DE19640700A1 - Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe - Google Patents

Description

Die Erfindung befaßt sich mit der photodynamischen Diagnose von Tumorgewebe und betrifft insbesondere eine Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe im menschlichen oder tierischen Körper mit Hilfe einer fluoreszenzfähigen Markersubstanz und mit einem Endoskop sowie einer Lichtquelle. Dabei sind Mittel vorgesehen, um Licht von der Lichtquelle über das Endoskop zum Diagnoseort in jeweils einem von wenigstens zwei wählbaren Spektralbereichen, nämlich einem Weißlichtbereich und einem Bereich mit blau-violettem Licht, zu leiten und jeweils eine visuelle Untersuchung mit Weißlicht ausführen und eine in einem etwaigen Tumorgewebe eingelagerte Markersubstanz zum Fluoreszieren anregen zu können.

Bei einer solchen bekannten Einrichtung erhält ein Patient zur Tumoruntersuchung eine systemische, orale, topische, instillierte oder anderweitig verabreichte Gabe des Farbstoffes δ-Aminolävulinsäure (ALA). Nach einer gewissen Einwirkungsdauer setzt der Körper diese Substanz in den Farbstoff Porphyrin IX (PP IX) um. Dieser lagert sich bevorzugt in den krankhaft veränderten Bereichen (DE 42 28 106 A) ein. Bei Beleuchtung der Organoberfläche mit Licht geeigneter Spektralzusammensetzung fluoreszieren die Bereiche hoher PP IX Konzentration in roter Farbe und ermöglichen damit eine leichte Auffindbarkeit und räumliche Abgrenzung des befallenen Gebietes.

Das zur Anregung des PP IX geeignete Licht enthält lediglich spektrale Anteile von etwa 380 bis 445 nm, erscheint dem Auge intensiv blau-violett und ist damit für eine normale Diagnose und zur räumlichen Orientierung, z. B. in der zu untersuchenden Körperhöhle, nur bedingt geeignet, denn es ist wünschenswert, vor der fluoreszensgestützten Diagnose eine Diagnose unter Weißlicht durchzuführen und diese gegebenenfalls auch zu wiederholen. Das heißt, daß der untersuchende Arzt zwischen diesen beiden Betriebsarten wählen können muß.

Allerdings wird durch die intensive Beleuchtung der Organoberfläche der Farbstoff in den Anreicherungsgebieten relativ schnell abgebaut, wodurch die Fluoreszenzintensität abnimmt und schließlich vollständig verschwindet. Dieser Vorgang wird "Ausbleichen" genannt. Das Ausbleichen tritt jedoch nicht nur bei der Beleuchtung mit Blaulicht auf, d. h. im Blaulichtmodus, sondern auch bei der Beleuchtung im Weißlicht, dem Weißlichtmodus, da das Weißlicht die fluoreszenzanregenden Spektralteile ebenfalls enthält. Bei der Untersuchung mit Weißlicht wird daher die für eine effektive Fluoreszenzdiagnose zur Verfügung stehende Zeit verkürzt. Da die Untersuchung mit Weißlicht im allgemeinen zuerst durchgeführt wird, kann es sogar vorkommen, daß der Farbstoff, d. h. die Markersubstanz, vor dem ersten Einschalten des eigentlichen Anregungslichtes bereits ausgeblichen ist, wodurch die fluoreszenzgestützte Diagnose nicht mehr möglich ist.

Außerdem hebt sich in manchen Fällen der Tumor bei der Fluo­ reszenzuntersuchung im Blaulichtmodus nicht deutlich genug oder nicht eindeutig vom gesunden Gewebe ab. In solchen Fällen wäre eine Anhebung des Kontrastes wünschenswert.

