DE19633206A1 - Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung - Google Patents

Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung

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Description

Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung, insbesondere zur Anwendung in der pharmazeutischen Forschung, Industrie und Landwirtschaft.
Es ist bekannt, daß weltweit Infektionen mit bakteriellen Krankheitserregern zunehmen, deren Therapie durch Resistenzentwicklung erschwert oder nicht mehr möglich ist. Zu diesen Problemkeimen zählen gegen Methicillin resistente Staphylococcen (MRSA) [M. Kresken, Bundesgesundheitsblatt 38, 1996, 170- 178], glycopeptidresistende Enterococcen [A. P. Johnson et all., Resistance to vancomycin and teicoplanin: an emerging clinical problem. Clin. Microbiol. Rev. 3, 1990, 280-291] und Mycobakterien [B. R. Bloom, J. L. Murray, Tuberculosis: commentary on a Reemergent Killer. Science 257, 1992, 1055- 1064]. Verbunden mit dem dramatischen Anstieg von Tuberkulose­ erkrankungen rufen Mycobakterien 3 Millionen Todesfälle jährlich hervor. Die Zahl resistenter Mycobakterien nimmt bedrohlich zu. Zur Bekämpfung dieser Krankheiten besteht ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen und Wirkprinzipien, insbesondere zur Entgegenwirkung von Antibiotikaresistenz sowie zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Unverträglichkeiten gegenüber gebräuchlichen Antibiotika als Alternative zu Chemotherapeutika.
Im Vordergrund bereits bekannter und in der Literatur beschriebener primärer Steroidamine standen hormonelle Wirkungen dieser Substanzen [D. E. Evans and G. H. R. Summers, J. Chem. Soc., 1956, 4821-24; H. B. Henbest and W. R. Jackson, J. Chem. Soc., 1962, 954-9; B. Schönecker und K. Ponsold, Tetrahedron, 1975, 31, 1113-18; A. M. Bellini, E. Mencini, M. P. Quaglio, M. Guarneri, A. Fini, Steroids, 56, 1991, 395-8] oder Untersuchungen zur optischen Rotationsdispersion und zum Circulardichroismus [H. Ripperger, K. Schreiber, G. Snatzke und K. Ponsold, Tetrahedron, 25, 1969, 827-36]. Über baktericide und fungicide Wirkungen sind bisher nur wenige Ergebnisse bekannt geworden [J. J. Kabara, D. L. Holzschu, P. Demokritos Catsoulacos, Lipids, 11, 1976, 755-62; A. M. Bellini, E. Mencini, M. P. Quaglio, M. Guarneri, A. Fini, Arch. Pharm., 323, 1990, 201-5; A. M. Bellini, M. P. Quaglio, E. Mencini, M. Guarneri, G. Cavazzini, A. Fini, Arch. Pharm, 322, 1989, 879-83; E. R. Dolle, H. S. Allaudeen, I. L. Kruse, J. Med. Chem., 33, 1990, 877-80; K. Prehn, L. Tybring, J. Forchhammer, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 71, 1967, 135-40].
Insgesamt muß eingeschätzt werden, daß bekannte Steroidamine keine hinreichende Wirksamkeit bezüglich der Breite des antimikrobiellen Spektrums aufweisen. So sind keine Aktivitäten gegen multiresistente Staphylococcen und glycopeptidresistente Enterococcen erfaßt und zum Teil auch keine Aktivitäten gegen Mycobakterien nachgewiesen.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, geeignete Verbindungen zu schaffen, die eine hohe antibakterielle und fungicide Wirksamkeit in einem breiten Spektrum besitzen, die eine effektive Bekämpfung von Antibiotika­ resistenz bei bakteriellen Infektionen ermöglichen und die besser verträglich sowie einfacher herstellbar sind als bisherige Verbindungen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue Steroidaminderivate, bei denen durch geeignete Reaktionen Azomethine, sekundäre und tertiäre Amine sowie Ammoniumsalze als Strukturelemente fungieren, gelöst. Vergleiche mit Antibiotika, wie Ciproflaxacin, Rifampicin oder dem synthetischen Isonictinsäurehydrazid (INH) zeigen äquivalente antibakterielle Aktivität mit weitaus breiterem Wirkungsspektrum. Insbesondere ergeben sich neue Wirkmechanismen auf Bakterienzellen, wodurch eine bessere Bekämpfung einer Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen ermöglicht wird. Die Steroidaminderivate bestehen nach der allgemeinen Formel:
bei denen in Formel 1
R ein beliebiges Steroidgerüst, ausgenommen von Cholan-, Cardenolid- und Bufadienolidderivaten,
R¹-R⁵ nachfolgend genannte Reste und
A nachfolgend genannte Anionen
bedeuten:
  • a) mit a = 0; R¹, R²= zusätzliche Bindung; R³= (CH₂)x-R⁶ (mit X 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X=Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y= Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z=Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
