DE19652196A1 - Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen - Google Patents

Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen

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DE19652196A1
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Description

Die Erfindung betrifft homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid- Gewichtsprozent.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der ho­ mogenen steroidhaltigen Präformulierung für die angesprochene nied­ rigdosierte feste und halbfeste pharmazeutische Zubereitung.
Es ist bekannt, daß für die zuverlässige Wirkung eines Arzneimittels die homogene Wirkstoffverteilung eine wesentliche Voraussetzung ist.
Das Problem der homogenen Wirkstoffverteilung tritt besonders bei einzeldosierten festen und halbfesten Zubereitungsformen auf, in de­ nen der Wirkstoff nicht in gelöster Form vorliegt, beispielsweise Tablet­ ten, Dragees, Kapseln und Suppositorien.
Voraussetzung für die homogene Wirkstoffverteilung in den einzeldo­ sierten Arzneiformen ist einerseits eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffes in der Grundmischung bzw. Präformulierung und anderer­ seits das Beibehalten dieser Verteilung während der weiteren Verarbei­ tung. Inhomogenitäten in der Wirkstoff-Hilfstoffmischung und Ungenau­ igkeiten beider Weiterverarbeitung überlagern sich und führen zu Do­ sierungsschwankungen in festen und halbfesten einzeldosierten Arznei­ formen.
Bei hochdosierten Zubereitungen treten in der Regel keine gravieren­ den Mischungsinhomogenitäten auf.
Bei niedrigdosierten Arzneiformen besteht das primäre Problem in der Bereitstellung einer ausreichend homogenen und gegen Entmischung stabilen Verteilung der im Verhältnis zur Masse der pharmazeutischen Hilfsstoffe sehr geringen Wirkstoffmasse.
Aus der Fach- und Patentliteratur sind niedrigdosierte feste und halb­ feste steroidhaltige Zubereitungen bekannt, wobei die Herstellung der Formulierungen mittels trockner und feuchter Granuliertechnologien oder trockenen Mixingverfahren erfolgt.
M. DITTGEN, H. KALA et al. beschreiben beispielsweise in "Zur phar­ mazeutischen Technologie der Granulierung", Pharmazie 35, H. 4, S. 237-249, 1980 derartige Granuliertechnologien.
Problematisch dabei ist, eine gute Gleichförmigkeit (content uniformity) unter Vermeidung von Entmischungs- und Klassiereffekten, z. B. durch Abwirbeln und Ausblasen von feinen Wirkstoffpartikeln aus der Wirbel­ schicht, durch den Mischvorgang zu erreichen.
Nachteilig an nach diesen Technologien hergestellten Formulierungen ist
  • - der Einsatz mikronisierter Wirkstoffe und damit verbunden die Not­ wendigkeit einer zusätzlichen Prozeßstufe,
  • - ableitend daraus, die Möglichkeit der Rekristallisation und Agglome­ ratbildung über die aktiven Flächen der Wirkstoffpartikel und damit verbunden die negativen Auswirkungen auf Homogenität und Freisetzungseigenschaften.
In einer speziellen Form der Wirbelschicht-Sprühgranulierverfahren wird der Einsatz mikronisierter Wirkstoffe umgangen, indem der Wirk­ stoff in einem organischen Lösungsmittel in hoher Verdünnung gelöst und auf einen in einer Wirbelschicht bewegten grobkörnigen Hilfstoff aufgesprüht und aufbauend granuliert wird.
Die Nachteile der nach diesem Verfahren hergestellten Formulierungen sind:
  • - Entstehen von Abweichungen vom gewünschten Steroidgehalt durch Ausblasen von feinem steroidalen Abrieb aus der Wirbelschicht,
  • - aufgrund der langen Verweilzeiten im Herstellungsprozeß kann es bei thermisch instabilen Wirkstoffen zu unerwünschten Zerfallspro­ zessen kommen.
