EP1052931A1 - Verfahren und vorrichtungen zur insbesondere endoskopischen fluoreszenzdiagnose von gewebe - Google Patents

Verfahren und vorrichtungen zur insbesondere endoskopischen fluoreszenzdiagnose von gewebe

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EP1052931A1
EP1052931A1 EP99915466A EP99915466A EP1052931A1 EP 1052931 A1 EP1052931 A1 EP 1052931A1 EP 99915466 A EP99915466 A EP 99915466A EP 99915466 A EP99915466 A EP 99915466A EP 1052931 A1 EP1052931 A1 EP 1052931A1
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EP
European Patent Office
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light
fluorescence
excitation
filter
tissue
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Application number
EP99915466A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus M. Irion
André ERHARDT
Herbert Stepp
Josef Peter Pichler
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Karl Storz SE and Co KG
Original Assignee
Karl Storz SE and Co KG
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Publication date
Family has litigation
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Publication of EP1052931A1 publication Critical patent/EP1052931A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61B1/043—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor combined with photographic or television appliances for fluorescence imaging
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    • A61B1/0638—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor with illuminating arrangements providing two or more wavelengths

Definitions

  • the invention relates to a method for in particular endoscopic fluorescence diagnosis of tissue and devices for carrying out fluorescence diagnoses. Such devices are also referred to as p_hotodynamic diagnostic systems (PDD systems).
  • PDD systems p_hotodynamic diagnostic systems
  • These methods and devices are used for “in vivo diagnosis” by means of a reaction in biological tissue that is light-induced by a body-own or foreign photosensitizer.
  • such methods and devices can be used for tumor (early) diagnosis and tumor localization.
  • the patient can be given a photosensitizer (also known as a photosensitizer) in a concentration of a few mg / kg body weight.
  • Typical photosensitizers have a hematoporphyrin backbone like the substances Photofrin and Photosan-3.
  • Another photosensitizer commonly used in urology and dermatology is delta-aminolevulinic acid (ALA).
  • ALA delta-aminolevulinic acid
  • the hematoporphyrin derivatives are administered intravenously, whereas delta-aminolevulinic acid can be administered locally, ie it is injected as a solution into the bladder, for example.
  • the tissue to be examined is irradiated with violet light approx. 2-12 hours after administration of the photosensitizer.
  • the photosensitizer substances which are present in the tumor tissue in an increased concentration, are stimulated by this light and then have a typical red fluorescence, through which the tumor can be localized.
  • the photosensitizer embedded in the tissue is converted into an excited state by the absorption of a light quantum with a defined energy content, which is emitted by the respective light source.
  • fluorescence radiation is emitted when it falls back to the basic state.
  • the transition from the excited form to a metastable intermediate state takes place, from which the energy that is released by the return to the ground state is transferred to molecular oxygen, which absorbs this energy with the formation of excited singlet oxygen.
  • the aggressive singlet oxygen destroys cell structures in the tissue concerned by photo-oxidation. This cellular damage, together with a simultaneous collapse of the tumor vascular system, leads to complete tumor destruction (phototoxic effect).
  • PDD systems are known from DE-A-41 33 493 or US-A-5,701,903. It has also been proposed to carry out an endoscopic photodynamic diagnosis and therapy with a device in which a laser and in particular a krypton ion laser with a wavelength of approximately 410 nm and a power of more than 200 mWatt is used as the light source. The light from this laser is guided through a quartz light guide with a small numerical aperture through an endoscope to the areas of the human body to be irradiated.
  • the device has an illumination system with at least one illumination light source, which emits excitation light which serves to excite the fluorescence of the photosensitizer.
  • the light is coupled into the light guide of an endoscope, which has a lens, the object field of which is illuminated by the excitation light, and an image transmission system, which transmits the image of the lens to the proximal end of the endoscope.
  • a filter system is provided which has excitation filters in the light path between the illumination system and the tissue to be examined and observation filters in the observation beam path formed by the objective and the image transmission system.
  • the transmission properties of the excitation filter are selected so that the spectral distribution of the excitation light is adapted to the fluorescence excitation spectrum of the tissue to be examined.
  • the transmission properties of the observation filter are selected so that, on the one hand, the fluorescent light is not outshone by the excitation light directly reflected on the tissue, but on the other hand, the examined area can also be viewed by the examiner due to the directly reflected excitation light.
  • a disadvantage of all methods in which the fluorescence is induced by means of a photosensitizer is furthermore that the photosensitizer (s) which must take effect after a certain time - between several minutes and a few hours - must be administered beforehand, on the other hand in Fade over the course of the investigation and may also be intolerable.
  • the invention is based on the object of specifying a method for the endoscopic fluorescence diagnosis of tissue which enables the execution of different diagnostic processes - i.e. of diagnostic processes with different photosensitizers (photosensitizers) and / or of induced and endogenous fluorescence - allowed; Furthermore, the device according to the invention is to be designed in such a way that the effort to convert the device to different diagnostic processes is reduced in comparison to known devices.
  • the transmission properties of the excitation filter or filters are selected such that the excitation light can excite at least two different fluorescence modes in the tissue due to its spectral distribution without changing the excitation filter.
  • the light emanating from the illuminated or irradiated tissue due to the at least two different fluorescence modes is observed selectively:
  • the light emanating from the tissue in one or more wavelength ranges is detected, possibly including auto-fluorescence. 2. After administration of one or more photosensitizers, it is detected how the emission changes in the wavelength range typical for the fluorescence of these photosensitizers.
  • the change in emission over time in this wavelength range can be recorded after administration of the photosensitizer (s).
  • the state of the irradiated tissue is determined from the difference signals between the individual emissions and / or the added signals in the individual emission regions and, in particular, tumor detection is carried out.
  • At least one observation filter is provided in the alternative for a device specified in claim 2, whose or its transmission properties are adapted to the respective fluorescence mode. So that with the The inventive device according to claim 2, at least two fluorescence modes are excited simultaneously.
  • the images assigned to the respective fluorescence modes are separated in the observation beam path by the suitably constructed filters.
  • the images can be processed additively or subtractively in an image processing device and / or compared with the “normal image” due to the directly reflected light.
  • the transmission properties of the observation filter system which may consist of several filters, are selected such that all stimulable fluorescence modes can be observed simultaneously without changing the filter, possibly in different or additional detection channels.
  • the observation filters for the individual fluorescence modes can be introduced one after the other into the observation beam path; furthermore, it is also possible for the individual filters to be arranged in different partial beam paths.
  • the two partial beam paths can be formed, for example, by splitting proximally using a beam splitter, which can in particular be wavelength-selective.
  • the endoscope can be a stereo endoscope, in which the different filters are provided in the stereo channels.
  • a central changeover switch is provided for the observation filter, since then the doctor is not distracted by a comparatively complicated changeover process.
  • the switch can be part of a communication system between the endoscope with filter changing device, the illuminating light source (s) and the video image sensor (s).
  • the device can be constructed in a manner known per se:
  • the image transmission system can optically transmit the image of the objective to the proximal end of the endoscope, for example via relay lens systems or imaging fiber bundles.
  • At least one video image recorder can be provided at the proximal end, which records the proximal image of the image transmission system.
  • the image transmission system can have at least one distal video image recorder, which records the image of the lens.
  • the image is transmitted "electrically", i.e. by transmitting the signals of the at least one image sensor.
  • the device is also compatible with conventional, i.e. can not be used fluorescence-based diagnosis or treatment processes.
  • the observation filters have such an optical effect that they correct the chromatic aberration of the observation beam path.
  • FIG. 1 schematically shows a device according to the invention for endoscopic applications.
  • Fig. 1 shows schematically the structure of a device according to the invention for endoscopic applications.
  • the basic structure is known from WO 97/11636, to which reference is expressly made with regard to the explanation of all the details not described here. In other applications, such as microscopic applications, the structure must be changed accordingly.
  • the endoscope 1 denotes an endoscope, which can be a rigid or a flexible endoscope.
  • the endoscope 1 has - in a known manner - an optical fiber connection 2, an elongated part 3 which can be inserted into a (not shown) human or animal body, and (in the exemplary embodiment shown) an eyepiece 4.
