DE1965923A1

DE1965923A1 - Verwendung von niederen verzweigtkettigen fluechtigen Fettsaeuren als Zusatz zu Mastfutter fuer Tiere,insbesondere Rinder

Info

Publication number: DE1965923A1
Application number: DE19691965923
Authority: DE
Inventors: Dr Serfontein Willem Jacob
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-11-20
Filing date: 1969-11-18
Publication date: 1971-07-08

Description

Verwendung von niederen verzweigtkettigen flüchtigen Fettsäuren als Zusatz zu Mastfutter für Tiere, insbesondere Rinder.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Tiermast, insbesondere die Verbesserung der Wirtschaftichkeit der Schlachtviehmast und/oder ganz besonders den wirtschaftlichen Wert von Prischfleisch.
Aus Vorsuchen, die der Erfinder an vielen Tausend Rindern und anderen Tieren durchführte, ergab sich, dass sich die wichtigsten mit der Nutzviehmast zusammenhängenden Probleme, abgesehen von den reinen Haltungz- und Ernährungsfragen, wie folgt zusammenfassen lassen: A. Erhöhung des Umsatzverhältnisses von aufgenommenen Futterstoffen in Fette und/oder Proteine und teilweise Ausschaltung wirtschaftlich unerwünschter Reaktionen wie Wärmeentwicklung.
B. Erhöhung oder mindestens Konstanthaltung des Appetits und somit der Futteraufnahme auf hohen Niveau während der gesamten Hastperiode. Bei Wiederkäuerm schliesst dies die Erhaltung einer kräftigen und gut angepassten mikrobiellen Besiedlung des Raumen ein.
C. Erhöhung der Verdauung. Aufnahme und Bewegungsgeschwindigkeit der aufgenommenen Futtermittel.
D. Teilweise Dämpfung des Zentralnervensystems (ZNS).
Bei früheren Verfahren und Versuchen zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit bei der Tiermast beschränkte man sich meistens auf die Verabreichung einer einzigen chemischen Verbindung, wie eines organischen arsenhaltigen Mittles, Stilboesterol oder Methylthiouracil.
Man erkannt bischer nicht, dass zwar die Verabreichung solcher chemischer Verbindungen auf einen der oben genannten.
Prozesse eine günstige Auswirkung haben kann, häufig sich jedoch ungünstig auf einen oder mehrere andere auswirkt.
Somit besteht die Gefahr einer Beschränkang der aus solchen Verfahren erhältlichen nützlichen Auswirkungen und manchmal sogar der Verschleierung wertvoller Eigenschaften von verbindungen, die sich bei richtiger Kombination nutzbringend für diesen Zweck verwenden lassen. So verhindert die Verabreichung von Methylthiouracil eine wirtschaftlich unerwünschte mit Wärmeentwicklung verbundene Umsetzung, senkt jedoch gleichzeitig die Stoffwechselgeschwindigkeit und verlangsamt die Bewegungsgeschwindigkeit des Futters durch den Magen-Darm-Trakt und beeinträchtigt somit den Appetit des Tieres. Ebenso löst die Verabreichung anderer chemischer Verbindungen im Tierfutter wirtschaftlich günstige wie umgünstige Reaktionen aus.
In Kenntnis dieser Grundtatsachen in bezug auf die Tiermast wurde nun zum ersten Mal gefunden, dass die aus der Verabreichung bestimmter chemischer als Futtermittelzusätze verwendeter Verbindungen erhältlichen vorteilhaften Auswirkungen in der Praxis dadurch zur Geltung gebracht werden können, dass man diese Verbindungen in geeigneter Kombination miteinander verwendet.
In diesem Sinne ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren und Produkte zur Tiermast, die auf einer kontrollierten Anwendung von Kombinationen von Wirkstoffen basieren und damit mehrere der besagten Auswirkungen A, B, C und D, vorzugsweise alle, zu einem günstigen Grad verwirklichen. Unter ihnen sind die als A angegebenen wirkungen (Erhöhung des Umsetzverhältnisses der Nährstoffe) vom wirtschaftlichen Standpunkt aus am interessantesten.
A. Methoden zur Erhöhung des -Umsatzverhältnisses von Nährstoffen Die folgenden Verfahren erwiesen sich als praktisch bei der Erreichung des Ziels und eines oder mehrere darunter vorzugsweise alle, worden angewandt: (a) Verabreichung eines Stoffwechselregulators vom Thiohydantointyp.
(b) Direkte Stimulierung der Insulingproduktion und/oder indirekte Stimulierung durch partielle Dämpfung der Glucagon-Aktivität zur allgemeinen Stimulierung von Aufbauprozessen.
(c) Partielle Dämpfung der Schilddrüsenaktivitåt.
(d) Partielle Dämpfung der Hypophysenaktivität.
(a) Verabreichung eines Stoffwechselregulators des Thiohydato intyps Überraschend ist der günstige Einfluss dieses Verbindungstyps (I) im Tierfutter. Bis jetzt ist der genaue damit verbundene biochemische Mechanismus noch unbcRannt. Zwar sind gewisse Vertreter der Thiohydantoine (I) Schilddrüsenfunktionsdärnpfer, doch wurden die günstigen Wirkungen nur bei gewissen Gliedern dieser Gruppe beobachtet, die keineswegs notwendig wirksame Schilddrüsenfunktionshemmer sind.
Andererseits war das als Schiddrüsenfunktionshemmer bekannte Thiohydantoin (II) bei den erfindun,gsgemässen Versuchen nur schwach wirksam. Daraus'muss geschlossen werden, dass die Wirksamkeit dieser Verbindungen neben einer möglichen "Antiglucagon"-Wirkung hauptsächlich auf einen unbekannten biochemischen Mechanismus zurückgeht.
Die in Tierfutterrationen verwendeten Mengen an Thiohydantoinen der Formel I schwanken vorzugsweise zwischen 1 gm -10 gm bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und einen Tag. Die Thiohydantoine werden durch Umsetzung von gewöhnlichen als Proteinbestandteile vorkommenden α-Aminosäuren entweder mit Ammoniumthiocyanat oder mit Thioharnstoff erhalten.

Diese Umsetzungen sind' als solche allgemein bekannt (siehe E. Ware, Chem. Revs. 46,403 1950) und können durch das folgende Reaktionsschema beschricben werden:

R - CII - 'COOH t- NH4CNS zu rt - CM - COOH

k2 Ac20 Ac-N - C - M12

ffi -Aminosäure S

R - CM - COOH ;-H2N - C.ß - NII2 N-Acetylthiohydantoinsäure

MK, ILIT'

alkalisches Medium l

R - CH - COOH R - CM - C = 0

1 1

NH - C - NH2 Ac-I\ NH

1? 0

1I

5 5

IV

V. N-Acetylthiohydantoin

HOi

R C1MC1 = 0

I NM

0

,1

5

Thiohydantoin(I)

Die W-Acetyl- (oder allgemein N-Acyl-)-thiohydatoine des Typs IV sowie die Thiohydantoinsäuren (V) und N-Acylthiohydantoinsäuren (III3 lassen sich oft auch anstelle von Thiohydantoinen der Formel 1 versenden.