Ein nicht zu unterschätzender Nachteil des Verfahrens besteht darin, daß großen Mengen Lösungsmittel in den Finalstufen der galenischen Zubereitung verwendet werden, wobei es eines hohen anlagen- und si­ cherheitstechnischen Aufwandes (Ex-Schutz verbunden mit Stickstoffi­ nertisierung) bedarf.
In der EP 0 503 521 wird beschrieben, daß eine direkttablettierbare pharmazeutische Zubereitung durch Trockenmischung mikronisierter Steroide mit bestimmten Exzipienten (sprühgetrockneter Lactose) er­ reicht wird.
Es erweist sich als nachteilig:
  • - Nur ausgewählte Exzipienten weisen die erforderlichen adsorptiven Eigenschaften auf,
  • - Die Beladungskapazität der Oberflächen ist nur sehr begrenzt,
  • - Es müssen ebenfalls mikronisierte Wirkstoffe verwendet werden, die den Nachteil der Rekristallisation und Agglomeratbildung über die aktiven Flächen der Wirkstoffpartikel und damit verbunden die ne­ gativen Auswirkungen auf Homogenität und Freisetzungseigenschaf­ ten aufweisen.
M. DEKKER beschreibt in "The spray drying of pharmaceuticals", Drug Development an Industrial Pharmacy, 18 (11&12), S. 1169-1206, 1992 und
E. NÜRNBERG in "Darstellung und Eigenschaften pharmazeutisch rele­ vanter Sprühtrocknungsprodukte", Acta Pharmaceutica Technologica, 26 (1), S. 40-67, 1980
den Einsatz der Sprühtrocknungstechnologie zur galenischen Formulie­ rung pharmazeutischer Wirkstoffe, darunter auch Steroide.
Mit der Sprühtrocknung werden in erster Linie über Wirkstoffeinbettun­ gen bzw. Mikroverkapselungen (z. B. in polymere Hilfstoffe) oder Ein­ schlußkomplexe (in Gyclodextrine) retardierende oder löslichkeits- und stabilitätsverbessernde Wirkungen erzielt.
Nach J. COOPER; und J.E. REES, "Tableting research and technology", J.Pharm.Sci. 61 (1972), S. 1551-1555. kann die Sprühtrocknung ein­ gesetzt werden
  • - zum Überziehen von Arzneistoffpartikeln mit schützenden Hüllen und zur Modifikation der physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe und Hilfstoffe mit dem Ziel, ihre Weiterverarbeitung (z. B. Tabletten) zu erleichtern.
Nach H. KALA et al., "The use of spraydrying in pharmacy", Pharmazie, 34, H. 12 (1979), 779-784 ist der Einsatz der Sprühtrocknung zur Erzie­ lung bestimmter Eigenschaften bei Wirk- und Hilfsstoffen, die über eine einfache Trocknung und gleichzeitige Mikronisierung hinausgehen, grundsätzlich bekannt.
Beispielsweise können metastabile Arzneistoffmodifikationen bzw. amorphe Wirkstoffe standardisiert hergestellt werden, um die Auflö­ sungsgeschwindigkeit zu verbessern oder Unsicherheitsfaktoren auszu­ schalten, die durch die Existenz verschiedener Kristallmodifikationen bedingt sind.
In diesem Zusammenhang werden insbesondere Sprüheinbettungen in verschiedene Hilfstoffe und Sprühtrocknung von Suspensionen aus Arzneistofflösung und unlöslichem Hilfsstoff (Cellulosen) erwähnt.
Außerdem erwähnen H. KALA et al., daß bereits Sprühprodukte (Hilfsstoffe als Trockenbindemittel, Wirkstoffe und Kombinationen) in Gestalt von kugelförmigen, frei fließenden Partikeln für die Di­ rekttablettierung zum Einsatz kamen.
Auch M. DEKKER erwähnt in "The spray drying of pharmaceuticals", Drug Development an Industrial Pharmacy, 18 (11&12), S. 1169-1206, 1992, daß feine freifließende Hilfsstoffgranulate (Füllstoffe, Binder, Sprengmittel, Farbstoffe) für die Direkttablettierung über Sprüh­ trocknung hergestellt werden können.