  • the light guide connection 2 of the endoscope 1 is connected via a light guide cable 5 to a light source 6, which can have, for example, a xenon discharge lamp.
  • a light guide 21, for example consisting of a fiber bundle, in the endoscope 1 guides the light from the light source 6, which is coupled into the light guide connection 2, to the distal end 11 of the endoscope 1.
  • the light emerging from the distal end 11 illuminates a tissue area to be examined and possibly treated 7.
  • the light coming from the tissue area 7 enters a lens 31, only shown schematically, at the distal end 11 of the endoscope 1.
  • the image created in the image plane (not designated in any more detail) of the objective 31 is passed through an image relay 32 to the proximal end 12 of the endoscope 1.
  • An image of the tissue region 7 then arises in the plane 13, possibly enlarged or reduced.
  • the image relay 32 has a plurality of relay lens systems, each of which carries out a 1: 1 image and consists of so-called rod lens systems, as is known for rigid endoscopes.
  • the image relay 32 can have a fiber imaging system, as is customary in flexible endoscopes.
  • a video image recorder can be arranged in the image plane of the objective 31, so that an optical image transmission from the distal to the proximal end can be dispensed with.
  • the image of the tissue region 7 generated in the proximal image plane 13 in the exemplary embodiment shown can be viewed through the eyepiece 4 with the eye.
  • the basic structure is known, for example, from the D-Light system from Karl Storz GmbH & Co., Tuttlingen, Germany, described in Endo World 17/1-D 1997, to the rest of the expressly for the explanation of all terms and details not described here Reference is made.
  • a filter housing 12 is flanged to the eyepiece 4, to which a video camera 8 is in turn attached.
  • the video camera 8 has one or more image recorders, which can in particular be CCD image recorders.
  • one or more image recorders can also be arranged directly in the image plane 13 or conjugated to the image plane 13 via intermediate images, as is also known from the prior art. Furthermore, the image can be recorded simultaneously with the video camera 8 via a beam splitter in addition to viewing with the eye.
  • filter systems 91 and 92 and 93 are incorporated in the illumination beam path formed by elements 6, 5, 2 and 21 and in the observation beam path formed by elements 31 and 32, 4 and 8 in order to carry out photographic diagnoses:
  • a filter housing 9 is attached to the light output connection 61 of the light source 6, to which the light guide cable 5 is in turn flanged.
  • the filter system 9 has a thermostable interference filter 91 and a thermostable heat protection filter 92 which is intended to substantially reduce the heat applied to the interference filter 91.
  • a filter 93 is fitted in the filter housing 12 between the eyepiece 4 and the video camera 8.
  • the filter 93 can in particular be part of a filter changer, such as a filter wheel.
  • the filter wheel can be controlled by a motor and / or have an encoder that the position of the filter wheel is transmitted to the unit 10, which will be described in more detail below.
  • the exposure setting of the video camera 8 and the light output of the light source 6 are controlled by the control and evaluation unit 10 already mentioned, which can also have an image processing unit.
  • control and evaluation unit 10 can synchronize a flash light source in the light source 6 with the light integration phase of one or more CCD chips in the video camera 8. Furthermore, the control and evaluation unit 10 can regulate the light output emitted by the light source 6 and / or the exposure setting of the video camera.
  • the output signal of the video camera 8 is also present at the control and evaluation unit 10.
  • the image processing unit in the evaluation unit can further process the output signal of the video camera in the manner described by way of example in claims and below and can display the direct and / or image-processed output signal on (at least) one monitor (not shown in FIG. 1).
  • the output signal emitted directly by the video camera and / or the image processed can also be stored, for example, by means of a video recorder and / or in an image stored in a database or otherwise processed using electronic data processing.
  • the tissue area 7 emits both reflected illuminating light and fluorescent light which is caused by the reaction induced by the photosensitizer and / or by natural fluorescence in biological systems.
  • a suitably selected transmission characteristic of the illumination and observation beam path is required, that is to say an optical image.
  • the filters 91 and 93 which can be introduced into the beam path serve to set the transmission characteristic during the photodynamic diagnosis. Since the filters can be removed from the beam paths again, for example, by swiveling out, normal observation of the tissue area 7 is also possible without, for example, color falsification would come.
  • filters 91 and 93 The characteristics of filters 91 and 93 will be explained below as examples for the case in which delta-aminolevulinic acid is used as the photosensitizer. If other photosensitizers are used, the filter characteristics must be adjusted accordingly.
  • the starting point for defining the filter characteristics is the consideration of designing the spectrum of an incoherent light source in such a way that, in addition to white light endoscopy, an autofluorescence zenzendoskopie and a photosensitizer fluorescence-based endoscopy with a largely optimal result for tissue differentiation is possible.
  • the endoscopic image display should be as rich in contrast as possible and the color rendering should be close to that of a white light image.
  • the statements of a possible photosensitizer fluorescence should be combined with autofluorescence and thus lead to a better result in tissue characterization.
  • the same excitation filter 91 is used for the excitation of at least two fluorescence modes, for example an autofluorescence and at least one photosensitizer fluorescence. Furthermore, at most two different observation filters 93 are used in the observation system.
  • Filters 91 and 93 have the following properties for the autofluorescence mode:
  • the observation filter 93 has a steep increase between 445 nm and 470 nm.
  • the excitation filter can have a "tail" in the range between 465 nm and 485 nm, which together with the steep drop between 445-447 nm and 460 nm leads to a significant overlap of the filter curves in this range.
  • filter switches are provided both for the excitation filter 91 in the illumination beam path and for the fluorescence observation filter 93, which ensure synchronous switching from a "master", for example the unit 10.
  • the color weighting or the color matching of the video camera is preferably also switched over.
  • the corresponding filters are pivoted into the observation and, if necessary, into the illumination beam path. These filter changes are either electronically controlled or carried out manually and synchronously.
  • the information of the different modes is preferably combined in a single image.
  • 5-ALA / PPIX fluorescence it is possible to leave the fluorescence observation filter on the endoscope eyepiece 4 even with white light observation, since the blue excitation occurs only in the range up to approx. 430nm.
  • autofluorescence on the other hand, almost the entire blue spectral component is blocked, so that natural color reproduction does not occur when observing white light with an observation filter. Switching over a filter switch is therefore an advantage.
  • a stereo endoscope with a light supply system and with two separate observation channels can be used.
  • the autofluorescence observation filter can be integrated in the first channel
  • the 5-ALA-PPIX observation filter can be integrated in the second channel.
  • a filter housing 12 which can be uncoupled from the endoscope 1 enables the endoscope to be used as a standard white light endoscope.
  • the observation filter 93 can be designed as a lens with which the chromatic aberration of the endoscopic transmission system is corrected.
  • a focusing device in the light source 6 or in the light feed channel 5 or 21, with which the exit angle of the light emitted onto the object field 7 of the objective 31 can be varied, so that less when viewing the same object or more diffuse excitation light is emitted or the lighting comes from different directions:
  • the polarization of the light can be varied using a polarization filter in order to also detect artifacts due to irradiation. It is advantageous if the variation of the radiation angle or the polarization takes place synchronously with the video frame rate, so that, for example, the reflection differences or the (auto) fluorescence differences in the same object can be detected via on-line image processing or image evaluation. This idea can also be realized in a suitable manner with a stereo endoscope. The light radiation would already be different for both observation channels.
  • RGB signal can be evaluated or evaluated differently during video observation:
  • the autofluorescence occurs preferably in the green channel, while the drug-induced fluorescence occurs in the red channel.

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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren und eine Vorrichtung zur endoskopischen Fluoreszenzdiagnose von Gewebe, bei dem das Gewebe zur Anregung von Fluoreszenz über ein Endoskop mit Anregungslicht beaufschlagt wird, das aufgrund seiner Spektralverteilung ohne Wechsel von Filtern im Anregungs-Strahlengang wenigstens zwei unterschiedliche Fluoreszenzmodi im Gewebe anregen kann, und bei dem das Fluoreszenzlicht der unterschiedlichen Fluoreszenzmodi selektiv beobachtbar ist.