Aus DE 196 08 027 A1 ist eine Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe bekannt. Die Untersuchung wird bei der bekannten Einrichtung in zwei Betriebsarten, nämlich im Weißlichtmodus und im Blaulichtmodus, ausgeführt, allerdings ohne daß dem Patienten eine Markersubstanz zugeführt wurde. In der Lichtquelle befindet sich ein Anregungslichtfilter, das nur Licht in einem schmalen Wellenlängenband von 420 bis 480 nm durchläßt, um am Krebsgewebe eine Fluoreszenzbeobachtung mit einem Endoskop durchführen zu können. Bei der Beobachtung im Weißlichtbereich wird dieses Anregungslichtfilter aus dem Lichtweg herausgenommen. An das Endoskop ist eine Fernsehkameraeinheit anschließbar, die eine Normalkamera zur Aufnahme eines normalen Betrachtungsbildes, d. h. im Weißlichtbereich, und eine Fluoreszenzkamera zur Aufnahme eines Fluoreszenzbildes umfaßt. Ein optisches System in der Fernsehkameraeinheit enthält ein Filter für die Fluoreszenzbeobachtung, das der Abbildungslinse vorgeordnet ist und das Licht mit Wellenlängen, die von dem Anregungslichtfilter durchgelassen werden, sperrt und nur Licht mit Wellenlängen größer als 480 nm und kleiner als 520 nm durchläßt. Nur dieses Licht kann also den Bildverstärker der Fluoreszenzkamera erreichen.

Bei dieser bekannten Einrichtung wird, wenn biologisches Gewebe mit Licht im Bereich von 470 bis 480 nm beleuchtet wird, zur Erzeugung von Fluoreszenzlicht in einem Bereich in der Größenordnung von 480 bis 600 nm mit einer Intensitätsspitze von 480 bis 520 nm gearbeitet, wobei allerdings Krebsgewebe oder anderes angegriffenes Gewebe nicht fluoresziert. Befindet sich das Anregungslichtfilter im Strahlengang, so wird also nur von einem Normalgewebe des Objekts erzeugtes fluoreszierendes Licht den Bildverstärker der Fluoreszenzkamera in der Kameraeinheit erreichen und entsprechend verstärkt. Somit kann, da die aus DE 196 08 027 A1 bekannte Einrichtung keine Markersubstanz zur Markierung des Tumorgewebes verwendet, auch das Problem des Ausbleichens der Markersubstanz nicht auftreten.

DE 195 12 518 A1 beschreibt ein Gerät zur Behandlung von Tumoren, das eine Lichtquelle enthält, die ein Strahlenbündel mit ultravioletter, sichtbarer und intraroter Strahlung abgibt. Ein Infrarotfilter sowie ein Filter für sichtbare Strahlung sind einem Lichtleiter vorgeordnet, der das gefilterte Strahlenbündel auf einen angegriffenen Gewebeteil richtet. Zur Behandlung wird dem Patienten TiO2 (Titandioxid) verabreicht, das sich in Tumorzellen stärker anreichert als in normalen Zellen. Somit wird, wenn die Tumorzellen mit elektromagnetischen Wellen einer Wellenlänge vom Röntgenbereich bis Ultraviolett bestrahlt werden, das TiO2 angeregt, so daß die Tumorzellen durch dabei freigesetzten aktiven Sauerstoff zerstört werden. Abgesehen von der Tatsache, daß das aus DE 195 12 518 A1 bekannte Gerät zur Behandlung und nicht zur Diagnose von Tumoren verwendet wird, ist in keiner der Betriebsarten ein Schutzfilter vorgesehen. Der Bereich, der das TiO2 in den Tumorzellen anregt (ca. 280 bis 400 nm), wird immer vollständig durchgelassen.

Es ist Aufgabe dieser Erfindung, eine gattungsgemäße Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe mit Hilfe einer fluoreszenzfähigen Markersubstanz so auszugestalten, daß vor und in Pausen zwischen einer photodynamischen Diagnose eine übliche visuelle Diagnose durchführbar ist, ohne die für die Fluoreszenzdiagnose nötige Konzentration der fluoreszenzfähigen Markersubstanz zu verringern.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß bei der visuellen Diagnose mit Weißlicht in den Strahlengang des weißen Lichtes ein Anti-Ausbleichfilter eingeschwenkt werden kann, welches in einem Fluoreszenz anregenden Spektralbereich liegendes Licht ausfiltert.