Im obigen Schema bedeutet R einen organischen Rest, vorsugsweise hat R dieselbe Bedeutung wie die Gruppe R in der folgenden Formel, d.h. der Rest wie er im allgemeinen in den bekannten α-Aminocarbonsäuren oder Proteinen der Formel VI vorliegt wobei diese Formel VI jede der normalerweise als Proteinbestandteile vorliegenden α-Aminosäuren dar-stellt.
Zur herstellung von Thiohydantoinen lassen sich die reinen Aminosäuren als Ausgangsmaterialien verwenden. Man kann aber auch für die Aminosäuren von Proteinhydrolysaten ausgehen und die erhaltene Hydantoinmischung als solche oder nach Fraktionierung verwenden.

Zur Herstellung von substituierten Glutmainsäurethiohydantoinen der Formeln VII und IX (siche unten) lassen sich einfache Derivate (z.B. Nu = NH2, in Verbindung VII) nach dem folgenden Reaktionsablauf herstellen bundene Amino- oder Hydroxylgruppen).

0

rt

C - 00011 11000 -CH2 C - c

H2 Acetylierung C n CHS

1 -

11 - ~~~~~ 11000 - CM - 1111-Äc Ac - ICR - PJRAc

J (3 ai

II

0 - Nu

IV-Ac etylgluthamiz

01112 Säure = hitydrid

Nu 1 0

-} 2 CM - 0 -

ffi NS C ffi - C -

flil 4CNS 0i112

^ Ac O H 2

C 2 CiM -00011

rr CH - CQ32

S MH-Ac

Diese Umsetzung ist erfindungsgemäss besonders geeignet für die Herstellung von Glutaminsäure-thiohydatoin-derivaten, die in der Tiermast Verwendung finden können So kann die Öffnung des Anhydridrings im obigen Schema dazu dienen, eine γ-Glutamyl-thiohydantoin-gruppierung an die nukleophilen Gruppen in Proteinen (wie Casein), an alkoholische Funktionen (wie sie in Steroiden vorkommen können3, an Aminfunktionen (wie in Proteinen und Peptiden), an phenolische Gruppen, wie in Stilboesterol und p-Hydroxypropiophenon zu binden.