Zweck dieser Sprühgranulierverfahren ist es, günstigere Verarbei­ tungseigenschaften, die jedoch in der Regel mit einer Kornvergröbe­ rung verbunden sind, für die Direkttablettierung zu erzielen.
Der Nachteil dieser Technologien hinsichtlich der direkten Herstellung von niedrigdosierten pharmazeutischen Zubereitungen besteht darin:
  • - Aufgrund des groben Korns dieser Granulate ist die erforderliche Gehaltsgleichförmigkeit über ein nachfolgendes Mixing nicht immer gegeben,
  • - die Sprühgranulierung der notwendigerweise hochverdünnten Steroid-Lösungen bzw. -Suspensionen ist wegen der großen Volu­ mina sehr aufwendig.
Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdo­ sierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent und die Herstellung einer homogenen steroidhaltigen Präformulierung für eine niedrigdosierte feste und halbfeste pharmazeutische Zubereitung mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent mittels Sprühtrocknung, wobei in einem konventionellen Trockenmisch­ verfahren unter Vermeidung der o.g. Nachteile die Präformulierung zu einer direkttablettierbaren pharmazeutischen Zubereitung verarbeitet werden kann, sind in der Patent- und Fachliteratur nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, steroidhaltige Präformulie­ rungen bereitzustellen, die die Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzentrations­ gehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent mit guter Homogenität des Steroid-Hilfsstoffgemisches verbunden mit einer guten Stabilität der Wirkstoffverteilung in der pharmazeutischen Zubereitung gewähr­ leisten.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung homogener steroidhaltiger Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fe­ ster und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzen­ trationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent erhältlich durch )Verdampfen des den steroidalen Wirkstoff enthaltenden Dispersionsmit­ tels aus einer mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen versetzten Sus­ pension, wobei man einen Sprühnebel erzeugt, dessen mittlerer Tropfendurchmesser größer ist als der mittlere Durchmesser der Hilfstoffpartikel und die maximale Korngröße der getrockneten Partikel der steroidhaltigen Präformulierung um weniger als 30% im Vergleich zur Korngröße des Hilfsstoffes vergrößert, gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung werden in den Ansprüchen 2 und 3 aufgezeigt.
Es erweist sich als besonders vorteilhaft, wenn man die maximale Korngröße der getrockneten Partikel der steroidhaltigen Präformulie­ rung um weniger als 10% im Vergleich zur Korngröße des Hilfsstoffes vergrößert.
Auch ist besonders vorteilhaft daß die Konzentration des steroidalen Wirkstoffes in der steroidhaltigen Präformulierung 5-30 Gewichtspro­ zent beträgt.
Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung ist im Anspruch 4 aufgezeigt.
Anspruch 5 beschreibt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstel­ lung einer homogenen steroidhaltigen Präformulierung für eine nied­ rigdosierte feste und halbfeste pharmazeutische Zubereitung mit ei­ nem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent.
Die vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im Anspruch 6 aufgezeigt.
Als Sexualhormon kommt vorzugsweise ein Bestandteil aus der Gruppe der Estrogene, der Gestagene und der Antigestagene oder ein Bestand­ teil, der die vorgenannten Wirkstoffe nach Verabreichung rasch abspal­ tet, zum Einsatz.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen homogenen steroidhaltigen Präformulierungen näher beschrieben werden:
Der oder die steroidalen Wirkstoffe werden in einem geeigneten Lö­ sungsmittel, z. B. Ethanol, gelöst.
Es erfolgt eine eventuelle Zugabe von stabilitätsverbessernden, resorp­ tionsbeschleunigenden oder die Freisetzungskinetik modifizierenden Hilfsstoffen. Anschließend wird der Hilfsstoff mit einem Masseverhältnis zum gelösten Steroid von 1 : 1 bis 100 000 : 1 suspendiert. Dabei erweist sich ein Bereich von 2 : 1 bis 20 : 1 für das Verfahren als besonders vorteilhaft. Als Hilfsstoffe können z. B. α-Lactosemonohydrat, mikrokri­ stalline Cellulose oder anorganische Calziumsalze, vorzugsweise in mi­ kronisierter Form, verwendet werden.