Bevorzugt läßt das Anti-Ausbleichfilter Licht erst oberhalb einer Wellenlänge der maximalen Absorption der angelagerten Markersubstanz durch. Zweckmäßigerweise liegt die Kante des Anti-Ausbleichfilters zwischen etwa 420 bis 460 nm, z. B. bei etwa 430 nm.

Um das Auge des untersuchenden Arztes vor dem beim Blaulichtmodus eingestrahlten intensiven Blaulicht zu schützen und damit der Arzt die interessierenden evtl. rot-fluoreszierenden Gewebebereiche im Blaulichtmodus betrachten kann, enthält das Endoskop ein Farbfilter, das Spektralanteile, die oberhalb eines im Bereich von 430 bis 460 nm liegenden Wertes liegen, durchläßt und die kürzeren Wellenlängen ausfiltert.

Dieses Farbfilter wird bevorzugt in das Endoskop eingesetzt, wobei es sich um ein Videoendoskop oder ein optisches Endoskop handeln kann. Grundsätzlich kann ein herkömmliches Stecktrichterendoskop verwendet werden und das Farbfilter im aufzusteckenden Okularteil untergebracht sein. Verwendbar sind jedoch auch Endoskope oder Videoendoskope mit festem Okulartrichter. Dann kann das Farbfilter entweder distal oder im festen Okulartrichter angeordnet sein. Um die Transmissionsverluste für das Anregungslicht zu minimieren, werden verlustarme Lichtleiter im Lichtweg des Anregungslichts verwendet, wie z. B. Quarzlichtleiter oder Flüssiglichtleiter.

Weiterhin sieht die Erfindung vor, daß die Lichtquelle in eine dritte Betriebsart umgeschaltet werden kann, d. h., daß wahlweise drei Filter zur Verfügung stehen. Diese dritte Betriebsart wird in solchen Fällen gewählt, bei denen der Kontrast des Tumors zum umliegenden Gewebe schwach ist oder wenn mit den beiden ersten Betriebsarten trotz eines Verdachtes auf einen Tumor kein solcher entdeckt werden konnte. Bei dieser dritten Betriebsart wird ein Kontrastfilter in den Lichtweg des blau-violetten Anregungslichts eingeschwenkt, welches so ausgelegt ist, daß es einen möglichst hohen Farbkontrast des im roten Bereich fluoreszierenden Tumors zum benachbarten Gewebe bietet. Auf diese Weise entsteht ein dunkler Hintergrund, vor dem die fluoreszierenden Bildteile besonders deutlich hervortreten. Hierbei muß berücksichtigt werden, daß noch möglichst viel blau-violettes Anregungslicht durchgelassen wird, um die Fluoreszenzerscheinung aufrechtzuerhalten, da die verwendeten Substanzen nach Wegfall des Anregungslichtes höchstens einige Nanosekunden nachleuchten.

Durch das Kontrastfilter kann die langwellige Kante des blauen Anregungslichtes im Spektraldiagramm nach links bevorzugt bis unter die kurzwellige Kante (435 nm) des Endoskop-Farbfilters, verschoben werden.