Description

Verfahren und Vorrichtungen zur insbesondere endoskopischen Fluoreszenzdiagnose von Gewebe
B E S C H R E I B U N G
Technisches Gebiet
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur insbesondere endoskopischen Fluoreszenzdiagnose von Gewebe sowie Vorrichtungen zur Durchführung von Fluoreszenzdiagnosen. Derartige Vorrichtungen werden auch als p_hotodynamische Diagnose-Systeme (PDD-Systeme) bezeichnet.
Diese Verfahren bzw. Vorrichtungen dienen zur „in vivo-Diagnose" mittels einer durch einen körpereigenen oder körperfremden Photosensibi- lisator lichtinduzierten Reaktion in biologischem Gewebe; insbesondere können derartige Verfahren und Vorrichtungen zur Tumor(früh)diagnose und Tumorlokalisation eingesetzt werden.
Grundlagen
Um eine lichtinduzierte Reaktion in biologischen Systemen auszulösen, kann dem Patienten ein Photosensibilisator (auch als Photosensitizer bezeichnet) in einer Konzentration von wenigen mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Typische Photosensibilisatoren weisen ein Häma- toporphyrin-Grundgerüst wie die Substanzen Photofrin und Photosan-3 auf. Ein weiterer in der Urologie und Dermatologie häufig verwendeter Photosensibilisator ist Delta-Aminolävulinsäure (ALA). Die Hämatoporphyrin-Derivate werden intravenös verabreicht, Delta- Aminolävulinsäure kann hingegen lokal appliziert werden, d.h. sie wird als Lösung beispielsweise in die Harnblase injiziert. Diese Substanzen reichern sich in Tumorgeweben in 2 bis 10-fach erhöhter Konzentration an. Diese selektive Anreicherung im Tumorgewebe stellt die entscheidende Grundlage für die Tumorerkennung durch photodynamische Diagnose und die photodynamische Tumor-Therapie dar.
Zur Diagnose wird das zu untersuchende Gewebe ca. 2-12 Stunden nach Verabreichung des Photosensibilisators mit violettem Licht bestrahlt. Die Photosensibilisator-Stoffe, die im Tumorgewebe in einer erhöhten Konzentration vorliegen, werden durch dieses Licht angeregt und weisen anschließend eine typische Rotfluoreszenz auf, durch die der Tumor lokalisiert werden kann.
Neben der Fluoreszenz - bewirkt durch einen im Gewebe angereicherten Photosensibilisator - kann auch die sogenannte Autofluoreszenz des Gewebes ausgelöst werden, die durch sogenannte Fluorophoren, d.h. körpereigene Fluoreszenzstoffe zustande kommt.
Der biophysikalische Ablauf der lichtinduzierten Reaktion kann wie folgt angenommen werden:
Der im Gewebe eingelagerte Photosensibilisator wird durch die Absorption eines Lichtquants mit definiertem Energiegehalt, das von der jeweiligen Lichtquelle ausgesandt wird, in einen angeregten Zustand überführt. Bei der Bestrahlung mit violettem Licht im Rahmen der photodynamischen Diagnose wird beim Zurückfallen in den Grundzustand Fluoreszenzstrahlung emittiert. Im Falle der photodynamischen Therapie in Verbindung mit der Bestrahlung mit rotem Licht hoher Leistungsdichte findet der Übergang von der angeregten Form in einen metastabilen Zwischenzustand statt, von dem aus die Energie, die durch Rückgang in den Grundzustand frei wird, auf molekularen Sauerstoff übertragen wird, der diese Energie unter Bildung von angeregtem Singulett-Sauerstoff aufnimmt. Der aggressive Singu- lett-Sauerstoff zerstört im betreffenden Gewebe durch Photooxidation Zellstrukturen. Diese zellulären Schäden führen zusammen mit einem gleichzeitig eintretenden Zusammenbruch des tumoralen Gefäßsystems zu einer kompletten Tumorzerstörung (phototoxischer Effekt).
Stand der Technik
Ein Verfahren und eine Vorrichtung, von denen bei der Formulierung des Oberbegriffs der unabhängigen Patentansprüche ausgegangen wird, ist aus der WO 97/11636 oder dem Prospekt "Endoworld D-Iight" der Karl Storz GmbH & Co. bekannt.
PDD-Systeme anderer Gattung sind aus der DE-A-41 33 493 oder der US-A-5,701 ,903 bekannt. Es ist ferner vorgeschlagen worden, eine en- doskopische photodynamische Diagnose und Therapie mit einer Vorrichtung auszuführen, bei der als Lichtquelle ein Laser und insbesondere ein Kryptonionenlaser mit einer Wellenlänge von ca. 410 nm und einer Leistung von mehr als 200 mWatt verwendet wird. Das Licht dieses Lasers wird über einen Quarzlichtleiter mit geringer numerischer Apertur durch ein Endoskop an die zu bestrahlenden Stellen des menschlichen Körpers geleitet.
Auf die vorstehend genannten Druckschriften wird im übrigen zur Erläuterung aller hier nicht näher beschriebenen Einzelheiten ausdrücklich Bezug genommen. Das in dem vorstehend genannten Prospekt beschriebene „D-Iight- System" ist insbesondere für den Einsatz mit 5-Aminolävulinsäure (5- ALA) als Photosensitizer, also für die induzierte Fluoreszenzanalyse ausgelegt.
Hierzu weist die Vorrichtung ein Beleuchtungssystem mit wenigstens einer Beleuchtungslichtquelle auf, die breitbandig zur Anregung der Fluoreszenz des Photosensitizers dienendes Anregungslicht emittiert. Das Licht wird in den Lichtleiter eines Endoskops eingekoppelt, das ein Objektiv, dessen Objektfeld durch das Anregungslicht beleuchtet wird, und ein Bildübertragungssystem aufweist, das das Bild des Objektivs zum proximalen Ende des Endoskops überträgt. Ferner ist ein Filtersystem vorgesehen, das Anregungsfilter im Lichtweg zwischen dem Beleuchtungssystem und dem zu untersuchenden Gewebe und Beobachtungsfilter in dem von dem Objektiv und dem Bildübertragungssystem gebildeten Beobachtungsstrahlengang aufweist. Die Transmissionseigenschaften des Anregungsfilters sind so gewählt, daß die Spektralverteilung des Anregungslichts dem Fluoreszenzanregungsspektrum des zu untersuchenden Gewebes angepaßt ist. Die Transmissionseigenschaften des Beobachtungsfilters sind so gewählt, daß einerseits das Fluoreszenzlicht nicht von dem an dem Gewebe direkt reflektierten Anregungslicht überstrahlt wird, daß aber andererseits der untersuchte Bereich von der Untersuchungsperson auch aufgrund des direkt reflektierten Anregungslichtes betrachtet werden kann.
Das bekannte PDD-System „D-Iight" wird sehr erfolgreich in der Urologie, der Neurochirurgie sowie weiteren Bereichen zur photodynamischen Diagnose eingesetzt. Andererseits ist Lungenkrebs die häufigste krebsbedingte Todesursache. Es ist versucht worden, den Photosensitizer 5-ALA durch Inhalation zu verabreichen. Dies führt nur z.T. zu guten Ergebnissen. Problematisch ist insbesondere die Reproduzierbarkeit dieser Verabreichungsform. Erfindungsgemäß ist nun erkannt worden, daß dieses Problem durch die gleichzeitige Erfassung der Autofluoreszenz behebbar ist.
Nachteilig bei allen Verfahren, bei denen die Fluoreszenz mittels eines Photosensitizers induziert wird, ist weiterhin, daß vorab der oder die Photosensitizer verabreicht werden müssen, der bzw. die erst nach einer gewissen Zeit - zwischen mehreren Minuten und einigen Stunden - wirksam werden, andererseits im Laufe der Untersuchung ausbleichen, und darüber hinaus unter Umständen unverträglich ist.