Anschließend erfolgt die Sprühtrocknung der Suspension zur schonen­ den und raschen Entfernung des Lösungsmittels und zur stabilen und feindispersen Verteilung des Wirkstoffs auf der Hilfsstoffoberfläche.
Es ist besonders bemerkenswert, daß aus der versprühten Suspension Wirkstoff- und Hilfsstoffpartikel nicht nebeneinander getrocknet wer­ den. Durch Wahl der Prozeßbedingungen beim Sprühvorgang kann der Wirkstoff nahezu vollständig und stoffschlüssig auf dem Hilfsstoff ge­ bunden werden kann.
Eine wesentliche Rolle spielen dabei die Korngrößenverteilung des Hilfsstoffs, die Feststoffkonzentration der Suspension, die Wirk­ stoffkonzentration der Lösung und die Tropfengrößenverteilung im Sprühnebel, die wiederum von der Wirkung des Zerstäuberaggregates (Düse, Scheibe) und von der Viskosität der Lösung wesentlich beein­ flußt wird.
Der Sprühprozeß ist so zu fahren, daß der mittlere Tropfendurchmesser im Sprühnebel größer ist als der mittlere Durchmesser der Hilfsstoff­ partikel, aber auch nicht so groß, daß durch Granulierung eine wesent­ liche Kornvergröberung eintritt.
In Abhängigkeit vom verwendeten Sprühtrocknungsgerät und vom Stoffsystem sind die Prozeßbedingungen spezifisch einzustellen.
Die so hergestellten steroidalen Präformulierungen werden mit anderen direkttablettierbaren Hilfsstoffen, wie z. B. Tablettose, Ludipress, Em­ compress oder Avicel in einem geeigneten Mischer trocken gemischt und anschließend in Hartgelatine- oder als Suspension in öliger Form in Weichgelatine-Kapseln abgefüllt oder in üblicher Form tablettiert. Die Tabletten werden mit den üblichen und bekannten Hilfsstoffen dragiert oder wäßrig oder organisch beschichtet.
Mit der Erfindung werden steroidale Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid- Gewichtsprozent bereitgestellt, die sich durch ihre Homogenität und Stabilität gegen Entmischung auszeichnen, wobei der steroidale Wirk­ stoff feindispers und mit dem Hilfsstoff stoffschlüssig verbunden enthal­ ten ist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß derartige steroidale Präformulierungen in einem geeigneten Mischer trocken mit den übli­ chen Tablettierhilfsstoffen problemlos zu niedrigdosierten pharmazeu­ tischen Zubereitungen mit sehr guter und stabiler Wirkstoffhomogenität verarbeitet werden können.
Die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehaltes der einzeldosierten Arz­ neiformen erfolgt nach den Vorschriften der PhEur und des DAB 1996. Sie beruht auf der Bestimmung des Arzneistoffgehaltes einer Anzahl einzeldosierter Einheiten, um festzustellen, ob der Einzelgehalt inner­ halb der festgesetzten Grenzen liegt, bezogen auf den Durchschnitts­ gehalt eines Musters.
Ausführung
In 10 willkürlich nach dem Stichprobenverfahren entnommenen Einhei­ ten wird einzeln der Arzneistoffgehalt mit Hilfe eines geeigneten analy­ tischen Verfahrens bestimmt.
Tabelle 1 zeigt die Eigenschaften von Tabletten auf, deren Präformu­ lierung nach Ausführungsbeispiel 2 hergestellt wird.
Tabletten mit 30 µg Ethinylestradiol
Gleichförmigkeit des Gehaltes nach Ph.Eur./DAB: 29 µg
relative Standardabweichung - S rel: 2,26%
Entsprechend Content Uniformity Test - anzuwenden bei einem Wirkstoffanteil von 50 mg und weniger pro Einzeldosis - wird die Homogenität bewiesen.