Überraschend wurde auch zum ersten Mal beobachtet, dass gewisse Peptidbindungen in Proteien mit Ammoniumthiocyanat in Essigsäureanhydrid zu Schwefel enthaltenden "hydantoinähnlichen" Verbindungen reagieren können, und dass diese Verbindungen eine günstige Wirkung in der Tienernährung haben.
So setzt sich (bei 100°C 18 Stunden lang) ofengetrocknetes handelsübliches Casein (60-90 Mesh) mit trockenem Ammoniumthiocyanat bei Wasserbadtemperatur (16 - 18 Stunden) in Essgisäureanhydrid zu einem gelben eigenartig riechenden Produkt ui». Dieses Produkt besitzt besonders wertvolle Eigenschaften als Tierfutterbestandteil. Die chemische Struktur der "Proteinthiohydantoine" dieser Art ist gegenwärtig noch nicht bekannt. Die Umsetzung, die bei einer derartigen Reaktion von Ammoniumthiocyanat und Casein stattfindet, ist von Wärmeentwicklung und erheblicher Quellung des Caseins begleitet. Andere Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften erhält man, wenn man das Verhältnis von Ammoniumthiocyanat zu Ca sein ände-rt. Im vorliegenden Fall werden vorzugsweise 160 - 500 g Ammoniumthiocyanat je kg Casein verwendet. Werden 500 g NM4 SC; je kg Casein eingesetzt, so ist die Umsetzung stark exotherm. In jedem Fall ist eine genügend grosse Menge Essigsäureanhydrid (gewünschtenfalls zusammen mit etwas Eisessig) empfehlenswert, um die festen Bestandteile im Reaktionsgefäss vollständig zu überdecken (im allgemeinen 2,- 3 1 Essigsäureanhydrid je kg Casein,). Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Essigsäureanhydrid mit' Wasser zerstört und di Lösung filtriert. Das auf dem Filter zurückbleibende gelbbraune Produkt wird durch Suspendieren des Filterkuchens in einer genügend grossen Menge kalten Wassersgewaschen. Die auf diese Weise hergestellten "Caseinthiohydantoinevl werden (nach dem Trocknen bei Raumtemperatur) in einer Menge von vorzugsweise 15 - 40 g,bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und einen Tag, eingesetzt. Obwohl bisher die ausgesprochen günstigen Wirkungen dieser Verbindungen in der Tierernährung hauptsächlich an Wiederkäuern untersucht werden, wird angenommen, dass sie ebenso bei der Mast -anderen Nutzviehs auftreten, dä der Verdauungsapparat der Wiederkäuer nicht als wesentlich für die Wirksamkeit der Verbindungen angesehen wird.
Die setzung von NH4SCN mit Proteinen lässt sich auf verschiedene Weise erweitern: (a) Durch Verwendung anderer anorganischer 'Thiocyanate als NH4SCN. So können Thiocyanate anderer Alkalimetalle, sowie Thiocyanate zweiwertiger Metalle wie Calcium, Magnesium, Barium, Kupfer, Mangan, etc. und dreiwertiger Metalle wie Aluminium, Chrom, etc. eingesetzt weiden. Bevorzugt ist jedoch die Verbindung NH4SCN.
(b) Durch Verwendung anderer Proteine als Casein.
Obwohl die Reaktionsprodukte von Casein aus Grtinden der leichten Zugänglichkeit von besonderer Bedeutung für die Tiermast sind, lässt sich die Umsetzung auch mit einer Vielzahl von Proteinen durchführen, darunter die Klassen der Glykoproteine, Chromoproteine, Lipoproteine, Phosphorproteine, Nukleoproteine, Metallproteine usw. Für die Tiermast sind die folgenden Proteine und proteinhaltigen natürlichen Stoffe zur Herstellung von "Proteinthiohydantoinen" von besonderer Bedeutung: (i) Verschiedene Arten von Fischmehlprodukten.
(ii) Verschiedene Arten von Fleisch- und Knochenmehlen.
(iii) Verschiedene Pflazenproteine, darunter Maismehl, Sojamehl und Mehl Verschieden er anderer Hülsenfrüchte.
(c) Verwendung organischer Thiocyanate (und 1 sothi oc yanate) der Formel R-NCS, in der R (i) asserstoff (ii) einen.geeigneten niederen Alkylrest mit lS oder weniger C-Atomen (gesättigt und ungesättigt), (iii)einen geeigneten Arylrest wie Phenyl, Naphthyl, etc., (iv) einen geeigneten Aralkylrest wie Benzyl, (v) einen geeigneten heterocyclischen Ring, (vi) geeignete den unter (ii) ( (iv) genannten Gruppen entsprechende fleste, die in diesen Gruppen die folgenden Substituenten tragen: (a) Halogen (b) OH oder SH (c) NH2 oder eine substituierte Aminogruppe (d) COOH oder eine Estergruppierung, bedeutet.
(d) Durch Verwendung anderer Säureanhydride als Essigsäureanhydrid zur Herstellung der Produkte, wie Prepiosäureanhydrid (oder andere geeignete Alkansäureanhydride).
Man kann aber auch ein Gemisch von mehr als einem Alkansäureanhydrid verwenden.
(b) Stimulierung der Insulinaktivität Dies kann sowohl direkt als auch indirekt erreicht werden.
Erfindungsgemäss ist die Verabreichung von blutzuckersenkenden Benzolsulfonylharnstoff-Derivaten das geeignetste Mittel zur direkten Erreichung dieses Ziels.
Die Anwendung oraler blutzuckersenkender Mittel in der @@manmedizin geht auf die Beobachtung zurück, dase gewisse Sulfonamide den Blutzuckerspiegel bei Versuchen an Tieren und menschlichen Patienten beeinflussen. Der genaue Mechanismus dieser Wirkung ist nicht bekannt, doch nimmt man allgemein an, dass einige der oralen blutzuckersenkenden Mittel Glukose der Zelle direkt oder indirekt zugänglicher machen.
Andere wieder beeinflussen bekanntlich die Schilddrüsenfunktion, die Hagentätigkeit und die Säuresekretion, reduzieren die Hungerketenämie bei der Ratte und erhöhen gleichzeitig den Milchsäure- und Brenztraubensäure spiegel im Blat.
Die Wirkung dieser Mittel auf anderen wichtigen Gebieten des Kohlenhydrat-stoffwechsels, wie etwa eine mögliche Stimulanz der Insulin-sekretion (durch Sulfonylharnstoffe), die Möglichkeit eines erhöhten peripheren Verbrauchs von Glukose und eine Hemmung der Glycogenolyse werden in der Fachwelt keineswegs einstimmig anerkannt.
Eine Gruppe von orales blutzuckersenkenden Mitteln (bestimmte Sulfonylharnstoffverbindungen) wurden schon früher auf ihre Wirksamkeit als Tierfutter-bestandteile geprüft (siche U.S. Patent 2941884), seitigten jedocht offenbar nicht den erwarteten Erfolg.
Die vorliegende Erfindung basiert auch auf der überraschenden Entdeckung von Synergiesmen, die aus der Verabreichung von blutzuckersenkenden Mittlen an Nutzvieh zusammen mit bestimmten anderen Substanzen resultieren.
Die hauptsächlich wegen ihrer blutzuckersenkenden Wirkung verwendeten Verbindungen finden sich vor allem unter den drei folgenden unterschiedlichen klassen von chemischen Verbindungen: 1.Sulfonylharnstoffe (Verbindungen, die die Harnstoffgruppe in offenkettiger Kombination enthalten): Sie fallen allgemein unter die Formel in der X eine einwertige Gruppe, z.B. eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder Halogen, Z eine einwertige Gruppe, wie eine einwertige sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und n eine kleine Zahl bis zu 4 bedeuten. Die in der sekundären oder tertiären Aminogruppe Z enthaltene Gruppe oder Gruppen können niedere Alkyl- und/oder Acylgruppen sein. R kann H oder eine in das Molkül durch Ersatz von Hal (=Halogen) oder M(=Metall) eingeführte Gruppen in den Verbindungen der folgenden Formeln XII und XIII bc'd' e-u - wobei X, n und Z die oben genannten Bedeutungen habeh.
