DE19752990A1 - Konjugat zum gerichteten Gentransfer - Google Patents

Konjugat zum gerichteten Gentransfer

Info

Publication number
DE19752990A1
DE19752990A1 DE19752990A DE19752990A DE19752990A1 DE 19752990 A1 DE19752990 A1 DE 19752990A1 DE 19752990 A DE19752990 A DE 19752990A DE 19752990 A DE19752990 A DE 19752990A DE 19752990 A1 DE19752990 A1 DE 19752990A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
conjugate according
polycation
antibody
heterocyclic
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752990A
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IBFB Pharma GmbH
Original Assignee
IBFB GmbH Priv Institut fuer Biomedizinische Forschung und Beratung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IBFB GmbH Priv Institut fuer Biomedizinische Forschung und Beratung filed Critical IBFB GmbH Priv Institut fuer Biomedizinische Forschung und Beratung
Priority to DE19752990A priority Critical patent/DE19752990A1/de
Publication of DE19752990A1 publication Critical patent/DE19752990A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Konjugate, die sich nach Bindung eines Polykations und eines Antikörpers zum gerichteten Gentransfer in beliebige prokariontischen und eukariontischen Zellen eignen.
Unter klinischer Gentherapie versteht man heute die Korrektur somatischer Zellen, die einen Gendefekt aufweisen oder das gezielte Einbringen eines Gens in Zellen, um durch diese Zellen verstärkt regulativ potente Mediatoren (z. B. Hormone, Zytokine, Wachstumsfaktoren) produzieren zu lassen. Gentherapie umfaßt nicht die Veränderung von Zellen der Keimbahn, die eine Veränderung im Genom aller Körperzellen mit dem Resultat eines transgenen Organismus zur Folge hätte.
Ein Gentransfer wird gegenwärtig durch virale und nichtvirale Systeme ermöglicht. Am etabliertesten ist heute die Verwendung viraler Vektoren in der klinischen Gentherapie. Soll eine besonders hohe Transfektionseffizienz erreicht werden, bevorzugt man die unselektiven Adeno- und Sendaiviren. Ist von der klinischen Fragestellung ausgehend eher eine Limitierung der Transfektion auf proliferierende Zellen gewünscht, werden die selektiven Retroviren und adenoassoziierte Viren verwendet. Eine eingeschränkte Selektivität des Gentransfers wird heute im wesentlichen durch den Einsatz unterschiedlicher Vektoren bestimmt. Hierbei macht man sich den natürlichen Tropismus einzelner Viren für bestimmte Zellarten zunutze. Es muß aber heute eingeschätzt werden, daß alle am Markt befindlichen Gentransfervektoren keine echte Selektivität für die jeweils gewünschte Zellart besitzen und besonders in vivo auch nichterwünschte Zellen transfizieren. Obwohl Virussysteme (Retroviren) gegenwärtig am verbreitetsten sind, weisen sie eine Reihe von erheblichen Nachteilen auf. Neben den methodischen Grenzen (es können z. B. nur Nukleinsäuren von relativ geringer Größe sicher in virale Vektoren eingesetzt werden) findet sich seit längeren eine zunehmende Diskussion zu Nebenwirkungen viraler Systeme bei deren Einsatz in der Gentherapie. Dies betrifft insbesondere die potentielle Gefahr einer Rekombination der viralen Gensequenzen des Vektors, die eine pathogenetisch relevante Veränderung des Genoms der betreffenden Zelle zur Folge hätte. So kann heute davon ausgegangen werden, daß mindestens 1% des menschlichen Genoms retrovirale Sequenzen repräsentiert. Diese offensichtlich existierende Gefahr, die von (retro)viralen Gentransfervektoren ausgehen kann, hat in jüngster Zeit zu der immer stärker werdenden Forderung nach der Entwicklung sicherer nichtviraler Vektoren für die Gentherapie geführt.
Dieses Konjugat kann mit beliebigen Nukleinsäuren beladen und darüber hinaus mit einer frei wählbaren Adresse versehen werden, so daß Zellen bzw. Organe selektiv einem Gentransfer unterzogen werden können.
Die momentanen Entwicklungsstrategien beschränken sich auf eine Verbesserung der üblichen (retro)viralen Vektoren. Im Vordergrund stehen hierbei Fragen der Verlängerung einer stabilen Expression, des Schutzes der Viren vor den immunologischen Abwehrmechanismen des menschlichen Körpers und einer stabilen Integration des genetischen Materials in nichtproliferierenden Zellen. Weitere Optimierungsbestrebungen dienen der Erhöhung der Gewebespezifität. Durch gezielte Veränderung der Membranproteine der Virushülle sollen nur bestimmte Gewebe infiziert werden und durch Nutzung zell- und gewebsspezifischer Promotoren erhofft man sich eine selektive Expression der therapeutischen Gene. All diese Entwicklungstendenzen ändern jedoch nichts am prinzipiellen Nachteil und den potentiellen Gefahren, die solche (retro)viralen Vektoren aufweisen.
Nichtvirale Systeme lassen sich in unspezifische Transfersysteme (Phosphataggregate, Liposomen, mechanische Systeme) und selektive, Rezeptor-vermittelte Systeme unterteilen. Die bisher entwickelten unspezifischen Transfersysteme haben zwar einerseits den Vorteil, daß sie keine viralen Gensequenzen besitzen, haben aber auch den großen Nachteil einer geringen Transfektionseffizienz und wirken darüber hinaus auch auf einige Zellarten zytotoxisch. Die Rezeptor-vermittelte Gentransfermethodik, hat den Nachteil, daß sie technisch sehr aufwendig, äußerst störanfällig und nicht universell einsetzbar ist.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch Konzentration auf nichtvirale Systeme die Gefahren beim Einsatz (retro)viraler Vektoren zu umgehen und dabei die nichtviralen Systeme so zu qualifizieren, daß sie in ihrer Leistungsfähigkeit und Zuverlässigkeit den bisher verwendeten viralen Systemen mindestens gleichwertig sind, deren Nachteile und Gefahren aber nicht aufweisen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Gruppe von Verbindungen bereitzustellen, an die einerseits kovalent ein zellspezifischer Antikörper gekoppelt wird und andererseits ein Polykation gebunden ist. Mit Hilfe des Antikörpers wird eine Adresse bereitgestellt und am integrierten Polykation wird die zum Gentransfer benötigte Gensequenz kondensiert. Ihr liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, die Nachteile, die alle heutigen viralen Gentransfervektoren aufweisen, zu umgehen.