Es wird außerdem nachgewiesen:
Wirkstoff-Freisetzung (n=6) 82% nach 45 min
Forderung: <= 75% nach 45 min
S rel: 1,53%
Härte (n=10): 35,6 N
Gleichförmigkeit der Tablettenmasse nach Ph.Eur./DAB: erfüllt
mittlere Tablettenmasse (n=100): 50,7 mg
S rel: 2,10%
max: 54,0 mg
min: 49,0 mg
Tabelle 2 zeigt die Eigenschaften von Tabletten auf, deren Präformu­ lierung nach Ausführungsbeispiel 3 hergestellt wird.
Tabletten mit 250 µg Sulfamatsteroid
Gleichförmigkeit des Gehaltes nach Ph.Eur./DAB: 253 µg
relative Standardabweichung - S rel: 1,28%
Entsprechend Content Uniformity Test - anzuwenden bei einem Wirkstoffanteil von 50 mg und weniger pro Einzeldosis - wird die Homogenität bewiesen.
Es wird außerdem nachgewiesen:
Wirkstoff-Freisetzung (n=6) 101,0% nach 45 min
Forderung: <= 75% nach 45 min
S rel: 3,4%
Zerfallszeit 1:19 min
Härte (n=10): 36,7 N
Gleichförmigkeit der Tablettenmasse nach Ph.Eur./DAB: erfüllt
mittlere Tablettenmasse (n=100): 51,9 mg
S rel: 0,86%
max: 53,0 mg
min: 51,0 mg
Tabelle 1 und Tabelle 2 zeigen auf, daß die erfindungsgemäßen steroidalen Präformulierungen zu niedrigdosierten pharmazeutischen Zubereitungen mit sehr guter und stabiler Wirkstoffhomogenität verar­ beitet werden können.
Die Vorteile des erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfin­ dungsgemäßen homogenen steroidhaltigen Präformulierungen sind:
  • - Sehr gute und stabile Wirkstoffhomogenität in der pharmazeutischen Zubereitung zur Tablettierung.
  • - Durch die Wahl der Hilfsstoffkörnung wird die für nachfolgende Mischvorgänge wichtige Grenzkorngröße der Präformulierung defi­ niert, da durch das Aufsprühen des Wirkstoffs diese Körnung nur unwesentlich vergröbert wird (siehe Beispiel 1-3, Tabellen 3-5).
  • - Somit werden Inhomogenitäten und Entmischungs- bzw. Klassieref­ fekte während des nachfolgenden Mischvorgangs vermieden.
  • - Die vorteilhaften galenischen Eigenschaften des Hilfsstoffes werden auf den Präformulierung übertragen und die Feststoffeigenschaften des Wirkstoffes werden stabilisiert.
  • - Es treten keine, wie bei mikronisierten Steroiden häufig beobachtet, Agglomerisationen und damit verbundenen Aktivitätsänderungen auf.
  • - Es kann auf den Einsatz mikronisierter Steroide verzichtet werden. Dies bedeutet die Einsparung einer aufwendigen Prozeßstufe.
Mikronisierte Steroidwirkstoffe, wie z. B. Desogestrel, neigen oftmals zu nachträglichen Rekristallisations- und Agglomerisationseffekten, wodurch die Wirkstoffhomogenität und Freisetzung negativ beein­ flußt werden.
  • - Gleichfalls wird der Einfluß der Kristallisation bei der Wirkstoffher­ stellung, d. h. die oftmals komplizierte Definition und Validierung der Kristallstruktur und Kristallinität, nivelliert.
  • - Die Präformulierungen sind gegen Entmischung stabil und lagerfä­ hig.
  • - Durch die Sprühtrocknung der über eine Düse oder Zerstäuberschei­ be in einem Trocknungsgas feinverteilten Suspensionstropfen (mit Wirkstofflösung umhüllte Hilfsstoffpartikel) wird durch rasche Ab­ dampfung des Lösungsmittels eine stoffschlüssige und feindisperse Bindung des Wirkstoffs mit der Hilfsstoffoberfläche erreicht. Hierdurch sind die adsorptiven Eigenschaften des Hilfsstoffs, die nach dem Stand der Technik für ein trockenes Mixing mit mikroni­ sierten Steroide entscheidend sind und wodurch die Hilfsstoffaus­ wahl wesentlich eingeschränkt wird, nur von untergeordneter Bedeu­ tung.