In den Fällen, in denen Z eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, kann das H-Atom im Rest Z auch durch R ersetzt sein.
Typische Vertreter sind beispielsweise N-(4'-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-n-propylharnstoff Im folgenden sind blutzuckersenkende Mittel, die zusammen mit Stoffwechselregulatoren eingesetzt werden können, aufgeführt: N-n-Butyl-N'-phenylsufonylharnstoff N-n-Butyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-tert.-Butyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-n-Hexyl-N'-m-methoxyphenylsufonylharnstoff N-n-Propyl-N'-p-isopropylphenylsufonylharnstoff N-n-Hexyl-N'-m-tolylsufonylharnstoff N-Allyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-Isoamyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-Cyclohexyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-Cyclohexyl-N'-p-äthylphenylsufonylharnstoff N-n-Butyl-N'-m-chlorphenylsufonylharnstoff N-n-Butyl-N'-p-bromphenylsufonylharnstoff N-Cyclohexyl-N'-p-chlorphenylsufonylharnstoff N-Isobutyl-N'-(3-chlor-4-methylphenylsufonyl)harnstoff N-Cyclohexyl-N'-(2, 4-dimethylphenylsufonyl)harnstoff N-Isobutyl-N'-(3, 4-dimethoxyphenylsulfonyl)-harnstoff N-(3-Äthoxy-n-propyl)-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-Tetrahydrofurfuryl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-ß-Isopropoxyäthyl-N'-p-tolylsufonylharnstoff N-α-Pyridyl-N'-p-tolysulfonylharnstoff N-(4-Methyl-2-pyridyl)-N'-p-tolysulfonylharnstoff N-(3-Methylmercapto-n-propyl)-N'-p-tolysulfonylharnstoff N-Isopropoxyäthyl-N'-phenylsulfonylharnstoff N-d-(+)-Bornyl-N'-phenylsulfonylharnstoff N-d-(+)-Bornyl-N'-tolysulfonylharnstoff N-d-(-)-Neobornyl-N'-tolysulfonylharnstoff N-Fenchyl-N'-phenylsulfonylharnstoff 2. Cycflische Sulfonylharnstoffe (Verbindungen mit der Harnstoffgruppe in cyclischer Kombination): Diese Verbindungen haben die folgende Struktur: wobei ein oder beide Wasserstoffatome an den Stickstoffatomen durch Xn - C6H5-n - SO2 - substituiert sind, während die Substituerten an den Kohlenstoffatomen 4, 5 und 6 Sauerstoff, Schwefel, Wasserstoff, niederes Acyl, die Amino- oder die substituierte Aminogruppe sein können, wobei die C5-C6-Bindung entweder einfach oder doppelt sein kann. Typischer Vertreter ist beispielsweise 3. Verschiedene blutzuckersenkende Mittel: Daruntre fallen verschiedene chemische Verbindungen mit abweichender Struktur, die bei oraler Verabreichung ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen. Die wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsklasse sind die Salicylate, darunter die Salicylsäure, ihre Salze, Ester-Amide und Acylderivate der allgemeinen Formel in der I a) (a) Wasserstoff-(b) niederes Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, (c) ein Metall als Kation wie Na+, K+; R2OH; OM, wobei M Na+ oder K+ ist, -NH2 oder eine mit niederem Alkyl substituierte NH2-Gruppe, wie -N(CH3)2 oder OR3, wobei R3 niederes Alkyl von Methyl bis Hexyl, einschliesslich der entsprechenden Isomere, bedeuten.
Als geeignet wegen ihrer kombinierten blutzuckersenkenden und schilddrüsenfunktionshemmenden Wirkung werden die folgenden Verbindungen genannt: Diese Verbindungen sind aus den unter 1 und 2 genannten durch Ersatz des Sauerstoffatoms in der Harnstoffgruppe durch ein Schwefelatom hervorgegangen..
Typische Vertreter sind beispielsweise: N-(Sulfanilyl)-thioharnstoff Die Insulinaktivität kann auch indirekt durch Hemmung der Glukagon-Aktivität stimuliert werden. Nach dem gegenwärtigen Stand der Technik wird angenommen, dass die erfindungsgemässe güngstige Wirkung bestimmter Vertreter der Thiohydantoinverbindungen bei Tieren zum Teil auf die Hemmung der Glucagon-Aktivität dieser Verbindungen zurückzuführen ist.
Die Bedeutung der Herabsetzung der Glucagon-konzentration im Blut für die Nutzviehmast wurde vom Erfinder überraschend beobachtet. Dies ist besonders wichtig bei einer Futters diät, die eines der genannten blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffderivate enthält, da offenbar ein Anstieg der Insulin-Aktivität gleichzeitig durch eine erhöhte Glucagonproduktion ausgeglichen wird. Deshalb kommt der Vorteil einer Sulfonylharnstoff-Verbreichung ohne Drosselung der Glucagonproduktion nicht voll zur Geltung.
Neben den genannten eine mögliche Glucagonsekung bewirkenden Thiohydantoinderivaten können auch die folgenden Verbindungen dafür verwerlde-t werden: Verbindung Bevorzugte Dosierung Bevorzugte Dosierung pro 100 lbs Tiergew. pro 1000 lbs Tiergew.
pro Tag, per os pro Tag,intramuskulär oder subkutan 1. Phenolrot - 30 - 100 mgm 2. Koblatchorid * 300 - 1000 mgm -3. Dekamerthylenbiguanidin HCl - 100 - 1500 mgm (Synthnlin A) *oder eine äquivalente Menge eines anderen physiologisch verträglichen Kobaltsalzes.
c) Partielle Hemmung der Schilddrüsenfunktion Die folgenden Verbindungen sind Vertreter der als goi-trogene Stoffe oder als die Schilddrüsenfunktion hemmende Stoffe definierte Substanzen: 1. 4-Methylthiouracil oder 6-Methylthiouracil (MTU, XXI) ist ein bevorzugter geitrogener Stoff zur erfindungsgemässen Verwendung 2. Andere geitrogene Stoffe und in ihrer physiologischen Wirksamkeit qalitativ ähnliche Substanzen wie MTU lassen sic ebenfalls einsetzen. Solche Verbindungen finden sich unter den Derivaten von Thioharnstoff, Thiouracil, p-Aminobenzoesäure und p-Aminosalicylsäure 2-Nercaptoimidazol Sulfonamiden bestimmten Phenolen, z.B. mehrwertigen Phenolen wie Resorcin, Phloroglucin Oxazol Hydantoin Thiazol Thiadiazol Barbitursaure oder Thiobarbitursäure Thiohydantoin Als bevorzugte Verbindung sind 4-(oder 6-)-Methyl-2-thiouracil und einige seiner Derivate zu nennen, wie sie durch Substitution am S-Atom in der folgenden Formel in der R niederes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden, z. B.
MTU und seine durch- die Formeln XXIII und XXIV als Beispiel' gegebenen Derivate werden vorzugsweise in Dosen von 1 g -10 g, bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und einen Tag, verabreicht. Wird MTU zusammen mit den anderen genannten Verbindungen eingesetzt, so sind die zur Erreichung der erwünschten Wirkung notwendigen MTU-Mengen bei Tierfutterrationen erheblich geringer als bei den üblichen Futtermischungen mit NTU.
