DE19751637A1

DE19751637A1 - Arzneimittel zur Tumortherapie

Info

Publication number: DE19751637A1
Application number: DE1997151637
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr Manhart; Helmut Dr Roehrer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-10-30
Filing date: 1997-10-30
Publication date: 1999-05-06

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel und Wirkstoffkombinationen zur antineoplastischen Therapie, enthaltend neben den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen Interleukin II, N-Acetylcystein und Natriumselenitpentahydrat.

Weiterhin können noch weitere antineoplastische Wirkstoffe enthalten sein, bevorzugt sind nicht oder nur wenig immunsupressiv wirkende Antimetaboliten, besonders bevorzugt sind 5-Fluorouracil, Gemcitabin und Methotrexat.

Als Teilbereich antitumoraler Therapie ist die Behandlung bestimmter Tumorarten nach einem immunologischen Konzept hinreichend bekannt. Diesem Behandlungskonzept liegt zugrunde, daß durch eine Verbesserung oder Aktivierung des körpereigenen Abwehrsystems die Vernichtung von Tumorzellen möglich wird.

Auf der Basis dieses Konzeptes ist die therapeutische Verabreichung von Interleukin II zur Tumorabwehr ein bevorzugtes Mittel der Wahl. Der therapeutische Effekt besteht in der Erhöhung der cytotoxischen Aktivität von T-Lymphozyten durch Stimulation von deren Wachstum und Differenzierung, da Interleukin II bekanntermaßen die Funktion und Aktivität van Lymphozyten reguliert. Die therapeutische Gabe von Interleukin II ist jedoch mit dem auftreten massiver Nebenwirkungen verbunden, was in engem Zusammenhang mit der Erhöhung des NO^2--Spiegels im Plasma steht. Die Erhöhung der NO^2--Konzentration nach Interleukin-II-Gabe führt üblicherweise zu den beobachteten starken Nebenwirkungen wie Hypotension und massiven Ödemen.

Auch von N-Acetylcystein ist bekannt, daß es die Funktion und das Wachstum menschlicher T-Lymphozyten in Zellkultur verstärkt. Dies scheint in engem Zusammenhang damit zu stehen, daß Cystein nach Aufnahme in T-Zellen in Gluthation umgewandelt wird, was zum Aufbau eines bestimmten Gluthationredoxpotentials führt, von dem Proliferation und zytotoxische Aktivierung der T-Zellen maßgeblich abhängig sind.

Überraschenderweise wurde nun in einer 1 1/2-jährigen Studie an 71 Tumorpatienten nachgewiesen, daß das Gluthationredoxpotential in den T-Zellen von über 90% dieser Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen massiv erniedrigt ist, und weiterhin unerwartet N-Acetylcystein bei gleichzeitiger Verabreichung mit Interleukin II beim Menschen das oben beschriebene Ansteigen der NO^2--Konzentration verhindert und damit die durch Interleukin-II-ver mittelten Nebenwirkungen ebenfalls verhindert.

Auch Selen hat eine Wirkung auf menschliche und tierische immunologisch aktive Zellen. Dieser Effekt von Selen könnte ebenfalls im engen Zusammenhang mit dem intrazellulären Gluthationsystem zu sehen sein.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneimittels bzw. einer Wirkstoffkombination mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen zur Tumortherapie über die Erhöhung der cytotoxischen Aktivität von T-Lymphozythen ohne die bekannten Nebenwirkungen.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Kombination der Wirkstoffe Interleukin II, N-Acetylcystein und Selen, wobei Selen bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat eingesetzt wird. Es können jedoch auch andere pharmakologisch verträgliche Selensalze Verwendung finden.