Um die Intensitätsverluste des Anregungslichts möglichst gering zu halten, kann alternativ ein Kontrastfilter eingesetzt werden, das die langwellige Kante des Blaulichts auf etwa 440 nm legt.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines in der Zeichnung dargestellten Ausführungsbeispieles. Es zeigen:

Fig. 1 ein Spektrum, das schematisch die spektralen Verhältnisse im Blaulicht-Anregungsmodus verdeutlicht,

Fig. 2 einen gespreizten Bereich des Spektrums zwischen 340 und 500 nm, in den das Absorptionsspektrum von PP IX im Gewebe normiert auf die maximale Absorption bei etwa 407 nm und zusätzlich das Integral über das Absorptionsspektrum von PP IX eingetragen sind,

Fig. 3 schematisch den Aufbau einer erfindungsgemäßen Einrichtung und

Fig. 4 eine als Schwenkfilter ausgeführte Filtereinrichtung, die eine Auswahl der Betriebsarten durch Einschwenken mehrerer verschiedener Lichtfilter in den Lichtweg ermöglicht.

Die Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe besteht gemäß Fig. 3 im wesentlichen aus einer Lichtquelle 1, einem Lichtleitkabel 2 zur Verbindung der Lichtquelle 1 und einem Endoskop 3. Das Endoskop 3 ist okularseitig mit einem Farbfilter 4 versehen, welches blau-violettes Licht nur noch in geringen Anteilen durchläßt.

Als Lichtleiter kommt ein Quarzlichtleiter oder ein Flüssiglichtleiter in Betracht. Im übrigen sollte der Lichtleiter eine besonders hohe Transmission im blau­ violetten Spektralbereich gewährleisten.

Die Lichtquelle 1 enthält neben (nicht dargestellten) elektrischen Schaltungen eine Lampe 5. Ein Infrarotfilter 6 ist im Strahlengang angeordnet, um schädliche Wärmestrahlung auszufiltern. Über eine Linse 7 wird das Licht in das proximale Ende des Lichtleitkabels 2 eingekoppelt. Diese Linse kann entfallen, wenn eine selbstfokussierende Lampe (DE 196 08 027 A) verwendet wird. Distalseitig des Infrarotfilters 6 ist eine Schwenkfiltervorrichtung 8 vorgesehen, mit der zur Auswahl der Betriebsarten entsprechende Filter zusätzlich in den Strahlengang geschwenkt werden können.

Aus Fig. 4 ist zu erkennen, daß die Schwenkfiltervorrichtung 8 drei Filter 8a, 8b und 8c aufweist, die auf einem Flügel 9 angeordnet sind, der von einer an sich bekannten Schwenkvorrichtung 10 bewegbar ist, so daß wahlweise eines der Filter 8a, 8b, 8c in den Strahlengang von der Lampe 5 zum Lichtleitkabel 2 eingeschwenkt werden kann.

Der Flügel 9 trägt ein Filter 8a für das blaue Anregungslicht (nur Blaulicht wird durchgelassen), ein Filter 8b, das als Anti-Ausbleichfilter das Ausbleichen der fluoreszierenden Substanz verhindert, und ein Filter 8c, das als Kontrastfilter zur Erhöhung des Kontrastes zwischen den rot fluoreszierenden und den anderen Gewebebereichen dient.

Fig. 1 zeigt die normierten spektralen Bereiche

• - des blauen Anregungslichts (3) von etwa 380 bis 445 nm (schräg schraffierter Bereich),
• - den Bereich (6), den das Endoskop-Farbfilter (4) durchläßt, und
• - den Bereich (7) des rot-violetten Fluoreszenzlichtes (vertikal schraffierter Bereich). Hieraus wird auch deutlich, daß die relative Intensität des von dem Markerfarbstoff im Tumorgewebe emittierten Fluoreszenzlichts relativ gering ist.