Der Wert der Verbindungen des Typs);XIIin Tierfutterrationen wird in der vorliegenden Erfindung zum ersten Mal nachgewiesen. Die Verbindung der Formel XXIII liefert ausserdem, neben einem leicht aufzunehmenden MTU-haltigen Stoff, das Strukturelement das für die Aufrechterhaltung der richtigen Verdauungsfunktion bei zellulose reichen Materialich von grosser Wichtigkeit ist.
d) Partielle Hemmung der Hypophysenfunktion Für diesen Zweck sehr geeignet sind erfindungsgemäss Verbindungen der folgenden Formel in der R2 niederen Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl (n-Isobutyl und tert.-Butyl) oder eines der verschiedenen isomeren Amyle, R1 Wasserstoff oder eine Estergruppe, z.B. die Phosphatgruppen und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten oder einen ihrer Salze.
Die bevorzugte Verbindung dieser Klasse ist das p-Hydroxypropiorhenen im folgenden als Verbindung P oder POP bezeichnet (R2 = Äthyl, R1 = H und Z = 0).
Die Verbindungen oder obigen allgemeinen Formel XXV lassen sich wie oben beschrieben zusammen mit den anderen erwähnten Verbindngungen einsetzen. Zwar wird die Verbindung P in vorliegenden Falle als die bevorzugte Verbindung der obigen allgemeinen Formel XXV angesehen, doch können mehrere Verbindungen dieser allgemeinen Formel kombiniert eingesetzt werden. Die optimale Wirkung dieser Verbindungen wird jedoch erfindungsgemäss bei verhältnimässig niedrigen Konzentrationen beobachtet, z.B. bei 0,2 - 0,5 g POP, bezogen auf 1000 lbs. Tiergewicht und 1 Tag. Es wird gegenwärtig als blasse Arbeittshypothese angenommen, dass die günstigen Wirkungen dieser Verbindungen zum Teil wenigstens auf einer indirekten Hemmung der Schilddrüsentätigkeit und der sexuallen Aktivität beruhen.
B. Appetitanregung Es ist bekannt, dass der Appetit bei Wiederkäuern eng mit der Aktivität und Art der mikrobiellen Besiedlung im Rumen verknüpft ist. Neben der Versorgung mit geeigneten herkömlicher Nährstoffen (Kohlenhydrate, Proteine, Mikroelemente, etc.) wurde erfindungsgemäss auch die Bedeutung bestimmter niederer verzweigter flüchtiger Fettsäuren für die Stimulierung der Aktivität in der Verdauungs-mikroflora beobachtet, besonders bei Tieren, die mit ihrem Futter einen grossen Anteil an Rauhfutter aufnehmen. Isobuttersäure und 2-methylbuttersäure fördern besonders wirksam die Zelluloserverdauung bei Wiederkäuern nach höher Rauhfutteraufnahme.
Diese Säuren können in der freien Form und/oder in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Mengen zwischen vorzugsweise 20 und 200 g, bezogen auf 1000 lbs Tiegerwicht und 1 Tag, verabreicht werden.
Jedoch kann besonders in den Fällen, in denen die Peristaltik und eventuell die Bewegung des Ramen infolge anderer Chemikalien in der Futterration (z.B. 6-Methylthiouracil) verlangsart werden, der nachteiligen Wirkung, die dadurch auf die Futteraufnahme hervorgerufen wird, durch die Verabreichung einer Substanz entgegengewirkt werden, die im wesentlichen wie ein cholinergischer Stoff wirkt.
Folgende Verbindungen werden hauptsächlich wegen ihrer cholinergischen Wirkung zur Verwendung empfohlen. Sie finden sich bei folgenden Gruppen parasympathikomimetischer Verbindungen: a. Cholinester und verwandte Derviate: Typische Vertreter sind beispielsweise: Bethanecholchlorid b. Chlolimimetische Alkaloide: Beispielsweise: Philocarpin, Muscarin, Arecolin c. Cholinesterase-Hammer Darunter fallen die sogenannten "reversiblen" wie "irreversibl en" Cholinesterase-Hemmer.
Wichtige Vertreter sind Physotigmin, Neostigmin (Prostigmin), Endrophonium, Pyridostigmin sowie Organophosphate und Organothiophosphate, wie sie in der Landwirtschaft und chemischen Kriegsführung wegen ihrer Anticholinesterase-Wirkung eingesetzt werden.
Die genannten cholinergisch wirksamen Verbindungen werden parenterpal, vorzugsweise in Depotform, lurch intramuskuläre oder subkutane Injektion oder oral angewandt, je nach der bevorzugten üblicherweise in der Humanmedizin für die entsprechellde Verbindung angewandten Verabreichungsmethode.
Die verabreichte Dosierungseinheit soll niedrig sein, vor zugsweise 1/100 - 1/5 der normalerweise menschlichen Patienten pro kg verabreichten Mengen.
In der Praxis -erwiesen sich Phosphorderivate, die im wesentlichen wie Cholinesterasehemmer wirken, als äusserst wertvoll.
Solche Derivate, die als Wurmmittel Verwendung finden, sind aus wirtschaflichen Erwägungen heraus geeignet. So ist ein typischer Vertreter das 0, O-Dimethyl-(1-hydroxy-2, 2,2-trichloräthyl)-phosphonat Diese Verbindung wird Tieren vorzugsweise oral in der Weise verabreicht, dass man sie der Futterration als ganzes oder einem konzentrierten Anteil der Kation, vorzugsweise in Mengen von 0,3 - 5 g (z.B. 1,0 g), bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und 1 Tag, beimischt.
C. Erhöhung der Verdauung, der Absorption und der Bewegungsgeschwindigkeit des aufgenommenen Futters im Verdauungssystem Die Verabreichung der unter B erwähnten cholinergischen Mittel erhöht auch die Bewegungsgeschwindigkeit des aufgenommenen Futters.
D. Dämpfung des Zentralnervensystems (ZNS) Verschiedene Mittel dieser Gruppe haben vorteilhafte Wirkungen in Tiermastfutterrationen, deren Mechanismen jedoch noch nicht ganz durchschaut sind. Unter all den verschiedenen Verbindungsklassen, die zur Dämpfung des ZNS herangezogen werden, haben sich die Thiobarbitursäure und ihre Derivate in diesem Zusammenhang als besonders wertvell erwiesen.
Diese Verbindungen werden durch die folgenden Strukturformeln beschrieben: in denen R1 oder er Wasserstoff oder niederes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 C-Atomen, das verzweigt oder geradkettig sein kann, bedeuten, z.B.
5,5-Diäthyl-2-thiobarbitsäure XXIX Hierbei zeigt die 2-Thiobarbitursäure selbst (XXVIII) eine ziemliche hohe Wirksamkeit, obwohl sie als ZNS-Depressor nur wenig wirksam ist. Dies kann zum Teil auf ihrer schilddrüsenfunktionshemmenden Wirkung sowie auf anderen noch unbekannten chemischen Reaktionen beruhen. Die Verbindungen XXIX wird in derselben Weise wie MTU verabreicht und zwar vorzugsweise in Mengen von 2 - 10 g, bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und 1 Tag. Die erfindungsgemäss zum ersten Mal beobachteten günstigen Wirkungen von Thiobarbituraten in Tiermastfutterrationen haben ihre Ursache nicht nur in der ZNS-depressiven Wirkung dieser Verbindungen, sondern zum Teil wenigstens auch in unbekannten biochemischen Mechanismen, wie z.B. auch oxydativer Phosphorylierung.
Verabreichungsmethoden Die goitrogenen Stufe der eingesetzten Verbindungen mit schilddrüsenhemmender Funktion und andere Stoffwechselregulatoren lassen sich auf verschiedene Weise verabreichen: a) Durch Zusatz zu den Futterrationen, beispielsweise kann die Verbindung P (POP), die normalerweise als feines kristallines Pulver anfällt, als solches eingesetzt oder vor der Beimischung zur Futterration noch weiter zerkleinert werden.
