DE19731200A1

DE19731200A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch enantioselektive intramolekulare Stetter-Reaktion

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Publication number: DE19731200A1
Application number: DE19731200A
Authority: DE
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-07-22
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 1998-02-12
Also published as: DE19629523A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramolekulare Stetter-Reaktion, wobei man eine Verbindung, die eine Aldehydfunktion und eine aktivierte C-C-Doppelbindung aufweist, welche so angeordnet ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramolekular reagieren kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reak tions-Katalysator in Berührung bringt.

Unter Stetter-Reaktion versteht man die Addition eines Aldehyds an eine Doppelbindung, die mindestens durch einen elektronenzie henden Substituenten (Z) aktiviert ist.

Die Stetter-Reaktion wird entweder durch Cyanidionen (Übersicht: H. Stetter, H. Kuhlmann, Org. React. (1991) 40, 407-496) oder durch Thiazoliumylide (generiert in situ aus Thiazoliumsalzen und Basen) katalysiert (H. Stetter, H. Kuhlmann, Chem. Ber. (1976) 109, 2890; H. Stetter, Skobel, Chem. Ber. (1987) 120, 643).

Es sind nur wenige Beispiele bekannt für intramolekulare Stetter-Reaktionen:

B. Trost, C.D. Shuey, F. DiNinno, D. McElvain, J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 1284

E. Ciganek, Synthesis (1995) 1311

Es sind keine Beispiele für enantioselektive, intramolekulare Stetter-Reaktionen in der Literatur beschrieben.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen durch enantioselektive Stetter-Reaktion bereit zu stellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Aufgabe mit Hilfe bestimmter Katalysatoren lösbar ist, die chirale Substituenten aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramoleku lare Stetter-Reaktion, wobei man eine Verbindung, die eine Alde hydfunktion und eine aktivierte C-C-Doppelbindung aufweist, die so angeordnet ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramoleku lar reagieren kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reaktions-Katalysator in Berührung bringt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Katalysator eine chirale Verbin dung der allgemeinen Formel I

verwendet, worin
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Alkoxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.

Triazoliumcarbene (4,5-Dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ylidene der Formel I) mit chiralen Substituenten sind hervorragende Katalysa toren für intramolekulare, enantioselektive Stetter-Reaktionen gemäß der vorliegenden Erfindung. Diese Triazoliumcarbene können entweder isoliert oder in situ erzeugt werden (z. B. durch Depro tonierung des entsprechenden Triazoliumsalzes II oder durch α-Eliminierung von HY aus den Triazolinen III),

worin R¹, R² und R³ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen (R² und R³ können auch zu einem Ring verknüpft sein), Y für Alkoxy, Phenoxy, R- bzw. Aryl-S, R′R′′N, Cyano, Trihalome than etc. steht, wobei R, R′, R′′die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X ein Anion ist. Derartige Katalysatoren und deren Herstellung hat die Anmelderin bereits in P 196 09 074.1 und P 197 04 273.2 für die Herstellung von optisch aktiven Hydroxyketo nen beschrieben. Auf diese Druckschriften wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl für geradkettige oder verzweigte C₁-C₃₀-Alkyl-, bevorzugt C₁-C₁₃-Alkyl-, insbeson dere C₁-C₈-Alkyl-, bevorzugter C₁-C₆-Alkyl- und besonders bevor zugt C₁-C₄-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind insbeson dere Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Me thylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Me thylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Di methylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Tri methylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, 1-Propyl butyl, Octyl, Decyl, Dodecyl.

Die Alkylreste können durch ein Sauerstoffatom in Etherbindung unterbrochen sein.

Die obigen Ausführungen zur Alkylgruppe gelten in entsprechender Weise für die Alkylgruppe in Alkoxy, Alkylthienyl, Alkylamino, Dialkylamino etc.

Alkylreste können auch durch einen Arylrest substituiert sein. Reste dieses Typs sind z. B. der Benzyl- oder der Phenylethyl rest.