In Fig. 2 ist der Bereich des Spektrums zwischen 340 und 500 nm gespreizt wiedergegeben. Außerdem sind als ausgezogene Kurve (1) das Absorptionsspektrum von PP IX im Gewebe und in Form einer gestrichelten Kurve (2) das Integral über das Absorptionsspektrum gemäß der Kurve (1) eingetragen. Da das Absorptionsspektrum ein Maß für die durch eine bestimmte Anregungswellenlänge hervorgerufene Fluoreszenz ist, liefert die Kurve (2) einen Wert für die Fluoreszenzintensität bei Anregung mit einem breiten Spektrum. Daher ist die Lichtquelle 1 so ausgelegt, daß sie im Blaulicht-Anregungsmodus die Kurve (1) möglichst gut überdeckt. Ultraviolette Spektralanteile, d. h. solche mit einer Wellenlänge unter 380 nm, stellen ein Gefahrenpotential dar und sind daher nicht erwünscht. Anteile oberhalb 440 nm liefern kaum noch Beiträge zur Fluoreszenzanregung, können jedoch den Farbkontrast herabsetzen. Das Anregungslichtspektrum (3) geht deshalb vorteilhafterweise von etwa 380 bis 445 nm (strichpunktiert eingerahmter Bereich in Fig. 2).

Im Weißlichtmodus beginnt das abgestrahlte Spektrum (siehe Bereich (4) in Fig. 2) der Lichtquelle 1 ebenfalls bei 380 nm und erstreckt sich üblicherweise bis etwa 700 nm. Längerwellige Anteile (Wärmestrahlung) werden weggefiltert. Es ist offensichtlich, daß dieses Spektrum (4) des Weißlichtmodus den Farbstoff (Markersubstanz) in gleicher Weise wie das blaue Anregungslicht anregt und den Farbstoff somit ausbleicht.

Erfindungsgemäß wird deshalb im Weißlichtmodus das Anti-Ausbleichfilter 8b in den Strahlengang von der Lampe 5 der Lichtquelle 1 zum Lichtleitkabel 2 eingeschwenkt. In Fig. 2 ist der Spektralbereich des Anti-Ausbleichfilters 8b als Bereich (5) eingetragen und liegt oberhalb von etwa 435 nm. Dadurch läßt das Anti-Ausbleichfilter im weißen Anregungslicht nur noch Licht oberhalb einer Wellenlänge durch, die über der maximalen Absorption des als Markerstoff dienenden PP IX liegt (siehe Kurve (1)). Dadurch geschieht nur noch eine geringfügige Anregung des Markerstoffs, und dessen Ausbleichen ist erheblich verzögert.

Liegt die spektrale Kante, also die kurzwellige Kante des Anti-Ausbleichfilters 8b, unterhalb oder höchstens so hoch wie die des Endoskop-Farbfilters 4 gemäß dem Spektralbereich (6) in Fig. 2, ergibt sich keine zusätzliche Farbverfälschung des Weißlichtbildes. Da die kurzwellige Kante des Endoskop-Farbfilters 4 bei etwa 430 bis 460 nm liegt, kann die Kante des Anti-Ausbleichfilters 8b zwischen 420 und 460 nm liegen, und zwar gemäß Fig. 2 z. B. bei 430 nm.

Das auf demselben Schwenkflügel 9 angebrachte Kontrastfilter 8c kann in einer dritten Betriebsart in den Lichtweg zwischen der Lampe 5 und dem Lichtleitkabel 2 eingeschwenkt werden. Das Kontrastfilter 8c dient dazu, dem Betrachtenden einen möglichst hohen Kontrast zwischen dem bläulich erscheinenden gesunden und dem rot fluoreszierenden kranken Gewebe zu liefern. Dieser Kontrast ist dann am besten, wenn das Blaulicht möglichst stark gedämpft wird, so daß ein dunkler Hintergrund entsteht, vor dem die rot fluoreszierenden Bildteile besonders deutlich hervortreten. Es muß aber dennoch möglichst viel Blaulicht zur Anregung durchgelassen werden, um die Fluoreszenzerscheinung aufrecht zu erhalten, denn die im Tumorgewebe angereicherten Substanzen, die als Marker dienen, fluoreszieren nach Wegfall des Anregungslichtes kaum noch nach. Dazu verschiebt das Kontrastfilter 8c die langwellige Kante des Anregungslichts nach links und zwar möglichst bis unterhalb 435 nm, d. h. unter die kurzwellige Kante des Endoskop-Farbfilters 4.