Deshalb sind Verfahren vorgeschlagen worden, die allein die Autofluoreszenz von Gewebe ausnutzen. Entsprechende Systeme sind beispielsweise in der EP-B-0 512 965, der US-PS 5 507 287, der US-PS 5 413 108 oder der DE-A-196 461 776 beschrieben. Nachteilig ist, daß diese Systeme - obwohl sie relativ aufwendig sind - lediglich den Effekt der Autofluoreszenz zur Diagnose heranziehen und damit häufig ein vergleichsweise kontrastschwaches Bild liefern.
Allen vorstehend genannten Systemen ist gemeinsam, daß die Filtersysteme, die sich im Beleuchtungsstrahlengang bzw. im Beobachtungsstrahlengang befinden, an den Typ der jeweils anzuregenden Fluoreszenz angepaßt sind. Damit ist es erforderlich, die Filter zu wechseln, wenn Fluoreszenz mit einem anderen Photosensitizer angeregt oder zwischen durch einen Photosensitizer induzierter Fluoreszenz oder Autofluoreszenz gewechselt werden soll. Darstellung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur endoskopi- schen Fluoreszenzdiagnose von Gewebe anzugeben, das die Ausführung unterschiedlicher Diagnosevorgänge - d.h. von Diagnosevorgängen mit unterschiedlichen Photosensibilisatoren (Photosensitizer) und/oder von induzierter und körpereigener Fluoreszenz - erlaubt; ferner soll die erfindungsgemäße Vorrichtung so beschaffen sind, daß der Aufwand, die Vorrichtung auf unterschiedliche Diagnosevorgänge umzurüsten, im Vergleich zu bekannten Vorrichtungen verringert ist.
Erfindungsgemäße Lösungen dieser Aufgabe sind in den unabhängigen Patentansprüchen angegeben. Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
Erfindungsgemäß sind die Transmissionseigenschaften des oder der Anregungsfilter so gewählt, daß das Anregungslicht aufgrund seiner Spektralverteilung ohne Wechsel der Anregungsfilter wenigstens zwei unterschiedliche Fluoreszenzmodi im Gewebe anregen kann. Das Licht, das aufgrund der wenigstens zwei unterschiedlichen Fluoreszenzmodi von dem beleuchteten bzw. bestrahlten Gewebe ausgeht, wird selektiv beobachtet:
Beispielsweise ist es möglich, das vom Gewebe ausgehende Licht wellenlängenabhängig zu erfassen; hierbei ist - exemplarisch und nicht abschließend - folgende Vorgehensweise möglich:
1. Zunächst wird das vom Gewebe in einem oder mehreren Wellenlängenbereichen ausgehende Licht - gegebenenfalls unter Einschluß von Autofluoreszenz - erfaßt. 2. Nach Verabreichung eines oder mehrerer Photosensitizer wird erfaßt, wie sich die Emission in dem für die Fluoreszenz dieser Photosensitizer typischen Wellenlängenbereiche ändert.
3. Dabei kann insbesondere die zeitliche Änderung der Emission in diesem Wellenlängenbereich nach Verabreichung des oder der Photosensitizer erfaßt werden.
4. Gegebenenfalls nach Verabreichung weiterer Photosensitizer, die bevorzugt in einem anderen Wellenlängenbereich emittieren und/oder sich in anders beschaffenen Gewebe anreicheren, wird die Emissionsänderung (gegebenenfalls in ihrem zeitlichen Verlauf) und/oder die Emission in den jeweiligen Wellenlängenbereichen erfaßt.
5. Aus den Differenzsignalen zwischen den einzelnen Emissionen und/oder den addierten Signalen in den einzelnen Emissionsbereichen wird der Zustand des jeweils bestrahlten Gewebes ermittelt und insbesondere eine Tumorerkennung durchgeführt.
Anstelle der - nicht notwendigerweise - gleichzeitigen Anregung (wenigstens) zweier durch zwei Photosensitizer angeregten Fluoreszenzmodi können auch (wenigstens) ein durch einen Photosensitizer angeregter Fluoreszenzmodus und (wenigstens) ein Eigenfluoreszenzmodus und/oder wenigstens zwei Eigenfluoreszenzmodi angeregt werden.
Für jeden der anregbaren Fluoreszenzmodi ist bei der im Anspruch 2 angegebenen Alternative für eine Vorrichtung wenigstens ein Beobachtungsfilter vorgesehen, dessen bzw. deren Transmissionseigenschaften dem jeweiligen Fluoreszenzmodus angepaßt sind. Damit können mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gemäß Anspruch 2 wenigstens zwei Fluoreszenzmodi gleichzeitig angeregt werden. Die den jeweiligen Fluoreszenzmodi zugeordneten Bilder werden durch die geeignet aufgebauten Filter im Beobachtungsstrahlengang getrennt. Die Bilder können beispielsweise in einer Bildverarbeitungsvorrichtung additiv bzw. sub- traktiv verarbeitet und/oder mit dem „Normalbild" aufgrund des direkt reflektierten Lichts verglichen werden.
Bei der Alternative gemäß Anspruch 3 sind die Transmissionseigenschaften des gegebenenfalls aus mehreren Filtern bestehenden Beobachtungsfiltersystems so gewählt, daß alle anregbaren Fluoreszenzmodi ohne Filterwechsel simultan - gegebenenfalls in unterschiedlichen bzw. zusätzlichen Erfassungskanälen - beobachtet werden können.
Bei einer Trennung der durch die einzelnen Fluoreszenzmodi erhaltenen Bilder können die Beobachtungsfilter für die einzelnen Fluoreszenzmodi nacheinander in den Beobachtungsstrahlengang eingebracht werden; ferner ist es auch möglich, daß die einzelnen Filter in unterschiedlichen Teil-Strahlengängen angeordnet sind.
Im diesem Fall können die beiden Teilstrahlengänge beispielsweise dadurch gebildet werden, daß die Aufspaltung proximal mittels eines Strahlteilers erfolgt, der insbesondere wellenlängenselektiv sein kann.
Ferner kann das Endoskop ein Stereo-Endoskop sein, bei dem in den Stereo-Kanälen die unterschiedlichen Filter vorgesehen sind.
Im ersten Fall ist es bevorzugt, wenn ein zentraler Umschalter für die Beobachtungsfilter vorgesehen ist, da dann der Arzt nicht durch einen vergleichsweise komplizierten Umschaltvorgang abgelenkt wird. Der Umschalter kann dabei Bestandteil eines Kommunikationssystems zwischen Endoskop mit Filter-Wechseleinrichtung, der oder den Beleuchtungslichtquellen sowie dem oder den Video-Bildaufnehmern sein.
Im übrigen kann die Vorrichtung in an sich bekannter Weise aufgebaut sein:
So kann das Bildübertragungssystem das Bild des Objektivs optisch - beispielsweise über Relaislinsensysteme oder Abbildungs-Faserbündel - zum proximalen Ende des Endoskops übertragen. Am proximalen Ende kann wenigstens ein Video-Bildaufnehmer vorgesehen sein, der das proximale Bild des Bildübertragungssystems aufnimmt.
Alternativ kann das Bildübertragungssystem wenigstens einen distal angeordneten Video-Bildaufnehmer aufweisen, der das Bild des Objektivs aufnimmt. In diesem Falle erfolgt die Bildübertragung „elektrisch", d.h. durch die Übertragung der Signale des wenigstens einen Bildaufnehmers.
Bevorzugt ist es in jedem Falle, wenn die Vorrichtung auch zu herkömmlichen, d.h. nicht Fluoreszenz-gestützten Diagnose- bzw. Behandlungsvorgängen verwendet werden kann. Hierfür ist es von Vorteil, wenn zumindest die Beobachtungsfilter aus dem Beobachtungsstrahlengang entfernbar sind.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung haben die Beobachtungsfilter eine derartige optische Wirkung, daß sie die chromatische Aberration des Beobachtungsstrahlengangs korrigieren. Kurze Beschreibung der Zeichnung
Die Erfindung wird nachstehend anhand eines Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher beschrieben, in der zeigen:
Fig. 1 schematisch eine erfindungsgemäße Vorrichtung für endo- skopische Anwendungen.