Halogen bedeutet vorzugsweise Cl oder Br.

Geeignete Arylreste sind z. B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl oder Naphthyl, die ggf. durch einen, zwei oder drei Alkylreste substi tuiert sein können. Dies gilt in entsprechender Weise für die Arylgruppe in Aryloxy, Arylthienyl, Arylamino, Diarylamino und N- Alkyl , N-arylamino.

Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.

Geeignete Reste R² sind z. B. die zuvor genannten C₁- bis C₃₀-Al kylreste, die gegebenenfalls über eine Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffbrücke an den Katalysator der Formel I gebunden sind.

Weitere geeignete Reste R² sind z. B. mono- oder bicyclische C₁- bis C₃₀-Arylreste, die gegebenenfalls über eine Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffbrücke an den Katalysator der Formel I gebunden sind.

Bevorzugt steht R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl.

Geeignete nichtchirale Reste R¹ und R³ sind die zuvor angegebenen Alkyl- und Arylreste, bevorzugt Methyl, Ethyl und insbesondere Phenyl.

Geeignete chirale Reste R¹ und R³ sind z. B. (4S,5S)-2,2-Dime thyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl, (1R)-1-Phenylethyl, (1S)-1-Phenyl ethyl, (IR)-1-Cyclohexylethyl, (1S)-1-Cyclohexylethyl, (2R)-3,3-Dimethylbut-2-yl, (2S)-3,3-Dimethylbut-2-yl, (2R)-1-Methoxy-3,3-dimethylbut-2-yl, (2S)-1-Methoxy-3,3-dimethyl but-2-yl, (2R)-1-Methoxy-3-methylbut-2-yl, (2S)-1-Meth oxy-3-methylbut-2-yl, (2R)-1-Methoxybut-2-yl, (2S)-1-Methoxy but-2-yl, (2R)-1-Methoxy-3-phenylprop-2-yl, (25)-1-Methoxy-3-phe nylprop-2-yl, (2R)-1-(Benzyloxy)but-2-yl und (2S)-1-(Benzyl oxy)but-2-yl.

Bevorzugt stehen chirale Reste R¹ und/oder R³ für (4S,5S)-2,2-Di methyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für einen nicht chiralen Rest und R³ für einen chiralen Rest.

Wenn R² und R³ zu einem Ring verknüpft sind, so bilden sie mit dem sie verbindenden Teil des Triazoliumringes einen 5- bis 8-glie drigen Carbo- oder Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt unter O, S und NR⁴, aufweisen kann, wobei R⁴ für Was serstoff, Alkyl oder Aryl steht.

X⁻ steht vorzugsweise für Perchlorat.

Katalysatoren vom Typ I bis III, bei denen R¹, R³ oder beide chi rale Reste sind, katalysieren intramolekulare Stetter-Reaktionen unter Bildung eines neuen Stereozentrums in guter Ausbeute mit guter Enantioselektivität (z. B. ee 41-71%).

Dies sei am Beispiel der schon oben erwähnten Zyklisierung von 4-(2-Formylphenoxy)-2-butenoat (IV) zu (4-Chromanon-3-yl)essig säureester (V) gezeigt.

Verbindungen vom Typ V sind wichtig als Ausgangsprodukte für viele biologisch aktive Verbindungen (z. B. Pflanzenschutzmit tel), wie z. B. Pterocarpane. Siehe dazu folgende Literaturstel len: Y. Ozaki, K. Mochida, S.-W. Kim, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1989) 1219; D. Davis, M. Pettett, D. Scanlon, V. Ferrito, Austr. J. Chem. (1977) 30, 2289; J.L. Ingham, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, Eds. W. Herz, H. Grise bach, G.W. Kirby, Springer Verlag, Wien - New York, 1983, Vol. 43, p. 15 und 121.

Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramole kulare Stetter-Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man im Allgemeinen so vor, daß man die Verbindung, welche die Aldehydfunktion und die aktivierte C=C-Doppelbindung aufweist, zusammen mit einem Katalysatorvorläufer, z. B. einem Triazolium salz der Formel II oder einer Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel vorlegt und das katalytisch wirksame Tria zoliumcarben der Formel I in situ erzeugt. Dies wird ebenfalls in der P 196 09 074.1 und P 197 04 273.2 beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.

Wird als Katalysatorvorläufer ein Triazoliumsalz der Formel II eingesetzt, so läßt sich aus diesem das Carben der Formel I durch Zugabe einer Base in situ erzeugen.

Geeignete Basen sind z. B. Alkalicarbonate, wie z. B. Natriumcar bonat und Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, wie z. B. Na triumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Als Basen kom men weiterhin organische Basen in Betracht. Diese können Alkoho late, vor allem Kaliumalkoholate, insbesondere Kalium-t.-butano lat oder Stickstoffbasen, wie 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin, Diazabicyclen, Pyridine, wie 2,4,6-Trimethylpyridin oder Phosphazen-Basen sein.

Vorzugsweise wird als Base ein Alkalicarbonat, insbesondere Kali umcarbonat, eingesetzt.

Alternativ kann die Herstellung der Carbene der Formel I auch durch α-Eliminierung von HY aus den Verbindungen der Formel III erfolgen. Beispiele einer solchen an sich bekannten α-Eliminie rung ist z. B. die thermische Abspaltung von Methanol (Y = OMe). Der Rest Y, der als HY abspaltbar ist, kann z. B. ein Rest -XR_n sein, wobei R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl oder Aryl, X eine Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffbrücke und n im Falle von -O- oder -S- den Wert 1 und im Falle von -N den Wert 2 bedeuten. Y kann ferner ein Cyanorest oder -CZ₃ sein, wobei Z für Fluor, Chlor oder Brom steht. Y ist bevorzugt nieder molekulares Alkoxy, z. B. Methoxy.

Die Katalysatorvorläufer II werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung optisch aktiver Amine mit 1,3,4-Oxadiazoli umsalzen nach einer Methode von Boyd et al., J. Chem. Soc. C, 409-414 (1971) und 1397 (1970), hergestellt. Alternativ kann man auch nach einer Methode von Becker et al., J. Prakt. Chem. (1988), 330, 325-327, von einem optisch aktiven Isothiocyanat, Phenylhydrazin und Benzaldehyd, ausgehen, aus denen durch oxida tive Cyclisierung das entsprechende 1,2,4-Triazolin-5-thion ent steht, das dann in das Salz II überführt wird.

Die Vorläufer III werden ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. nach der Methode von Enders et al., Angew. Chem., Vol. 107 (1995), S. 1119, erhalten.

Als Lösungsmittel kommen z. B. wasserfreie, unpolare, organische Lösungsmittel oder vorzugsweise polare, zur Lösung der zuzuset zenden Basen geeignete und gegen diese Basen beständige, organi sche, wasserfreie Lösungsmittel in Betracht.

Unpolare Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe und Kohlen wasserstoffgemische, wie Pentan, Hexan, Petrolether, Ligroin und Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlorethan.

Polare Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Ester, wie Ethylacetat, Alkohole, vorzugsweise tertiäre, wie tert.-Buta nol, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Nitromethan.

Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen in einem Bereich von etwa -30 bis +120°C, bevorzugt -15 bis +80°C.

Das Molmengenverhältnis von Katalysator zu Edukt beträgt im All gemeinen etwa 0,0001 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt 0,001 : 1 bis 1 : 1, insbe sondere 0,01 : 1 bis 1 : 1.

Die Erfindung wird anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

Beispiele 1 bis 8

Als Katalysator verwendet man eine Verbindung der Formel VI:

worin
R¹ für Phenyl
R³ für (4S,5S)-2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl und
R² für H stehen.

