
determinierte Adresse. Solch eine Adresse werden vorzugsweise eukariotische bzw.
prokariotische Zellen in Kultur oder in lebenden Organismen sein. Nach Bindung des
Antikörpers der erfindungsgemäßen Konjugate an die entsprechende Zelle, wird das
gesamte Konjugat inklusive der kondensierten Nukleinsäure durch Pinozytose in die
Zelle aufgenommen und die Nukleinsäure in das Wirtsgenom integriert. Die
Pinozytosefähigkeit der erfindungsgemäßen Konjugate kann durch Einbringung
hydrophober Reste oder durch eine Umhüllung des Polykationen-Nuklein
säure-Komplexes mittels Liposomen weiter erhöht werden.
Darüber hinaus eignen sich erfindungsgemäße Konjugate als universelle
Transportvehikel für Arzneimittel. Solche Konstrukte können statt des Polykations
z. B. Arzneimittel gebunden haben, die in entsprechender Art und Weise über den
spezifischen Antikörper in die gewünschte Zelle transportiert werden und damit eine
wesentlich selektivere und nebenwirkungsärmere Behandlung erkrankter Zellen bzw.
Organe erlauben. Die vorliegende Erfindung stellt somit einen wichtigen Beitrag zur
Verwendung synthetischer Mittel für die therapeutische Anwendung dar.
Claims (15)
1. Konjugat zum gerichteten Gentransfer, bestehend aus einem oder mehreren
Liganden, wobei der Ligand die allgemeine Struktur (1) aufweist
X1-X2 (1)
in der
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem Protein, insbesondere mit einem Antikörper befähigt ist,
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation befähigt ist.
X1-X2 (1)
in der
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem Protein, insbesondere mit einem Antikörper befähigt ist,
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation befähigt ist.
2. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterozyklische
Verbindung ein Grundgerüst mit Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder
Sauerstoffatomen in beliebiger Anordnung zueinander enthält.
3. Konjugat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterozyklische
Verbindungen mit aliphatischen Seitenketten substituiert sind, die ihrerseits
Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome aufweisen.
4. Konjugat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Heterozyklen
mit hydrophilen Gruppen substituiert sind.
5. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein einziger
Heterozyklus mit zwei Heteroatomen ist.
5a. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei heterozyklische
Ringe durch eine aliphatische Brücke, die ihrerseits gegebenenfalls Heteroatome
trägt, verbunden sind.
6. Konjugat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß an X1 ein
Antikörper oder ein Rezeptor bzw. dessen Ligand kovalent gebunden ist.
7. Konjugat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine biologische
Bindungsfähigkeit des Antikörpers, des Rezeptors bzw. seines Liganden vorliegt.
8. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß am Baustein X2 ein
Polykation gebunden ist.
9. Konjugat nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation eine
ringförmige Anordnung aufweist.
10. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein
aliphatischer Rest der Kettenlänge C2 bis C100 ist.
11. Konjugat nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein
aliphatischer Rest der Kettenlänge C10 bis C100 ist.
12. Konjugat nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein
aliphatischer Rest der Kettenlänge C10 bis C100 ist.
13. Konjugat nach Anspruch 1 und 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die
betreffende Nukleinsäure an das Kation kondensiert ist.
14. Konjugat nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die
Pinozytosefähigkeit durch hydrophobe Reste oder durch Umhüllen des
Polykationen-Nukleinsäure-Komplexes mittels Liposomen verbessert ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752990A DE19752990A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Konjugat zum gerichteten Gentransfer |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752990A DE19752990A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Konjugat zum gerichteten Gentransfer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19752990A1 true DE19752990A1 (de) | 1999-06-02 |
Family
ID=7850220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752990A Withdrawn DE19752990A1 (de) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Konjugat zum gerichteten Gentransfer |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19752990A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10015906A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-18 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen |
US7064215B2 (en) | 2001-07-03 | 2006-06-20 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
-
1997
- 1997-11-28 DE DE19752990A patent/DE19752990A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10015906A1 (de) * | 2000-03-30 | 2001-10-18 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen |
DE10015906B4 (de) * | 2000-03-30 | 2006-09-07 | Ibfb Pharma Gmbh | Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen |
US7064215B2 (en) | 2001-07-03 | 2006-06-20 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
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