Darstellung eines Ausführungsbeispiels
Fig. 1 zeigt schematisch den Aufbau einer erfindungsgemäßen Vorrichtung für endoskopische Anwendungen. Der Grundaufbau ist aus der WO 97/11636 bekannt, auf die bezüglich der Erläuterung aller hier nicht näher beschriebenen Einzelheiten ausdrücklich Bezug genommen wird. Bei anderen Anwendungen, wie mikroskopischen Anwendungen, ist der Aufbau entsprechend abzuändern.
Mit 1 ist ein Endoskop bezeichnet, das ein starres oder ein flexibles Endoskop sein kann. Das Endoskop 1 weist - in bekannter Weise - einen Lichtleiteranschluß 2, einen länglichen Teil 3, der in einen (nicht dargestellten) menschlichen oder tierischen Körper einführbar ist, und (bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel) ein Okular 4 auf.
Der Lichtleiteranschluß 2 des Endoskops 1 ist über ein Lichtleitkabel 5 mit einer Lichtquelle 6 verbundenen, die beispielsweise eine Xenon- Entladungslampe aufweisen kann. Ein z.B. aus einem Faserbündel bestehender Lichtleiter 21 in dem Endoskop 1 leitet das in den Lichtleiteranschluß 2 eingekoppelte Licht der Lichtquelle 6 zum distalen Ende 11 des Endoskops 1. Das aus dem distalen Ende 11 austretende Licht beleuchtet einen zu untersuchenden und gegebenenfalls zu therapieren- den Gewebebereich 7. Das von dem Gewebebereich 7 kommende Licht tritt in ein nur schematisch dargestelltes Objektiv 31 am distalen Ende 11 des Endoskops 1 ein. Das in der (nicht näher bezeichneten) Bildebene des Objektivs 31 entstehende Bild wird durch einen Bildweiterleiter 32 zum proximalen Ende 12 des Endoskops 1 geleitet. In der Ebene 13 entsteht dann ein - gegebenenfalls vergrößertes oder verkleinertes - Bild des Gewebebereichs 7.
Bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel weist der Bildweiterleiter 32 eine Mehrzahl von Relaisiinsensystemen auf, von denen jedes eine 1 :1- Abbildung ausführt und aus sog. Stablinsen-Systemen besteht, wie dies für starre Endoskope bekannt ist. Alternativ kann der Bildweiterleiter 32 ein Faser-Abbildungssystem aufweisen, wie dies bei flexiblen Endosko- pen üblich ist.
Bei einer weiteren, in Fig. 1 nicht dargestellten Alternative kann in der Bildebene des Objektivs 31 ein Video-Bildaufnehmer angeordnet sein, so daß auf eine optische Bildübertragung vom distalen zum proximalen Ende verzichtet werden kann.
Das - bei dem dargestellten Ausführungsbeispiel - in der proximalen Bildebene 13 erzeugte Bild des Gewebebereichs 7 kann durch das Okular 4 mit dem Auge betrachtet werden. Soweit ist der Grundaufbau beispielsweise durch das System D-Light der Karl Storz GmbH & Co., Tuttlingen, Deutschland, beschrieben in Endo World 17/1-D 1997 bekannt, auf das im übrigen zur Erläuterung aller hier nicht näher beschriebenen Begriffe und Einzelheiten ausdrücklich Bezug genommen wird. Bei dem in Fig. 1 dargestellten Ausführungsbeispiel ist an das Okular 4 ein Filtergehäuse 12 angeflanscht, an dem wiederum eine Videokamera 8 angebracht ist. Die Videokamera 8 verfügt über einen oder mehrere Bildaufnehmer, bei denen es sich insbesondere um CCD-Bildaufnehmer handeln kann.
Anstelle eines Okulars können auch ein oder mehrere Bildaufnehmer direkt in der Bildebene 13 oder über Zwischenabbildungen konjugiert zur Bildebene 13 angeordnet sein, wie dies ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt ist. Weiterhin kann das Bild über einen Strahlteiler zusätzlich zur Betrachtung mit dem Auge gleichzeitig mit der Videokamera 8 aufgenommen werden.
Zur Durchführung photoynamischer Diagnosen sind - wie bereits ausgeführt - in dem von den Elementen 6, 5, 2 und 21 gebildeten Beleuchtungsstrahlengang und in dem von den Elementen 31 und 32, 4 und 8 gebildeten Beobachtungsstrahlengang Filtersysteme 91 und 92 bzw. 93 eingebracht:
Hierzu ist bei dem in Fig. 1 dargestellten Ausführungsbeispiel an dem Licht-Ausgangsanschluß 61 der Lichtquelle 6 ein Filtergehäuse 9 angebracht, an dem wiederum das Lichtleitkabel 5 angeflanscht ist. Das Filtersystem 9 weist einen thermostabilen Interferenzfilter 91 und einen thermostabilen Wärmeschutzfilter 92 auf, der im wesentlichen die Wärmebeaufschlagung des Interferenzfilters 91 reduzieren soll.
In dem Filtergehäuse 12 zwischen Okular 4 und Videokamera 8 ist ein Filter 93 angebracht. Der Filter 93 kann insbesondere Bestandteil eines Filterwechslers, wie eines Filterrades sein. Das Filterrad kann dabei motorisch ansteuerbar sind und/oder über einen Geber verfügen, der die Stellung des Filterrades an die nachstehend noch näher beschriebene Einheit 10 übermittelt.
Ausdrücklich soll darauf hingewiesen werden, daß die dargestellte Anordnung der Filter 91 und 92 in dem Beleuchtungsstrahlengang und des Filters 93 in dem Beobachtungsstrahlengang eine - wenn auch bevorzugte - Möglichkeit darstellt, wobei auch andere Anordnungen an anderen Stellen möglich sind.
Die Belichtungseinstellung der Videokamera 8 und die Lichtabgabe der Lichtquelle 6 werden von der bereits genannten Steuer- und Auswerteeinheit 10 gesteuert, die weiterhin auch eine Bildverarbeitungseinheit aufweisen kann.
Ferner kann die Steuer- und Auswerteeinheit 10 eine Blitz-Lichtquelle in der Lichtquelle 6 mit der Lichtintegrationsphase eines oder mehrerer CCD-Chips in der Videokamera 8 synchronisieren. Ferner kann die Steuer- und Auswerteeinheit 10 die von der Lichtquelle 6 abgegebene Lichtleistung und/oder die Belichtungseinstellung der Videokamera regeln.
An der Steuer- und Auswerteeinheit 10 liegt ferner das Ausgangssignal der Videokamera 8 an. Die Bildverarbeitungseinheit in der Auswerteeinheit kann das Ausgangssignal der Videokamera in der in Ansprüchen und nachstehend noch exemplarisch beschriebenen Weise weiterverarbeiten und das direkte und/oder bildverarbeitete Ausgangssignal auf (wenigstens) einem - in Fig. 1 nicht weiter dargestellten - Monitor darstellen. Selbstverständlich kann das unmittelbar von der Videokamera abgegebene und/ oder das bildverarbeitete Ausgangssignal auch z.B. mittels eines Videorecorders gespeichert werden und/oder in einer Bild- datenbank abgelegt oder in sonstiger Weise mittels elektronischer Datenverarbeitung weiterverarbeitet werden.
Bei Verwendung eines oder mehrerer Photosensibiiisatoren (bzw. Pho- tosensitizers) geht von dem Gewebebereich 7 sowohl reflektiertes Beleuchtungslicht als auch Fluoreszenzlicht aus, das durch die von dem Photosensibilisator lichtinduzierte Reaktion und/oder durch Eigenfluoreszenz in biologischen Systemen hervorgerufen wird. Um den verglichen mit dem reflektierten Licht geringen Anteil an Fluoreszenzlicht nachweisen und insbesondere bei einer nach folgenden Bildverarbeitung sicher von dem "Nicht-Fluoreszenzlicht" trennen zu können, ist eine geeignet gewählte Transmissionscharakteristik des Beleuchtungs- und des Beobachtungsstrahlengangs erforderlich, also quasi eine optische Bild-Vorverarbeitung:
Zur Einstellung der Transmissionscharakteristik während der photodynamischen Diagnose dienen die in den Strahlengang einbringbaren Filter 91 und 93. Da die Filter beispielsweise durch Ausschwenken aus den Strahlengängen wieder entfernt werden können, ist auch eine normale Beobachtung des Gewebebereichs 7 möglich, ohne daß es beispielsweise zu einer Farbverfälschung kommen würde.