Die Verbindung kann dem Nutzvieh als Teil des Konzentratfutters oder im Gemisch mit der Gesamtfutterration vcrabreicht werden. In beiden Fällen liegt die bevorzugte Dosierung bei 0,2 - 5 g de-r Verbindung P, -bezogen auf 1000 lbs.
Tiergewicht und 1 Tag. Die anderen Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel derselben Verbindungsklasse werden vorzugsweise in gleichen Mengen verabreicht.
(b) Durch Injektion oder Implantation.
Zwar sind diese Methoden im allgemeinen weniger befriedigend, doch können sie unter gewissen Umständen von Nutzen sein. Die Dosierungseinheit kann bei parenteraler Verabreichung reduziert werden, vorzugsweise auf 0,1 - 5,0 g der Verbindungen der Formel XXVIII, bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und 1 Tag, wobei die Verabreichung vorzugsweise wöchentlich durch tiefe intramuskuläre Injektion (oder Implantation) vorzugsweise in Form einer geeignet sterilisierten öligen Suspension der Verbindung P durchgeführt wird.
Die "Proteinthiohydantoine" und andere hier beschriebene Thiohydanteine werden dem Nutzvieh natürlich oral derart verabreicht, dass man die Verbindungen dei Futterration als ganzer oder dem Konzentratenteil beimischt od-er auf eine andere geeignete Weise Die parenterale Verabreichung ist erfindungsgemäss besonders geeignet bei Verwendung der Verbindung P als Hilfsmittel im Falle oral verabreichter goitrogener Stoffe (MTU). nur Mast und Wachstumsförderung bei Nutzvieh wählt man in den folgenden Beispielen das 6-(oder 4-)Methylthiouracil (MTU) oder das p-Hydroxypropiophenon (POP) und ein Thiohydantoin als typische Vertreter der Stoffwechselregulatoren, während das Tolbutamid als typisches blutzuckersenkendes Mittel verwendet wird. Einige der folgenden Versuchsergebnisse wurden ohne Verwendung eine parasymphathikomimetischen Stoffes erhalten.
Die Verwendung von MTU ist an sich bekannt und bedarf keiner weiteren Erklärung ausser, dass sie im vorliegenden Falle im allgemeinen in kleineren Dosierungen erfolgt als üblich, z.B. zwischen 5 g MTU, (vorzugsweise 3 - 4 g), bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht und 1 Tag.
Die blutzuckersenkenden Mittel werden vorzugsweise oral verabreicht, z.B. als Futterrations-Bestandteile. Die Verbindungen können jedoch auch pareteral, vorzugsweise in Depotform, mit oder ohne einem parenteral verabreichten Stoffwechselregulator angewandt werden. Die parenteral e Anwendung kann vorzugsweise durch tiefe intramuskuläre Injektion in öliger Dosis in wöchentlichem oder halbwöchentlichem Ab stand erfolgen.
Bevorzugt ist bei Wiederkäuren die folgende Tagesdosierung, bezogen auf 1000 lbs Tiergewicht: Tabelle I per os parenteral Tolbutamid 3 - 10 g 1.0 -5 g Acetylsalicylsäure 5 - 20 g 2 - 10 g Die orale Verabreichung kann dadurch erfolgen, dass man die blutzuckersenkende Verbindung als Bestandteil der Futterration als ganzer beimischt, wobei die Konzentration der Verbi.ndung in der Ration sich nach der in Tabelle I gegebenen Dosierungshöhe und nach dem täglichen Gesamtfutterverbrauch des Tieres richtet.
Es ist aber auch möglich, das blutzucker senkende Mittel als Teil der Konzentratfutterration zu verabreichen, wobei jedoch der' Fütterungszeitplan so abgestellt sein sollte, dass die Tiere mindestens zweimal täglich gefüttert werden, um einen in zu weiten Grenzen schwankenden Blutspiegel der Verbindung zu vermeiden. Natürlich hängt die Konzentration des Mittels im Konzentratfutter wiederum von den in Tabelle I angegebenen Werten und der täglich zu verfütternden Gesamtkonzentratfuttermenge ab.
In allen Fällen, in denen goitrogene Stoffe für die Tiermast eingesetzt werden, ist es vorteilhaft, der durch die Verabreichung der goitrogenen Stoffe verursachteli ~Verlangsamung der Darmbewegung dadurch entgegenzuwirken, dass man gleichzeitig eine niedrige Dosis eines oralen Parasympathikomimetikums verabreicht, das im wesentlichen eine cholinergische Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt ausübt.
So wird entsprechend einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Mastfutterration so hergestellt, dass man der herkömmlichen normalen Futtermischung eine Mischung aus chemischen Verbindungen zur Dämpfung der Schilddrüsen- und Hypophysenfunktion, einer oralen blutzuckersenkenden Verbindung,. einem Thiohydantoin, einem Thiobarbi turat und einem oralen cholinergischen Mittel zugibt. Die ausgesprochene synergistische Wirkung z.B. zwischen dem goitrogenen Stoff, dem Hypophysenfunktionshemmer und dem blutzudrsen1;enden Mittel lässt sich jedoch auEl ohne Verwendung parasympathikomimetischer Mittel nachweisen und wirtschaftlich nutzen. Die genauen Mechanismen der vor teilhaften synergistischen Wirkung aus der kombinierten Anwendung der Schilddrüsen- und Hypophysenfunktionsdämpfung und der Stimulierung der Insulinaktivität sind unbekannt. Ohne jedoch die Gültigkeit des in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Grundprinzips in, zu stellen, kann behauptet werden, dass einerseits als Ergebnis der Stimulierung der Insulinaktivität, z.B. durch Verabreichung des blutzuckersenkenden Mittels (wie z.B.
eines Sulfonylharnstoffderivats), die Kohlenhydrate für den Stoffwechselsapparat besser zugänglich sind und ein allgemeiner Zustand der Aufbautätigkeit geschaffen wird sowie andererseits die Zahl der vom Standpunkt des Stoffwechsels verschwenderischen Nebenreaktionen, wie übermässige Wärme erzeugung, in Gegenwart der Stoffwechselregulatoren (goitrogenen Stoffe und Hypophysenfunktionshemmer) verringert wird. Das Ergebnis einer besseren Bereitstellung und eines geringeren Verbrauchs in einigen Bereichen des. Sto£fwechsel-Ablaufs führt zu Umleitungen im Sinne einer Zunahme anabolischer Prozesse wie etwa der Fett- und Proteinsynthese. Eine solche Ansicht steht in Einklang mit den anerkannten anabolischen Eigenschaften des Insulins, das nach Meinung der Fachwelt in Gegenwart von Sulfonylharnstoffen infolge einer direkten Stimulanz der ß.-Zellen der Pankreas in grcesseren Mengen produziert wird. Es kann weiterhin angenommen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung, die unter den oben genannten Bedingungen im wesentlichen die pharmakologischen Eigenschaf-Len eines cholinergischen Mittels besitzt, der normalerweise durch den Einsatz von goitrogenen Stoffen hervorgerufenen Dämpfung der Magnetätigkeit, der Magensekretion und des Appetis entgegenwirkt. Die unter diesen Bedingungen erhöhte Magentätigkeit und der grössere Appetit führen zu einer erhö-hten Nahrungszufuhr, die dann weitgehend in-die erwünschten oben genannten Bahnen gelenkt wi.rd.