Die Erfindung hat die Aufgabe, chemische, nichttoxische Substanzen dergestalt zu modifizieren, daß sie in der Lage sind gezielt Nukleinsäuren in frei wählbare Zellen zu transportieren, damit dort die Nukleinsäure in das Genom integriert und damit therapeutisch wirksam wird.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Konjugat, umfassend einen oder mehrere Liganden, wobei der Ligand die allgemeine Struktur (I) aufweist
X1-X2 (1),
in der
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem Antikörper ist, und
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation ist.
Der Ausdruck "heterozyklische Verbindung oder Derivat derselben" umfaßt organische Verbindungen jeglicher Art, die ein heterozyklisches Grundgerüst mit Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatomen aufweisen. "Derivate derselben" sind heterozyklische Verbindungen, die mit einem aliphatischen, aromatischen und/oder heterozyklischen Rest substituiert sind. Diese Reste können sich an jeder Position des Ringsystems befinden. Auch können mehrere dieser Reste vorliegen. Vertreter der "heterozyklischen Verbindungen oder Derivate derselben" sind z. B.
Diese können ebenfalls mit vorstehenden Resten substituiert sein. Insbesondere kommen auch nichtnatürliche Aminosäuren für das erfindungsgemäße Modul zur Anwendung.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat sind entweder die beiden heterozyklischen Verbindungen direkt gebunden, oder die Bindung erfolgt über einen Linker, der zwischen X1 und X2 positioniert ist. Der Ausdruck "Linker" umfaßt Verbindungen jeglicher Art, die zur Verknüpfung der beiden heterozyklischen Grundkörper fähig sind. Vorzugsweise weist eine solche Verbindung die Struk­ tur -CH2-CH2-SO2-CH2-CH2- auf.
In einem erfindungsgemäßen Konjugat können mehrere Liganden an z. B. X1 gebunden sein. Diese können gleich oder verschieden voneinander sein.
Erfindungsgemäße Konjugate zeichnen sich dadurch aus, daß an einem Baustein (X1) ein Antikörper oder ein Rezeptor bzw. dessen Ligand kovalent gebunden ist und durch die Bindung aber nicht seine biologische Bindungsfähigkeit zu seinem korrespondierenden Antigen bzw. zu seinem Rezeptor bzw. Ligand verliert. Die hierzu notwendigen Nachweise kann der Fachmann durch übliche Verfahren erbringen. An einem anderen Baustein des erfindungsgemäßen Konjugates (X2) ist in üblicher Weise ein Polykation substituiert. Das Polykation kann in unterschiedlicher Kettenlänge aliphatisch aber auch ringförmig vorliegen. Nach Bindung des Polykation an den Grundbaustein (X2) muß jedoch die Bindung von Nukleinsäuren unterschiedlicher Größen über eine Kondensation noch möglich sein. Die Länge des Linkers ist vorzugsweise so zu wählen, daß die kondensierte Nukleinsäure die Bindung des Antikörpers an sein korrespondierendes Antigen nicht sterisch behindert.
Es ist weiterhin möglich, daß X1-X2 ein einzelner Heterozyklus ist, der mehrere Heteroatome enthält. Bevorzugt wird hier Pyrimidin, Pyrazin, Purin und Thiadiazol genannt. Weiterhin ist es möglich, daß ein Heterozyklus durch eine Seitenkette substituiert ist, an welche sich einerseits der Antikörper, der Rezeptor oder sein Ligand und andererseits das Polykation bindet.
Die Nukleinsäure, die zur Empfängerzelle transportiert wird, kann auf dem als Vehikel genutzten Polykation in beliebiger Weise gebunden sein. Bevorzugt ist die Kondensation unter Vermeidung sterischer Hinderung.
Erfindungsgemäße Konjugate eignen sich daher zum gerichteten Gentransfer unterschiedlichster Nukleinsäuren in eine durch den jeweiligen Antikörper determinierte Adresse. Solch eine Adresse werden vorzugsweise eukariotische bzw. prokariotische Zellen in Kultur oder in lebenden Organismen sein. Nach Bindung des Antikörpers der erfindungsgemäßen Konjugate an die entsprechende Zelle, wird das gesamte Konjugat inklusive der kondensierten Nukleinsäure durch Pinozytose in die Zelle aufgenommen und die Nukleinsäure in das Wirtsgenom integriert. Die Pinozytosefähigkeit der erfindungsgemäßen Konjugate kann durch Einbringung hydrophober Reste oder durch eine Umhüllung des Polykationen-Nuklein­ säure-Komplexes mittels Liposomen weiter erhöht werden.
Darüber hinaus eignen sich erfindungsgemäße Konjugate als universelle Transportvehikel für Arzneimittel. Solche Konstrukte können statt des Polykations z. B. Arzneimittel gebunden haben, die in entsprechender Art und Weise über den spezifischen Antikörper in die gewünschte Zelle transportiert werden und damit eine wesentlich selektivere und nebenwirkungsärmere Behandlung erkrankter Zellen bzw. Organe erlauben. Die vorliegende Erfindung stellt somit einen wichtigen Beitrag zur Verwendung synthetischer Mittel für die therapeutische Anwendung dar.