Nachfolgend soll die Charakteristik der Filter 91 und 93 exemplarisch für den Fall erläutert werden, daß Delta-Aminolävulinsäure als Photosensibilisator verwendet wird. Bei Verwendung anderer Photosensibiiisatoren ist die Filtercharakteristik entsprechend anzupassen.
Ausgangspunkt für die Festlegung der Filtercharkteristiken ist die Überlegung, das Spektrum einer inkohärenten Lichtquelle so auszugestalten, daß neben einer Weißlichtendoskopie beispielsweise eine Autofluores- zenzendoskopie und eine Photosensitizerfluoreszenz-gestützte Endo- skopie mit einem weitgehend optimalen Ergebnis für die Gewebedifferenzierung möglich ist.
Die endoskopische Bilddarstellung soll im Autofluoreszenzmodus möglichst kontrastreich sein und die Farbwiedergabe dem eines Weißlichtbildes nahekommen. Außerdem soll die Aussagen einer eventuellen Photosensitizerfluoreszenz mit der Autofluoreszenz kombiniert werden und somit zu einem besseren Ergebnis bei der Gewebecharakterisierung führen.
Erfindungsgemäß werden für die Anregung von wenigstens zwei Fluoreszenzmodi, beispielsweise einer Autofluoreszenz und zumindest einer Photosensitizer-Fluoreszenz ein und derselbe Anregungsfilter 91 verwendet. Weiterhin werden höchstens zwei unterschiedliche Beobachtungsfilter 93 im Beobachtungssystem verwendet.
Für den Autofluoreszenzmodus besitzen die Filter 91 und 93 folgende Eigenschaften:
signifikante Überlappung der Filterkurven beider Filter nur im Bereich 455-465 nm
Transmission des Anregungsfilters 91 :
T(395-445nm) > 70 % insbesondere > 94 %
T(460-480nm) > 0,1 %
1% > T(540-700nm) > 0,05% Transmission des Beobachtungsfilters 93
T(395-445nm) < 2 % T(470-660nm) > 70%
Das Beobachtungsfilter 93 weist zwischen 445 nm und 470 nm einen steilen Anstieg auf. Das Anregungsfilter kann im Bereich zwischen zwischen 465 nm und 485 nm einen „Ausläufer" aufweisen, der zusammen mit dem steilen Abfall zwischen 445-447 nm und 460 nm zu einer signifikanten Überlappung der Filterkurven in diesem Bereich führt.
Wird anstelle oder zusätzlich zu ALA-5 ein anderer Photosensitizer, wie beispielsweise Protoporphyrin IX eingesetzt, sind die Filtercharakteristiken entsprechend anzupassen.
Bevorzugt ist es weiterhin, wenn sowohl für das Anregungsfilter 91 im Beleuchtungsstrahlengang als auch für das Fluoreszenzbeobachtungsfilter 93 sogenannte Filterschalter vorhanden sind, die eine synchrone Umschaltung von einem "Master", beispielsweise der Einheit 10 aus gewährleisten. Gleichzeitig wird bevorzugt auch die Farbgewichtung bzw. der Farbabgleich der Videokamera umgeschaltet.
Für die einzelnen Modi werden jeweils die korrespondierenden Filter in den Beobachtungs- und gegebenenfalls in den Beleuchtungsstrahlengang eingeschwenkt. Diese Filterwechsel werden entweder elektronisch gesteuert oder manuell synchron durchgeführt werden.
Um der Untersuchungsperson die Diagnose zu erleichtern, werden die Informationen der unterschiedlichen Modi bevorzugt in einem einzigen Bild vereinigt. Bei der 5-ALA/PPIX-Fluoreszenz ist es möglich das Fluoreszenzbeobachtungsfilter auch bei Weißlichtbeobachtung auf dem Endoskopokular 4 zu belassen, da die Blauanregung nur im Bereich bis ca. 430nm erfolgt. Bei der Autofluoreszenz hingegen wird nahezu der gesamte blaue Spektralanteil geblockt, so daß bei einer Weißlichtbeobachtung mit Beobachtungsfilter keine natürliche Farbwiedergabe erfolgt. Ein Umschalten über einen Filterswitcher ist somit von Vorteil.
Vorstehend ist die Erfindung exemplarisch beschrieben worden; selbstverständlich sind auch die folgenden Merkmale realisierbar:
Anstelle des in Fig. 1 dargestellten Endoskops kann ein Stereoendo- skop mit einem Lichtzuleitungssystem und mit zwei getrennten Beobachtungskanälen eingesetzt werden. Im ersten Kanal kann das Autofluoreszenz-Beobachtungsfilter integriert sein, im zweiten Kanal kann das 5-ALA-PPIX-Beobachtungsfilter integriert sein.
Durch die Aufnahme zweier unterschiedlicher Fluoreszenzsignale (z.B. NADH und FLAVIN (FAD) in unterschiedlichen Wellenlängenbereichen kann eine verbesserte Aussage über den Gewebestatus GESUND/ TUMORRAND/TUMOR durch unterschiedliche Fluoreszenzsignale der beiden Kanäle erhalten werden.
Ein vom Endoskop 1 abkoppelbares Filtergahäuse 12 ermöglicht es, daß das Endoskop als Standardweißlicht-Endoskop eingesetzt werden kann.
Das Beobachtungsfilter 93 kann als Linse ausgeführt werden, mit der die chromatische Abberation des endoskopischen Übertragungssystems korrigiert wird. Durch die getrennte Feineinstellung des Hintergrundlichts z.B. im blauen Spektralbereich über ein zweite Lichtquelle, deren Licht über einen Strahleinkoppler in den Lichtzuführungskanal eingekoppelt wird, wird es möglich, zusätzliche Untersuchungen durchzuführen:
Beispielsweise ist es durch die Einkopplung von Licht einer Wellenlänge von unter 370 nm (z.B. 355nm) möglich, NADH-Fluoreszenz anzuregen.
Besonders bevorzugt ist es weiterhin, eine Fokussiereinrichtung in der Lichtquelle 6 oder im Lichtzuführkanal 5 bzw. 21 vorzusehen, mit der der Austrittswinkel des auf das Objektfeld 7 des Objektivs 31 abgestrahlten Lichts variiert werden kann, so daß bei der Betrachtung ein- und desselben Objekts weniger oder mehr diffuses Anregungslicht zur Abstrahlung kommt bzw. die Beleuchtung aus unterschiedlichen Richtungen erfolgt:
Dies hat den Vorteil, daß einstrahlungsbedingte Artefakte, die z.B. durch Schattenbildung verursacht werden, erkannt und nicht als Gewebean- omali interpretiert werden. Desgleichen kann bei Betrachtung des gleichen Objekts die Polarisation des Lichts über ein Polarisationsfilter variiert werden, um so ebenfalls einstrahlungsbedingte Artefakte zu erkennen. Es ist von Vorteil, wenn die Variation des Abstrahlwinkels bzw. der Polarisation synchron zur Videobildfrequenz erfolgt, so daß z.B. über eine on-line Bildverarbeitung- bzw. Bildauswertung die Reflexionsunterschiede bzw. die (Auto-)Fluoreszenzunterschiede beim gleichen Objekt erfaßt werden können. Dieser Gedanke kann in geeigneter Weise auch mit einem Stereoendo- skop realisert werden. Die Lichteinstrahlung wäre für beide Beobachtungskanäle bereits unterschiedlich.
Weiterhin kann bei einer Videobeobachtung das RGB-Signal unterschiedlich bewertet bzw. ausgewertet werden:
So ist es möglich, den Blauanteil zu überhöhen, so daß das nicht durch Fluoreszenzstrahlung hervorgerufene Bild deutlich hervortritt. Die Autofluoreszenz tritt bevorzugt im Grünkanal auf, während die medika- menteninduzierte Fluoreszenz im Rotkanal auftritt.