Daher ist auch eine erfindungsgemässe Methode zur Tiermast, insbesondere von Schlachtvieh, dadurch gekennzeichnet, dass man solchen Tieren in wirksamen Mengen eine synergistisch wirksame Kombination von (a) einem geeigneten blutzuckersenkenden Mittel und (b) einem geeigneten Schilddrüsenfunktionshemmer (oder goitrogenen Stoff) und/oder einem die hypophysenfunktionsdämpfenden Mittel, (c) einem geeigneten Thiohydantoin und (d) einem geeigneten Thiobarbiturat, verabreicht.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Mischung zur Tiermast, z.B. als Fut termittelzusatz, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in einer geeigneten Anwendungsform und in synergi stischem Verhältnis (a) ein geeignetes orales blutzuckersenkendes Mittel, (b) einen geeigneten Schilddrüsenfunktiondepressor oder einen goitrogenen Stoff und/oder ein die hypophysenfunktionsdämpfendes Mittel, (c) ein geeignetes Thiohydantoin und (d) ein geeignetes Thiobarbiturat enthält.
Im Rahmen der Erfindung werden auch Futtermittel beansprucht, die die oben genannte Mischung enthalten.
Erfindungsgemäss bevorzugt ist eine Mischung aus einem Schilddrüsenfunktionshemmer oder goitrogenen Stoff, wie das 4-Methylthiouracil, mit einem oralen blutzuckersenkenden Mittel,, wie dem 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-butylharnstoff oder dem 1-(Sulfanilyl)-3-butylharnstoff, einem Thiohydantoin wie dem 5-Methyl-2-thiohydantoin oder einem Proteinthiohydantoin und einem Thiobarbiturat wie die 5,5-Diäthyl-2-thiobarbitursäure. Die erwünschte kombinierte blutzuckersenkende und schilddrüsenfunktionshemmende Wirkung lässt sich dadurch erreichen, dass man eine Mischung aus zwei Komponenten, wie des goitrogenen Stoffs und eines blutzuckersenkendes Mittels, wie oben beschrieben verabreicht oder nur eine Verbindung, die sowohl blutzuckersenkende als auch schilddrüsenfunktionshemmende Eigenschaften besitzt, einsetzt. Geeignete Verbindungen hierfür sind beispielsweise der 1-(p-Tolylsulfonyl)-3-n-butylthioharnstoff und der 1-(Sulfanilyl)-3-n-butyl thioharnstoff.
Beispiel A Tiere: Dreihährige Afrikanderochsen, Durchschnittsgewicht 910 lbs.
Futtermittel: Maisschrot X 150 lbs Heu 140 lbs Fischmehl 10,0- lbs Harnstoff 2,5 lbs Kalkmehl 15 lbs Melasse 20 lbs Ein Tier verbrauchte etwa 30 lbs dieses Futters täglich.
Stoffwechselregulatoren (Formel 101): (pro Tier und Tag) Caseinthiohydantoin-derivat 25 g Kaliumjodid 20 mg 5-Methyl-2-thiohydanton 0,5 g p-Hydroxypropiophenon 0,5 g 6-(4)Methyl-2-thiouracil 3,5 g Kobaltchlorid 1,0 mg Blutzuckersenkendes Mittel (Tolbutamid): 5 g pro Tier und Tag.
Der Futtermittelzusatz wird durch Vermischen der sechs Verbindungen und des Tolbutamids in entsprechenden Mengen hergestellt und die Mischung wird als Bestandteil der Futterration als ganzes verabreicht.
Ergebnisse tägl. durchschnittl. tägl. durch- tägl. durch-Gruppe Zusatz schnittl. Gew. schnittl.
Futterverbrauch zunahme Fleischgew.
(41 Tage) Zunahme A 31,5 lbs kein 3,05 lbs 1,7 lbs B 28,0 lbs Form. 101 4,3 lbs 2,2 lbs C 28,9 lbs Form. 101 4,9 lbs 2, 5 lbs +Tolbutamid Beispiel B Tiere: Dreijährige Afrikander mit einem Durchschnittsgewicht von 910 lbs.
Futterration: Maisschrot 150 lbs' Heu 140 lbs Fischmehl 10,0 lbs Harnstoff 2,5 lbs Kalkemehl 15 lbs Melasse 20 lbs Ein Tier verbraucht etwa 30 lbs dieses Futters pro Tag.
Stoffwechselregulatoren (Formel 102): (pro Tier und Tag): Casein-Glutamin-Thiohydantoin 25 g 6-(4-)Methyl-2-thiouracil 3,0 g p-Hydroxypropiophenen 0,50 g 5,5-Diäthyl-2-thiobarbitursäure 2,0 g Kaliumjodid 20 mg Blutzuckersenkendes Mittel: Tolbutamid 5 g täglich.
Der Futtermittel zusatz wird aus den fünf Verbindungen in entsprechenden Mengen hergestellt und die Mischung wird als Bestandteil des Konzentratfutteranteils verabreicht.
Ergebnisse tägl. durch- tägl. durch tägl. durch-Gruppe schnittl. Zusatz schnittl. Tier- schnittl.
Futterver- gew.-Zunahme Fleischgew.
brauch (45 Tage) zunahme (45 Tage) A 30,9 lbs kein 2,7 1,3 B 27,6 lbs Form. 102 4,1 2,05 C 28 lbs Form. 102 + Tolbutamid 4,6 Beispiel C Tiere und Futterration sind dieselben wie in Beispiel B.
Stoffwechselregulatoren (Formel 103) (g pro Tier und Tag) 5-Methyl-2-thiohydanton 0,5 g p-Hydroxypropiophenon 0,3 g 6-(4)Idethyl-2-thiouracil 3, 5 g 5,5-Diäthyl-2-thiobarbitursäure 2,0 g "Dylox" 2,0 g Blutzuckersenkendes Mittel: Tolbutamid 3 g pro Tier und Tag.
Ergebnisse (45 Tage) Tägliche durchschnittliche Tiegerwichtszunahme (a) Kontrollgruppe 2,7 lbs (b) Formel 103 4,4 lbs (c) Formel 103 + Tolbutamid 4,8 lbs Beispiel D Herstellung der Thiohydantoinderivate (a) Die Herstellung der Aminosäurethiohydantoinderivate ist an sich bekannt (siehe E. Ware, Chem. Revs. 46, 403) (b) "Casein-Glutamin-thiohydantoin" 1,0 kg N-Acetylglutaminsäure wird nach an sich bekannten Verfahren (J.A.C.S. 52,1192,1930') in das entsprechende Anhydrid überführt, das in ganz wenig Chloroform gelöst und einer Suspension von 10 g trockenem Caseinpulver (90 Mesh) in 10 1 trockenem Chloroform zugesetzt wird.
Die Mischung wird gründlich verrührt und 24 Stunden auf einem Wasserbad unter häufigem Rühren und sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluss schonend unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird rasch filtriert, das bräunliche Filtrat schnell in einen 30 l-Kolben gefüllt und genügend Essigsäureanhydrid-zur Herstellung einer freifliessenden Suspension zugesetzt (8 - 12 1). Dann wird trockenes hmmonium-thiocyanat (1 kg) zugefügt, die Miscliirng unter Wasserausschluss gerührt und dann 18 Stunden auf dem Wasserbad vorsichtig unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung über Nacht stehen gelassen, damit sich der Feststoff abscheidet und die überstehende Flüssigkeit wird so vollständig wie möglich abdekantiert. Der Rückstand wird in viel Wasser gegossen, kräftig gerührt, 5 Stunden zur Zersetzung des noch vorhandenen Essig,-säureanhydrids stehen geiassen und schliesslich filtriert.
Nach 2 bis 3 Wäschen mit viel Wasser wird das gelbbraune, eigenartig riechende Material als solches als Futtsermittelzusatz verwendet.
(c) Herstellung des 1-Acetyl-2-thiohydantoin-5-ß-propionamids (siehe J.A.C.S. 52, 1192 (1930).
(d) Herstellung des 1-Acetyl-2-thiohydantoin-5-ß-N-(4-carboxyphenyl)-propionamids.
Dieses Produkt wird durch Umsetzung von N-Acetyl;luatminsäureanhydrid mit p-Aminobenzoesäure (PAB) in einem wässrigen alkalischen Medium hergestellt. 19 g der N-Acetylglutaminsäure werden in üblicher Weise (J.A.C.S. 52, 1192, 1930 ff) in das Anhydrid überführt. Die durch Lösen von 28 g=PAB und 9 g Natriumhydroxid in sehr wenig Wasser erhaltene Lösung wird zum Anhydrid gegeben und kräftig geschüttelt.