Claims (15)

1. Konjugat zum gerichteten Gentransfer, bestehend aus einem oder mehreren Liganden, wobei der Ligand die allgemeine Struktur (1) aufweist
X1-X2 (1)
in der
X1 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem Protein, insbesondere mit einem Antikörper befähigt ist,
X2 eine heterozyklische Verbindung oder ein Derivat derselben ist, die zur Ligandierung mit einem beliebigen Kation befähigt ist.
2. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die heterozyklische Verbindung ein Grundgerüst mit Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatomen in beliebiger Anordnung zueinander enthält.
3. Konjugat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die heterozyklische Verbindungen mit aliphatischen Seitenketten substituiert sind, die ihrerseits Schwefel- und/oder Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome aufweisen.
4. Konjugat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Heterozyklen mit hydrophilen Gruppen substituiert sind.
5. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein einziger Heterozyklus mit zwei Heteroatomen ist.
5a. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwei heterozyklische Ringe durch eine aliphatische Brücke, die ihrerseits gegebenenfalls Heteroatome trägt, verbunden sind.
6. Konjugat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß an X1 ein Antikörper oder ein Rezeptor bzw. dessen Ligand kovalent gebunden ist.
7. Konjugat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine biologische Bindungsfähigkeit des Antikörpers, des Rezeptors bzw. seines Liganden vorliegt.
8. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß am Baustein X2 ein Polykation gebunden ist.
9. Konjugat nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation eine ringförmige Anordnung aufweist.
10. Konjugat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein aliphatischer Rest der Kettenlänge C2 bis C100 ist.
11. Konjugat nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein aliphatischer Rest der Kettenlänge C10 bis C100 ist.
12. Konjugat nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polykation ein aliphatischer Rest der Kettenlänge C10 bis C100 ist.
13. Konjugat nach Anspruch 1 und 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die betreffende Nukleinsäure an das Kation kondensiert ist.
14. Konjugat nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Pinozytosefähigkeit durch hydrophobe Reste oder durch Umhüllen des Polykationen-Nukleinsäure-Komplexes mittels Liposomen verbessert ist.
DE19752990A 1997-11-28 1997-11-28 Konjugat zum gerichteten Gentransfer Withdrawn DE19752990A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752990A DE19752990A1 (de) 1997-11-28 1997-11-28 Konjugat zum gerichteten Gentransfer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752990A DE19752990A1 (de) 1997-11-28 1997-11-28 Konjugat zum gerichteten Gentransfer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19752990A1 true DE19752990A1 (de) 1999-06-02