Die vorstehende Beschreibung von Ausführungsbeispielen, die sich auf die Verwendung von Delta-Aminolävuiinsäure als Photosensibilisator bezieht, beschränkt den den Ansprüchen und der Beschreibung entnehmbaren allgemeinen Erfindungsgedanken nicht.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur endoskopischen Fluoreszenzdiagnose von Gewebe, bei dem das Gewebe zur Anregung von Fluoreszenz über ein Endoskop mit Anregungslicht beaufschlagt wird, das aufgrund seiner Spektralverteilung ohne Wechsel von Filtern im Anregungs-Strah- lengang wenigstens zwei unterschiedliche Fluoreszenzmodi im Gewebe anregen kann, und bei dem das Fluoreszenzlicht der unterschiedlichen Fluoreszenzmodi selektiv beobachtbar ist.
2. Vorrichtung zur Fluoreszenzdiagnose von Gewebe, mit einer lichtzuführenden Einheit, die
- ein Beleuchtungssystem (6), das wenigstens eine Beleuchtungslichtquelle aufweist, die breitbandig zur Anregung von Fluoreszenz dienendes Anregungslicht emittiert, und
- ein lichtleitendes System (5, 21 ) aufweist, in das zur Beleuchtung des zu untersuchenden Gewebes (7) das Licht der wenigstens einen Beleuchtungslichtquelle eingekoppelt wird, und das insbesondere Bestandteil eines Endoskops (1 ) sein kann, einer bildgebenden Einheit, die
- ein Objektiv (31 ) aufweist, dessen Objektfeld durch das Anregungslicht beleuchtet wird, und ein Filtersystem (91 , 92, 93) aufweist, das
- in der lichtzuführenden Einheit ein Anregungsfiltersystem, dessen Transmissionseigenschaften so gewählt sind, daß die Spek- tralverteilung des Anregungslichts dem Fluoreszenzanregungsspektrum des zu untersuchenden Gewebes angepaßt ist, und
- in der bildgebenden Einheit ein Beobachtungsfiltersystem aufweist, dessen Transmissionseigenschaften so gewählt sind, daß das Fluoreszenzlicht nicht von dem an dem Gewebe direkt reflektierten Anregungslicht überstrahlt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften des Anregungsfiltersystems (91 ) so gewählt sind, daß das Anregungslicht aufgrund seiner Spektralverteilung ohne Wechsel des Anregungsfiltersystems wenigstens zwei unterschiedliche Fluoreszenzmodi im Gewebe anregen kann, und daß für jeden der anregbaren Fluoreszenzmodi wenigstens ein Beobachtungsfiltersystem (93) vorgesehen ist, dessen Transmissionseigenschaften dem jeweiligen Fluoreszenzmodus angepaßt sind.
3. Vorrichtung zur Fluoreszenzdiagnose von Gewebe, mit einer lichtzuführenden Einheit, die
- ein Beleuchtungssystem, das wenigstens eine Beleuchtungslichtquelle (6) aufweist, die breitbandig zur Anregung von Fluoreszenz dienendes Anregungslicht emittiert, und
- ein lichtleitendes System (5, 21 ) aufweist, in das zur Beleuchtung des zu untersuchenden Gewebes (7) das Licht der wenigstens einen Beleuchtungslichtquelle eingekoppelt wird, und das insbesondere Bestandteil eines Endoskops (1 ) sein kann, einer bildgebenden Einheit, die
- ein Objektiv (31 ) aufweist, dessen Objektfeld durch das Anregungslicht beleuchtet wird, und einem Filtersystem (91 ,92,93), das
- in der lichtzuführenden Einheit ein Anregungsfiltersystem, dessen Transmissionseigenschaften so gewählt sind, daß die Spek- tralverteilung des Anregungslichts dem Fluoreszenzanregungsspektrum des zu untersuchenden Gewebes angepaßt ist, und - in der bildgebenden Einheit ein Beobachtungsfiltersystem aufweist, dessen Transmissionseigenschaften so gewählt sind, daß das Fluoreszenzlicht nicht von dem an dem Gewebe direkt reflektierten Anregungslicht überstrahlt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften des Anregungsfiltersystems (91) so gewählt sind, daß das Anregungslicht aufgrund seiner Spektralverteilung ohne Wechsel der Anregungsfilter wenigstens zwei unterschiedliche Fluoreszenzmodi im Gewebe anregen kann, und daß für alle anregbaren Fluoreszenzmodi ein gemeinsames Beobachtungsfiltersystem (93) vorgesehen ist, dessen Transmissionseigenschaften den angeregten Fluoreszenzmodi angepaßt sind.
4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften des Anregungsfiltersystems so gewählt sind, daß wenigstens zwei Fluoreszenzmodi anregbar sind, von denen einer durch einen Photosensitizer induziert wird, und der andere die Eigenfluoreszenz des Gewebes ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften des Anregungsfiltersystems so gewählt sind, daß wenigstens zwei Fluoreszenzmodi anregbar sind, die durch unterschiedliche Photosensitizer induziert werden.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften des Anregungsfiltersystems so gewählt sind, daß wenigstens zwei unterschiedliche Eigenfluoreszenzmodi anregbar sind.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur endoskopischen Fluoreszenzdiagnose die bildgebende Einheit ein Bildübertragungssystem aufweist, das das Bild des Objektivs zum proximalen Ende des Endoskops überträgt.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildübertragungssystem ein Bildweiterleitersystem aufweist, das das Bild des Objektivs optisch zum proximalen Ende des Endoskops überträgt.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß am proximalen Ende wenigstens ein Video-Bildaufnehmer vorgesehen ist, der das proximale Bild des Bildübertragungssystems aufnimmt.
10. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildübertragungssystem wenigstens einen distal angeordneten Video-Bildaufnehmer aufweist, der das Bild des Objektivs aufnimmt.
11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 oder 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Beobachtungsfiltersysteme für die einzelnen Flureszenzmodi nacheinander in die bildgebende Einheit einbringbar sind.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß ein zentraler Umschalter für die Beobachtungsfiltersysteme vorgesehen ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Umschalter Bestandteil eines Kommunikationssystems ist, das Informationen bzw. Steuersignale zwischen einer Einstelleinheit für die Filtersysteme, der wenigstens einen Beleuchtungslichtquelle und dem wenigstens einen Video- Bildaufnehmer übermittelt.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuersignale den Modus des oder der Video-Bildaufnehmer, wie die Belichtungszeit, die Farbge- wichtung etc. einstellen.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß für den Video-Bildaufnehmer eine Steuereinheit mit einem Speicher vorgesehen ist, die eine Wiederherstellung einer zuvor gespeicherten Einstellung für den jeweils gewählten Fluoreszenzmodus erlaubt.
16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der zentrale Umschalter am Endoskop angebracht ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der zentrale Umschalter an einem Filterrad angebracht ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Beobachtungsstrahlengang der bildgebenden Einheit in wenigstens zwei Teilstrahlengänge aufgespalten ist, in denen unterschiedliche Beobachtungsfiltersysteme vorgesehen sind.
19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung proximal mittels eines Strahlteilers erfolgt.
20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Strahlteiler ein wellenlängenselektives Element oder ein Polarisationsteiler ist.
21. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Endoskop ein Stereo-Endoskop ist, bei dem in den Stereo-Kanälen unterschiedliche Filter vorgesehen sind.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß zumindest die Beobachtungsfiltersysteme aus der bildgebenden Einheit entfernbar sind.
23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Anregungsfiltersystem aus dem Beleuchtungsstrahlengang entfernbar ist.
24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Beleuchtungslichtquelle nach Entfernen des Anregungsfiltersystems die Aufnahme eines üblichen Bildes und insbesondere eines endoskopischen Bildes erlaubt.
25. Vorrichtung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle des Anregungsfiltersystems in den Beleuchtungsstrahlengang ein Filtersystem eingebracht werden kann, das eine visuelle Beobachtung des Gewebes bei weitgehend natürlichem Farbeindruck ohne Ausbleichen des Photosensiti- zers erlaubt.
26. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Filtersystem eine weitgehend ähnliche Transmissionscharakteristik wie das Beobachtungsfiltersystem aufweist.