Nach 10 Stunden bei Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte PAB durch Ansäuern auf pH 5,2 entfernt und das unreine Produkt wird durch Ansäuern auf pH 1,2 isoliert.
Nach einer Stunde bei diesem pEl Wert erhält man ein verunreinigtes Produkt, das durch Umfällung gereinigt wird.
(e) Herstellung einer Aminosäure-Peptidthiohydantoinmischung.
Die Herstellung kann mit Hilfe bekannter Verfahren in der Weise durchgeführt werden, dass man die durch Ganz- oder Teilhydrolyse von Proteinen wie Casein mit Hilfe von Säuren oder Enzymen erhaltene Aminosäure- oder Peptidmischung (vorzugsweise mit Benzoylchlorid)- acyliert, die acylierten Aminosäuren oder Peptide dann durch Säurefällung abtrennt und dann in üblicher Weise zur Gewinnung der" entsprechenden Thiohydantoine in Essigsäurenhyd,'rid mit Ammoniumthiocyanat behandelt.
Beispiel E Herstellung von Proteinthiohydantoinen 640 g NH4 SON (trocken) werden zu 12 1 Essigsäureanhydrid in einem trockenen 20 1- Kolben gegeben und zur Lösung der Hauptmenge des NH4SCN zum .Sieden gebracht. Dann werden 4 kg (16 Stunden bei 1050) getrocknetes Casein (60-90 Mesh) zugegeben und 18 Stunden am Wasserbad unter häufigem und kräftigem Rühren erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Hauptmenge des Essigsäureanhydrids mit einem Wasserüberschuss behandelt und filtriert. Der feste Filterrückstand wird in 10 1 Wasser suspendiert und gründlich gerührt. Nach Ab scheidung der Feststoffe am Behälterboden wird die überstehende Flüssigkeit abgezogen und das Produkt wird noch zweimal unter -Zuleiten von frischem Wasser gewaschen.
Das Produkt wird schliesslich abfiltriert und vor Gebrauch an der Luft getrocknet. Das Endprodukt hat einen typischen Geruch.
Typischer Fütterungsplan für Ochsen Futterration: Maisschrot 150 lbs Heu 140 lbs Fischmehl 10,0 lbs Harnstoff 2,5 lbs Kalkmehl 15 lbs Melasse 20 lbs Die Tiere verbrauchten etwa 30 lbs dieses Futters pro Tag.
Ausser dieser Ration wird noch folgender Zusatz pro Tier und Tag verfüttert: Caseinthiohydantoinderivat (hergestellt nach Beispiel E): 25 g Kaliumjodid 20 mg 5-Methyl-2-thiohydanton .0., 5 g p-Hydroxypropiophenon 0,5 g 6-(4-)Methyl-2-thiouracil 3,5 g Kobaltchlorid 1,0 mg Die Verbindungen werden sorgfältig vermischt und der Futterration als ganzes beigegeben.
Ausserdem wird vorzugsweise etwa 5 g Tolbutamid pro Tier und Tag beigemischt.
Beispiel F Tiere: Drei- bis vierjährige Kreuzungen aus Milch- und Flei schrindern, Futter: pro Tier und Tag: Maismehl 12 lbs Fischmehl 1 lbs Harnstoff 3 Unzen Erdnuss-Heu 13 lbs Kalk 1 lbs Gruppen: A - Kontrolle B - Glutaminthiohydantoin 4,1 g pro Tier und Tag C - Glyzinthiodantoin 3,7 g pro Tier und Tag D - Thyrosinthiohydantoin 3,7 g pro Tier und Tag E - "Casein-Glutamin-Thiohydantoin" 30 g pro Tier und Tag (hergestellt durch Umsetzung von N-Acetylglutaminsäureanhydrid mit Casein und anschlgiessender Umsetzung mit NH4SCN in Essigsäureanhydrid wie im Beschreibungsteil angegeben.
Fütterungsergebnise (Durchschnittswerte, 10 Tiere pro Gruppe) Gruppe Anfangstiergewicht Anfangsfleischgewicht (lbs) (lbs) (geschätzt) A (Kontrolle) 871 435 B (N-Acetylglutamin- 848 424 thiohydantoin) C (Glyzinthiohydantoin) 877 438 D (Tyrosinthiohydantoin) 890 445 E ("Casein-Glutamin- 833 416 Thiohydantoin 160") Endfleischgew. Fleischgew. % d. Fleischgew.-Gruppe (lbs) 40 Tage zunahme (Gew. Zunahme gegenüber in lbs) 40 Tg Kontrolle A 51-3 78 B 515 91 17 % c 520 82 5 D 534 89 14 so E 519 103 32 % Beispiel G Tiere: Drei- bis vierjährige Kreuzungen aus Milch- tind Fleischrindern Futter wie in Beispiel F Gruppen: A - Kontrolle -Casein-Glutamin-Thiohydantoin, hergestellt durch Umsetzung von N-Acetylglutamisäureanhydrid und Gasein (wie in der Beschreibung, wiedergegeben), 30 g pro Tier und Tag, in Mischung mit dem Futter als- ganzem.
C - "Casein-Thiohydantoin 160° (hergestellt nach der Beschreibung durch Umsetzung von 160 g NH4SCN pro kg Casein), 30 g pro Tier und Tag.
D - "Casein-Thiohydantoin 500", wie unter G, aber mit 500 g NH4SCN pro kg Kasein.
E - Natriumsalz von MTU,3,2 g pro Tier und Tag.
F - MTU,3,0 g pro Tier und Tag.
G - MTU + "Casein TH 160°: 3,0 g MTU und "Casein TH 160" wie unter C.
Ergegnisse (Durchschnittswerte, 10 Tiere pro Gruppe) Anfangsgew. (lbs) Anfangsfleisch- Endfleischgew.
Gruppe gewicht (lbs) (lbs) (42 Tage) der Tiere (geschätzt) A (Kontrolle) 818,0 409,0 501,0 B (Casein-Glut- 798,0 399,0 amin- TH) C (Casein-TH 160) 754,4 377,2 471,0 D (Casein-TH 500) 778,8 389,4 491,0 E (MTU-Na-Salz) 765,0 382,5 478,2 F (MTU) 749,0 374,5 479,8 G (MTU + Casein- 769,0 384,0 504,8 TH160 + CoCl2 Gruppe Fleischgew.- % d.Fleisch- Anfangs- Endwerk. Gewinn Zunahme(lbs) gew. Zunahme wert(R) preis 42 Tage gegenüber (gesch.) Kontrolle A 92 - R' 81-80 R 103-13 R21-33 13, 106,3 16 % R 79-80 R 105-20 R25-40 C 94 2 % R 75-44 R 97-40 R22-00 102 11 % R 77-88 R 103-20 R 25-32 E 96 4 % R 76-50 R 98-63 R22-13 F 105 14 % R 74-90 R100-00 R25-10 G 120 30 % R 76-90 R105-30 R28-43 Die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung beruhen in der richtigen' Verwendung der beschriebenen Kombinationen verschiedener Verbindungen zur Erreichung bestimmter sich ergänzender Wirkungen.
Ohne Beeinträchtigung des oben Gesagten werden die beschriebenen neuen Verbindungen als ebenfalls unter die vorliegende Anmeldung fallend betrachtet, insbesondere, bestimmte neue Thiohydantoinderivate, z. l3. das Casein-Glutamin-Thiohydantoin.
Dasselbe gilt für die,folgenden neuen Merkmale als solche: a) Verwendung der Verbindung P (POP) in der Tiermast.
b) Verwendung cholinergischer Mittel für die Tierfütterung und allgemein bei der Tiermast.
c) Verwendung von Thiohydantoinen als Tierfutterzusatz und allgemein bei der Tiermast.
d) Verwendung von bestimmten Thioharnstoffderivaten mit schilddrüsenfunktionshemmenden und blutzuckersenkenden Eigenschaften für die Tierfütterung und allgemin bei de.r Tiermast.
e) Verwendung von Thiobarbituraten als Tierfutterzusatz und allgemein bei der Tiermast.
f) .Verwendung bestimmter Methylthiouracil-derivaten als -Tierfutterzusatz und allgemin bei der Tiermast.
g) Verwendung bestimmter verzweigter niederer Fettsäuren als Tierfutterzusätze und allgemin bei der Rindermast.
h) Verwendung von Sulfonylharnstoffen mit Stoffwechselregulatoren.
Es soll jedoch daran erinnert werden, dass bei der Verwendung der obigen Merkmale.in weniger geeigneten Kombinatiozonen oder geeigneten Mastprogrammen keine optimalen Ergebnisse erwartet werden können.

Claims

Verwendung von niedrigen verzweigtkettigen flüchtigen

Fettsäuren als Zusatz zu Mastfutter für Tiers, insbesondere Rinder.