Bei einem alternativen Kontrastfilter liegt dessen langwellige Kante bei etwa 440 nm, um die Intensitätsverluste des blauen Anregungslichts möglichst gering zu halten (vgl. den Verlauf des Integrals (2) über dem Absorptionsspektrum (1) im Bereich von 435 bis 450 nm in Fig. 2). Obwohl das blaue Anregungslicht oberhalb der linken, kurzwelligen Kante des Endoskop-Farbfilters vollständig oder zum größten Teil unterdrückt wird, kann dennoch genügend blaues Anregungslicht auf das zu untersuchende Gewebe gestrahlt werden, wobei das Auge des Betrachtenden oder den Bildaufnahmeteil der Videokamera kein blaues Licht oder nur blaues Licht geringer Intensität erreicht. Statt dessen werden nur noch die rot fluoreszierenden kranken Gewebeteile vor einem schwarzen Hintergrund wahrgenommen. Diese Betriebsart ist dann besonders vorteilhaft, wenn der Kontrast des Tumors zum umliegenden Gewebe sehr schwach ist oder wenn trotz Verdachtes auf einen Tumor mit den ersten beiden Betriebsarten kein Tumor entdeckt werden konnte.

Claims (12)

1. Einrichtung zur photodynamischen endoskopischen Diagnose von Tumorgewebe mit Hilfe einer fluoreszenzfältigen Markersubstanz und mit einem Endoskop (3) und einer Lichtquelle (1), wobei Mittel (8) vorgesehen sind, um Licht von der Lichtquelle (1) über das Endoskop (3) zum Diagnoseort in jeweils einem von wenigstens zwei wählbaren Spektralbereichen, nämlich einem Weißlichtbereich und einem Bereich mit blau-violettem Licht, zu leiten und so jeweils eine visuelle Untersuchung in weißem Licht ausführen und eine in einem etwaigen Tumorgewebe angelagerte Markersubstanz zum Fluoreszieren anregen zu können, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel (8) zur Auswahl des Lichtes für die visuelle Untersuchung ein in den Strahlengang des weißen Lichtes einschwenkbares Anti-Ausbleichfilter (8b) aufweisen, welches in einem Fluoreszenz anregenden Spektralbereich liegendes Licht ausfiltert.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erwähnten Mittel (8) einen mit wenigstens dem Anti-Ausbleichfilter (8b) bestückten Schwenkflügel (9) aufweisen.

3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß am Schwenkflügel (9) weiterhin ein Filter (8a) für blau-violettes Anregungslicht vorgesehen ist.

4. Einrichtung nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Schwenkflügel (9) weiterhin ein Kontrastfilter (8c) vorgesehen ist.

5. Einrichtung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß im Endoskop (3) ein Farbfilter (4) vorgesehen ist, das den rötlichen Spektralbereich des Fluoreszenzlichts durchläßt und die blau­ violetten Spektralanteile ausfiltert.

6. Einrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Farbfilter (4) nur Spektralanteile durchläßt, die oberhalb eines im Bereich von 430 bis 460 nm liegenden Wertes liegen.

7. Einrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die kurzwellige Kante des Durchlaßbereichs des Anti-Ausbleichfilters (8b) zwischen etwa 420 bis 460 nm liegt.

8. Einrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrastfilter (8c) Licht oberhalb der linken Kante (etwa 430 nm) des Endoskop-Farbfilters (4) unterdrückt und blau-violettes Licht unterhalb dieser Wellenlänge durchläßt.

9. Einrichtung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Licht von der Lichtquelle (1) durch einen Lichtleiter (2) zum Endoskop (3) geleitet wird.

10. Einrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtleiter (2) ein Quarzlichtleiter ist.

11. Einrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtleiter (2) ein Flüssiglichtleiter ist.

12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtleiter eine besonders hohe Transmission im blau-violetten Spektralbereich aufweist.