Family

ID=7850220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752990A Withdrawn DE19752990A1 (de) 1997-11-28 1997-11-28 Konjugat zum gerichteten Gentransfer

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19752990A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10015906A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-18 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10015906A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-18 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen
DE10015906B4 (de) * 2000-03-30 2006-09-07 Ibfb Pharma Gmbh Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69635609T2 (de) Nukleinsäure enthaltende zusammensetzung, herstellung und verwendung
DE60034478T2 (de) Vektoren und transgene mit regulatorischen elementen zur genverabreichung in leber
EP0571414B1 (de) Neue, über endozytose in höhere eukaryotische zellen aufnehmbare, nukleinsäure enthaltende komplexe
DE69931376T2 (de) Häm-oxygenase 1 zur hemmung der glatten muskelzellenmigration
EP0388758B1 (de) Neue Protein-Polykation-Konjugate
DE69534669T2 (de) Nukleinsaeure enthaltende zusammensetzungen, herstellung und verwendung
WO1991017773A2 (de) Neue protein-polykation-konjugate
EP0693939A1 (de) Nukleinsäure-transferpeptide und deren verwendung zur einschleusung von nukleinsäuren in eukaryontische zellen
EP2121922A2 (de) Biologisch wirksame moleküle, insbesondere auf grundlage von pna und sirna, verfahren zu deren zellspezifischen aktivierung sowie applikationskit zur verabreichung
DE19933492B4 (de) Konjugat zur Vermittlung eines zell-, kompartiment- oder membranspezifischen Transports von Wirksubstanzen, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE4110409C2 (de) Neue Protein-Polykation-Konjugate
DE69432856T2 (de) Zufuhr von genprodukten mittels mesangium-zellen
WO2000040742A1 (de) Ausnutzung zelleigener transportsysteme zum transfer von nukleinsäuren durch die kernhülle
DE19752990A1 (de) Konjugat zum gerichteten Gentransfer
JPH09509573A (ja) Ｐｏｍｃ▲下７６−１０３▼を利用して結腸細胞の増殖を刺激する方法
EP1294908B1 (de) Verfahren zur verbesserung der transfektionseffizienz
WO1992019281A2 (de) Neue konjugate, bestehend aus einem glykoprotein und einer nukleinsäure-bindenden substanz
EP1404373B1 (de) Pna-konjugat zur therapie von mit hiv in zusammenhang stehenden erkrankungen
DE69837380T2 (de) Biologisches material zur behandlung eines säugetieres durch transfer eines für einen antikörper kodierendes gen und eine pharmazeutische zusammensetzung die diese enthält
WO2001088171A1 (de) Verfahren zum einbringen von nukleinsäure in eine zelle (transfektion) mittels calciumphosphat sowie transfizierte zelle
EP1841461A1 (de) Iniizierbares mittel zur zielgerichteten behandlung von retinalen ganglienzellen
DE4238778C2 (de) Vektor zur Expression von therapeutisch relevanten Genen
DE10015906B4 (de) Gerichteter Gentransfer in Thy-1-positive Zellen
DE4110410C2 (de) Neue Protein-Polykation-Konjugate
EP1034292B1 (de) Zellspezifische retrovirale vektoren mit antikörperdomänen und verfahren zu ihrer herstellung für den selektiven gentransfer

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: IBFB GMBH PRIVATES INSTITUT FUER BIOMEDIZINISCHE F

8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: IBFB PHARMA GMBH, 04103 LEIPZIG, DE

8120 Willingness to grant licences paragraph 23
8139 Disposal/non-payment of the annual fee