Zu einer gerührten Lösung von 1,25 mmol 4-(2-Formylphenoxy)-2-bu tenoat (IV) und 0,118 g (0,25 mmol) von VI in 40 ml trockenem Te trahydrofuran wurden 0,0175 g K₂CO₃ bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natri umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Die thylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die 4-Chromanone wurden als kri stalline, farblose Feststoffe oder als hellgelbe Öle isoliert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

[a] Die Positioin der Substituenten wurde nach der für Chromanone üblichen Numerierungen angegeben. [b] Die Enantiomerenüberschüsse wurden entweder mittels HPLC mit einer chiralen Stationärphase (Chiralcel OD (Daicel) oder (S,S)-Whelk-01) oder mittels NMR Shiftexperimenten mit (R)-(-)-1-(9-Anthryl)-2,2,2-trifluorethanol als chirales Cosolvens bestimmt. [c] Die absolute Konfiguration von 3a wurde anhand der chemischen Verschiebungen der Mosher-De rivate im NMR ermittelt. Alle anderen wurden durch Analogie dedu ziert. [d] Nach 48 Stunden mit 50 mol% Katalysator. Die Werte in Klammern wurden nach 24 Stunden mit 20 mol% Katalysator erreicht. [e] Nach 14 Stunden mit 10 mol% Katalysator. Die Werte in Klam mern wurden nach 14 Stunden mit 20 mol% erreicht. [f] Phenylring an den Positionen 5 und 6 des Chromanones aneliert.

Beispiele 9 und 10

Zu einer gerührten Lösung von 0,275 g (1,25 mmol) 4-(2-Formylphe noxy)-2-butensäuremethylester (IV) und der angegebenen Menge Ka talysator nach Tabelle 2 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wur den 0,5 mol K₂CO₃ pro Mol Katalysator bei Raumtemperatur zugege ben. Nach der angegebenen Reaktionszeit wurde das Reaktionsge misch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromato graphie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gereinigt. Die Er gebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.

Vergleichsbeispiel

Zu einer gerührten Lösung von 0,275 g (1,25 mmol) 4-(2-Formylphe noxy)-2-butensäuremethylester (VI) und 0,25 mmol des Thiazolium salzes in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,25 mol Tri ethylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extra hiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Silikagel, Diethylether/Pentan 1 : 1) gerei nigt. Das gewünschte Chromanon wurde mit 13% Ausbeute aber nur 7% e.e. isoliert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen durch intramolekulare Stetter-Reaktion, wobei man eine Ver bindung, die eine Aldehydfunktion und eine aktivierte C-C- Doppelbindung aufweist, die so angeordnet ist, daß sie mit der Aldehydfunktion intramolekular reagieren kann, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Stetter-Reaktions-Katalysator in Berührung bringt,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine chirale Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, worin
R¹ und R³ jeweils für einen Alkyl- oder Arylrest stehen, von denen mindestens einer chiral ist und
R² für Alkyl, Aryl, H, ein Halogenatom, Perfluoralkyl, Al koxy, Phenoxy, R-S, Aryl-S, R′R′′N, Cyano oder Nitro steht, wobei
R für Alkyl steht, und
R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine Verbindung der Formel I verwendet, worin mindestens einer der Arylreste R¹, R², R³ ein Phenylrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für den (4S,5S)-2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dio xan-5-yl-Rest steht.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R² zu einem Ring verknüpft sind.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus dem entsprechenden Triazoliumsalz der allgemeinen Formel II erzeugt wird, worin die Reste R¹ bis R³ die obengenannten Be deutungen haben und X^- für ein Anion steht.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß die Verbindung der Formel I in situ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel III erzeugt wird, worin die Reste R¹ bis R³ die obengenannten Be deutungen haben und Y für Alkoxy, Phenoxy, Aryl-S, R′R′′N oder Trihalomethyl steht, wobei die beiden Reste R′ und R′′ unabhängig voneinander für Alkyl oder Aryl stehen.