27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtmenge, die auf das Objektfeld des Objektivs auftrifft, einstellbar ist, ohne daß sich die Farbtemperatur der Lichtquellen ändert.
28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung der Lichtmenge ein Abschwächer vorgesehen ist.
29. Vorrichtung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, der Abschwächer ein Gitter bzw. ein Netz ist, das in den Beleuchtungsstrahlengang eingebracht werden kann.
30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu der Lichtquelle, die zur Anregung der Fluoreszenz dient, eine zweite Lichtquelle vorgesehen ist, die das Objektfeld zur visuellen Beobachtung beleuchtet.
31. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Beleuchtungssystem mehrere Lichtquellen aufweist, von denen eine eine breitbandige Lichtquelle mit einem Lampensystem ist, und eine weitere wenigstens ein Lasersystem aufweist.
32. Vorrichtung nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, daß alle Lichtquellen des Beleuchtungssystems in die lichtzuführende Einheit eingekoppelt werden.
33. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Reintransmissionsgrad des aus lichtzuführender Einheit und aus bildgebender Einheit bestehenden Gesamtsystems nur in einem Wellenlängenbereich von maximal 50 nm einen spektralen Transmissionsgrad von mehr als 5% aufweist und ansonsten in sichtbaren Wellenlängenbereich kleiner als 5% ist.
34. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß der spektrale Reintransmissionsgrad Ti|(λ) der lichtzuführenden Einheit erste Durchlaßbereiche, die dem Fluoreszenzanregungsspektrum des bzw. der Photosensitizers bzw. der Autofluoreszenz des Gewebes angepaßt sind, und einen zweiten Durchlaßbereich aufweist, dessen Wellenlänge zwischen den Wellenlängen des Fluoreszenzanregungsspektrums und den Wellenlängen des Fluoreszenzspektrums liegt, und daß der spektrale Reintransmissionsgrad Tb(λ) der bildgebenden Einheit einen ersten Durchlaßbereich, der dem Fluoreszenzspek- trum des bzw. der Photosensitizer bzw. des Gewebes angepaßt ist, und einen zweiten Durchlaßbereich aufweist, der im gleichen Wellenlängenbereich wie der zweite Durchlaßbereich der lichtzuführenden Einheit liegt, und daß der Reintransmissionsgrad des aus lichtzuführender Einheit und aus bildgebender Einheit bestehenden Gesamtsystems nur in dem zweiten Durchlaßbereich einen spektralen Transmissionsgrad von mehr als 5% aufweist und ansonsten in dem obigen Wellenlängenbereich kleiner als 5% ist.
35. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß zur Anregung von durch 5- Aminolävulinsäure (5-ALA) als Photosensitizer induzierter Fluoreszenz und von Eigenfluoreszenz das Anregungsfiltersystem eine Transmission T als Funktion der Wellenlänge λ hat:
T(395-445nm) > 70%
5% > T(460-480nm) > 0,1 %
T(540-700nm) ~ 0,05%..0,1% und daß eine signifikante Überlappung der Transmissionskurven des Anregungsfiltersystems und des Beobachtungsfiltersystems lediglich im Bereich zwischen ca. 455 und ca. 465 nm vorliegt.
36. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Beobachtungsfilter eine derartige optische Wirkung haben, daß sie die chromatische Aberration des Beobachtungsstrahlengangs korrigieren.
37. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Transmissionseigenschaften der lichtzuführenden und der bildgebenden Einheit derart eingestellt sind, daß die Gesamtintensität des induzierten und des Eigen- Fluoreszenzlichtes in der gleichen Größenordnung wie die Gesamtintensität des direkt an dem Gewebebereich reflektierten Anteils des Lichts des Beleuchtungssystems liegt.
38. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Filtersystem in der lichtzuführenden Einheit mindestens zwei in den Strahlengang einbringbare Filter aufweist, von denen ein Filter ein thermostabiles Interferenzfilter und das andere Filter ein thermostabiles Wärmeschutzfilter und insbesondere ein Interferenzfilter ist.
39. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial der Filter des Filtersystems Quarz oder ein wärmebeständiges Glasmaterial ist.
40. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle wenigstens eine Gasentladungslampe aufweist.
41. Vorrichtung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasentladungslampe eine Xenon-Gasentladungslampe ist.
42. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 41 , dadurch gekennzeichnet, daß die lichtzuführende Einheit einen Lichtleiter mit wenigstens einer Faser aufweist, dessen numerische Apertur größer als 0,45 ist.
43. Vorrichtung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial der Faser aus Quarz und der Mantel aus einem thermostabilen Material besteht.
44. Vorrichtung nach Anspruch 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasentladungslampe des Beleuchtungssystems einen Brennfleck mit einem Durchmesser von weniger als 2mm und einen elliptischen Reflektor aufweist, der eine numerische Apertur für den Lichtaustritt von mehr als 0,45 aufweist.
45. Vorrichtung nach Anspruch 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasentladungslampe des Beleuchtungssystems einen Brennfleck mit einem Durchmesser von weniger als 2mm und einen parabolischen Reflektor sowie als Fokussiereinheit ein Linsensystem mit mindestens einer asphärischen Fläche aufweist.
46. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Beleuchtungssystem so ausgebildet ist, daß die Anregungswellenlängen durchstimmbar sind.
47. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß der Video-Bildaufnehmer wenigstens einen CCD-Bildaufnehmer aufweist.
48. Vorrichtung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasentladungslampe eine periodisch arbeitende Blitzentladungslampe ist, deren Blitzbelichtungsphase eine Steuer- und Auswerteeinheit so steuert, daß die Blitzbe- lichtung ausschließlich in die Lichtintegrationsphase des CCD- Aufnehmers fällt.
49. Vorrichtung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß das Beleuchtungssystem zusätzlich eine kontinuierlich arbeitende Lichtquelle aufweist.
50. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 47 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß der Video-Bildaufnehmer eine variable Belichtungseinstellung aufweist.
51. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangssignal der Videoeinheit an ein Bildverarbeitungssystem angelegt ist.
52. Vorrichtung nach Anspruch 51 , dadurch gekennzeichnet, daß das Bildverarbeitungssystem wenigstens einen Farbtonbereich im dargestellten Farbbild ausblendet und/oder einen anderen Farbtonbereich stärker als die restlichen wichtet.
53. Vorrichtung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildverarbeitungssystem bei einer RGB-Verarbeitung den Blau- und/oder Grünkanal zur Kontrastanhebung an- und abschaltet.
54. Vorrichtung nach Anspruch 52 oder 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildverarbeitungssystem den ausgeblendeten Farbtonbereich shutterartig in das dargestellte Farbbild einblendet.
55. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 51 bis 54, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildverarbeitungssystem eine HSI-Transformation durchführt.
56. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 51 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Bildverarbeitungssystem zur Bestimmung eventueller Tumore den Kontrastwert an einzelnen Stellen des Bildes für die maximale Fluoreszenzwellenlänge berechnet.
57. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß die lichtzuführende Einheit und die bildgebende Einheit in ein Mikroskop integriert sind.
58. Vorrichtung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß das Mikroskop ein Mikroskop für neurochirurgische oder ophthalmologische Untersuchungen ist.
59. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß die lichtzuführende Einheit und die bildgebende Einheit in ein Endoskop integriert sind.
60. Vorrichtung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive lichtdurchlässige Gesamtquerschnittsfläche der lichtzuführenden Einheit 4 mm2 nicht überschreitet.
61. Vorrichtung nach Anspruch 59 oder 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle eine an sich bekannte endoskopische Lichtquelle ist.
62. Vorrichtung nach Anspruch 61 , dadurch gekennzeichnet, daß die Leistungsaufnahme der Lichtquelle wenigstens 300 Watt beträgt.
63. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß eine Fokussiereinrichtung in der Lichtquelle oder im Lichtzuführkanal vorgesehen ist, die den Austrittswinkel des abgestrahlten Lichts variiert.
64. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 63, dadurch gekennzeichnet, daß der Polarisationszustand des Beleuchtungslichtes variierbar ist.
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