  • - Die Beladung des Hilfsstoffs mit Wirkstoffen kann wesentlich höher sein als bei einem mechanischen Mixing des Hilfsstoffs mit mikroni­ sierten Steroiden.
    Es kann eine Beladung von 1 (g Steroid/g Hilfsstoff) erreicht wer­ den.
    Die erzielbare Beladung ist nur abhängig von der Löslichkeit des Steroids im verwendeten Lösungsmittel, von der Tropfengröße (Sprühbedingungen) und der Teilchengröße des Hilfsstoffs.
  • - Gemeinsam mit dem gelösten Steroid und suspendiertem Hilfsstoff können weitere stabilitätsverbessernde, resorptionsbeschleunigende oder die Freisetzungskinetik modifizierende Hilfsstoffe, die in gelö­ ster oder suspendierter Form vorliegen können, sprühgetrocknet werden.
  • - Das Einbringen dieser Hilfsstoffe bereits in der Präformulierungsstu­ fe entlastet die Mixingstufe der pharmazeutischen Endformulierung und überträgt die o.g. Vorteile der Sprühtrocknung bezüglich der Steroidverteilung auf dem Hilfsstoff auch auf diese Hilfstoffe.
  • - Es ist außerdem möglich, z. B. durch Einsatz entsprechender lösli­ cher Hilfsstoffe den Wirkstoff in der Hilfsstoffhülle molekulardispers einzubetten und somit die Freisetzung zu beschleunigen oder zu re­ tardieren bzw. den Wirkstoff gegen die Umgebung zu schützen.
  • - Über das Sprühverfahren sind somit mehr galenische Möglichkeiten gegeben als über das trockene Mixing von mikronisierten Steroiden und Hilfsstoffen.
  • - Das Sprühtrocknungsverfahren ist, da die Abdampfung des Lö­ sungsmittels innerhalb von Sekundenbruchteilen erfolgt, gerade bei thermisch empfindlichen Steroiden (z. B. Sulfamatsteroide) ein äu­ ßerst schonendes Verfahren.
  • - Die o.g. Vorteile erlauben die flexible Herstellung von steroidalen Präformulierungen mit spezifischen galenischen Eigenschaften zur pharmazeutischen Endformulierung der Tablettenmasse.
  • - Der galenische Aufwand und die pharmazeutische Technologie zur Endformulierung werden drastisch reduziert und vereinfacht.
  • - Die in einer Vorstufe hergestellten, mit Steroid hochbeladenen und damit verbunden mengenmäßig geringe Präformulierungen können im trockenen Mixingverfahren problemlos mit den üblichen Tablet­ tierhilfstoffen zu sehr homogenen Tabletten verarbeitet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Präformulierungen soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch dadurch nicht einge­ schränkt werden.
Beispiel 1
25 g Desogestrel werden in 562 g Ethanol (96%, DAB) und 63 g Wasser gelöst.
Zur klaren Lösung gibt man unter Rühren 125 g Lactose-Monohydrat (Sorbolac 400, MEGGLE).
Die Suspension wird über einen Sprühtrockner mit Zweistoffdüse im Gleichstromverfahren getrocknet
Bedingungen:
Lufteintrittstemperatur: 115°C
Luftaustrittstemperatur: 66°C
Zulauf der Suspension: 10 ml/min
Sprühdruck (N2): 2.5 bar (ü)
Düse: 0.7 mm
Trocknungsluft: 350 L/min
Das Trockenprodukt wird über einen Zyklon abgeschieden.
Korngrößenanalyse
Die Angaben betreffen Aussagen zur maximalen Korngröße.