Die erfindungsgemäßen Prärarationen enthalten 5-40 Mio. E. Interleukin II, 1-20 g N-Acetylcystein und 0,1-50 mg Selen, bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat, bevorzugt ist eine Kombination von 12-30 Mio. E. Interleukin II, 5-10 g N-Acetylcystein und 1-30 mg Selen, ganz besonders bevorzugt ist die Kombination von 18-30 Mio. E. Interleukin II, 10 g NAC sowie 5-10 mg Selen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die genannte Kombination von Interleukin II, N-Acetylcystein und Natriumselenitpentahydrat tatsächlich eine starke antitumorale Wirkung beim Menschen zeigt. Darüberhinaus wird es hierdurch ermöglicht, Interleukin II relativ hochdosiert einzusetzen, da in der oben beschriebenen Studie der Nachweis gelang, daß N-Acetylcystein den interleukin-II- vermittelten Anstieg des NO^2--Spiegels hemmt. Erhöhte Sickstoffmonoxidspiegel sind, wie oben bereits erwähnt, die wesentliche Ursache des gefürchteten Capillary-leak-Syndroms unter Interleukin-II-Therapie.

Kombinationen mit wenig oder moderat immunsuppressiv wirkenden Zytostatika wie 5-Fluorouracil, Gemcitabin und Methotrexat scheinen den therapeutischen Effekt ausgeprägt zu verstärken.

Die Erfindung betrifft daher die kombinierte Verwendung von Interleukin II, N-Acetylcystein und Natriumselenitpentahydrat als Kombination von Immunmodulatoren für sich alleine oder in weiterer Kombination mit anderen antitumoral wirksamen Substanzen.

Therapieschema und Dosierung erfolgen in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit bevorzugt an 5 aufeinander folgenden Tagen in den genannten Dosisbereichen. Nach einer Woche Therapiepause wird der Zyklus wiederholt. Charakteristischerweise kann ein Erfolg der Behandlung bei Vorliegen von Tumorschmerzen an einem raschen Abnehmen der Schmerzhaftigkeit festgestellt werden bzw. die Auflösung des Tumors durch immunologische Aktivität über bekannte bildgebende Verfahren und die Kontrolle von Tumormarkern kontrolliert und nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können in enteralen oder parenteralen Zubereitungen zur Verfügung gestellt werden.

Eine bevorzugte Darreichungsform sind injizierbare Lösungen, da diese Applikationsform für den behandelnden Arzt am sichersten zu überwachen und am genauesten zu dosieren ist. Die erfindungsgemäße Kombination kann dabei als Lyophilisat oder injektionsfertige Lösung vorliegen. Es ist auch möglich, die Einzelkomponenten in separaten Vials als Therapiekit bereitzustellen.

Für die orale Verabreichung bietet sich die Herstellung von Kapseln, Tabletten oder Sachets an. Diese können mit einer enterischen Beschichtung versehen sein und die galenisch üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Die Einzelkomponenten können auch separat mikroverkapselt oder jeweils in einen separaten Trägerstoff eingearbeitet und granuliert sein.

Claims

1. Arzneimittel zur Tumortherapie, enthaltend Interleukin II, N-Acetylcystein und Selen.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5-40 Mio. E. Interleukin II, 1-20 g N-Acetylcystein und 0,1-50 mg Selen, bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat enthalten sind.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 12-30 Mio. E. Interleukin II, 5-10 g N-Acetylcystein und 1-30 mg Selen, bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat enthalten sind.

4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 18-30 Mio. E. Interleukin II, 10 g NAC sowie 5-10 mg Selen als Natriumselenitpentahydrat enthalten sind.

5. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine injizierbare Lösung handelt.

6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Therapie-Set mit separaten Lösungen der Wirkstoffe ist.

7. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe separat mikroverkapselt zu festen oralen Zubereitungsformen verarbeitet sind.

8. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in separate Trägerstoffe eingearbeitet und zu festen oralen Zubereitungsformen verarbeitet sind.

9. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sind.

10. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe zu einem Granulat bzw. Granulatgemisch der Einzelwirkstoffe verarbeitet sind.

11. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere antineoplastische Wirkstoffe enthalten.

12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Fluorouracil, Gemcitabin und/oder Methotrexat enthalten.

13. Verwendung von Interleukin II, N-Acetylcystein und Selen, bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat zur Herstellung von Kombinationspräparaten zur antineoplastischen Therapie.

14. Verwendung von Interleukin II, N-Acetylcystein und Selen, bevorzugt als Natriumselenitpentahydrat zusammen mit weiteren antineoplastische Wirkstoffen, bevorzugt 5-Fluorouracil, Gemcitabin und/oder Methotrexat zur Herstellung von Kombinationspräparaten zur antineoplastischen Therapie.