Beispielsweise stellt die Aussage x90 dar, daß 90% der eingesetzten Lactose und der Präformulierung in ihrer Korngröße kleiner sind als 24,18 bzw. 26,75 µm.
Beispiel 2
12 g Ethinylestradiol werden in 180 g Ethanol (96%, DAB) gelöst.
Zur klaren Lösung gibt man unter Rühren 48 g Lactose-Monohydrat (Sorbolac 400, MEGGLE).
Die Suspension wird über einen Sprühtrockner mit Zweistoffdüse im Gleichstromverfahren getrocknet.
Bedingungen:
Lufteintrittstemperatur: 140°C
Luftaustrittstemperatur: 74°C
Zulauf der Suspension: 10 ml/min
Sprühdruck (N2): 1.3 bar (ü)
Düse: 0.7 mm
Trocknungsluft: 300 L/min
Das Trockenprodukt wird über einen Zyklon abgeschieden.
Korngrößenanalyse
Beispiel 3
6 g eines Sulfamatsteroids werden in 240 g Ethanol (96%, DAB) gelöst.
Zur klaren Lösung gibt man unter Rühren 22 g Lactose-Monohydrat (Sorbolac 400, MEGGLE).
Die Suspension wird über einen Sprühtrockner mit Zweistoffdüse im Gleichstromverfahren getrocknet.
Bedingungen:
Lufteintrittstemperatur : 120°C
Luftaustrittstemperatur : 62°C
Zulauf der Suspension: 10 ml/min
Sprühdruck (N2): 1.3 bar (ü)
Düse: 0.7 mm
Trocknungsluft: 300 L/min
Das Trockenprodukt wird über einen Zyklon abgeschieden.
Korngrößenanalyse
Die Korngrößenanalysen zeigen auf, daß durch die Wahl der Hilfs­ stoffkörnung die für nachfolgende Mischvorgänge wichtige Grenz­ korngröße der Präformulierung definiert wird, da durch das Aufsprühen des Wirkstoffs diese Körnung nur unwesentlich vergröbert wird.
Somit werden Inhomogenitäten und Entmischungs- bzw. Klassiereffekte während des nachfolgenden Mischvorgangs vermieden.

Claims (6)

1. Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent
erhältlich durch
Verdampfen des den steroidalen Wirkstoff enthaltenden Dispersionsmittels aus einer mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen versetzten Suspension,
wobei man
einen Sprühnebel erzeugt, dessen mittlerer Tropfen­ durchmesser größer ist als der mittlere Durchmesser der Hilfstoffpartikel
und die maximale Korngröße der getrockneten Partikel der steroidhaltigen Präformulierung um weniger als 30% im Vergleich zur Korngröße des Hilfsstoffes vergrößert.
2. Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des steroidalen Wirkstoffes 0,001 bis 50 Gewichtsprozent beträgt.
3. Homogene steroidhaltige Präformulierungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch übliche Hilfsstoff in mikronisierter Form vorliegt.
4. Homogene steroidhaltige Präformulierungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der steroidale Wirkstoff mindestens ein Bestandteil aus der Gruppe der Sexualhormone darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung homogener steroidhaltiger Präformulierungen für niedrigdosierte feste und halbfeste pharmazeutische Zubereitungen mit einem Konzentrationsgehalt von 0,001 bis 1 Steroid-Gewichtsprozent,
dadurch gekennzeichnet,
daß man aus einer Suspension mit dispergiertem pharmazeutisch üblichen Hilfsstoff das den steroidalen Wirkstoff enthaltende Dispersionsmittel verdampft,
wobei man einen Sprühnebel erzeugt, dessen Tropfen­ durchmesser größer ist als der mittlere Durchmesser der Hilfsstoffpartikel
und die maximale Korngröße der getrockneten Partikel der steroidhaltigen Präformulierung um weniger als 30% im Vergleich zur Korngröße des Hilfsstoffes vergrößert.
6. Verfahren zur Herstellung homogener steroidhaltiger Präformulierungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch übliche Hilfsstoff in mikronisierter Form vorliegt.
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