  • b) mit a = 0; R¹ = H, Alkyl, Aryl, Acyl oder (CH₂)y-R³ (mit y 0); R² = H; R³=(CH₂)x-R⁶ (mit x 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X= Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z=Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
  • c) mit a = 1; R¹= H, Alkyl oder Aryl; R²= H; R³= (CH₂)x-R⁶ (mit x 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z = Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
    R⁵ = H, Alkyl oder (CH₂)y-R⁷ (mit y 0),
    wobei
    R⁷ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z=Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    A kann vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH₃COO oder CF₃COO sein, ist jedoch nicht beschränkt auf diese.
Es ist vorteilhaft, wenn in Formel 1 als Steroidgerüst Estratrienderivate, wie beispielsweise
mit R⁸, R⁹= H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
oder
mit R⁸, R⁹ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
eingesetzt werden. Die Reste R¹-R⁵ bzw. A in Formel 1 entsprechen den im Anspruch 1 genannten Substituenten bzw. Anionen.
Von Vorteil ist auch, wenn in Formel 1 als Steroidgerüst Cholestanderivate, wie beispielsweise
mit R⁸ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
oder
mit R⁸= H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
eingesetzt werden. Die Reste R¹-R⁵ bzw. A in Formel 1 entsprechen ebenfalls den im Anspruch 1 genannten Substituenten bzw. Anionen.
In den vorstehenden Formeln und im Folgenden bedeuten Acyl insbesondere C₁-C₄-Alkanoyl oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxyalkyl oder Acyloxyalkyl, sind insbesondere C₁-C₈-Alkyl bzw. Alkoxy, Aryl besonders Phenyl und substituiertes Phenyl, wie durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, und Heteroaryl besonders Pyridyl, Furanyl, Thiophenyl und Pyrrolyl. Die angegebenen Substituenten können im Steroidmolekül in allen möglichen Positionen stehen und in allen möglichen Konfigurationen vorliegen. Die Indizes x, y stellen beliebige ganze Zahlen dar, hier insbesondere 0-4.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zum Beispiel hergestellt, indem in bekannter Weise
  • a) Steroidamine in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreies Methanol, bei Raumtemperatur mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen zu Azomethinen (Formel 1) umgesetzt werden;
  • b) primäre und sekundäre Steroidamine in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol und einem Katalysator, wie Essigsäure, bei Reaktions­ temperaturen von 70-80°C mit Vinylverbindungen, wie Vinylpyridin, zu entsprechenden Mono- und Di-(pyridylethyl)aminosteroiden (Formel 1) umgesetzt werden;
  • c) Azomethine, wie unter a) dargestellt, mit NaBH₄ oder anderen gebräuchlichen Reduktionsmitteln in geeigneten Lösungsmitteln, wie wasserfreies Methanol, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Aminen (Formel 1) reduziert werden;
  • d) sekundäre und tertiäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben mit Ammoniumsalzen, wie NH₄Cl, Alkylhalogeniden, wie Methyliodid, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Ammoniumsalzen (Formel 1) umgesetzt werden;
  • e) sekundäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben, mit Alkyl- oder Arylhalogeniden in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder anderen Basen zu den entsprechenden tertiären Aminen (Formel 1) umgesetzt werden;
  • f) sekundäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben, mit Acetanhydrid oder mit anderen gebräuchlichen Acylierungsmitteln in Pyridin oder in Gegenwart anderer Basen bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Acylamiden (Formel 1) umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen breite antimikrobielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere auch gegen multiresistente Staphylococcen, glycopeptidresistente Enterococcen und Mycobakterien, sowie gegen Pilze.
Zum Nachweis der antimikrobiellen Aktivität wurde ein standardisierter Agardiffusionsplattentest mit folgenden Testorganismen durchgeführt:
Bacillus subtilis ATCC 6633, Micrococcus flavus ATCC 10240, Staphylococcus aureus 134/94 (MRSA), Enterococcus faecalis 1528 (glycopeptidresistend), Escherichia coli AS19, Mycobakterium smegmatis SG 987, M. fortuitum B., M. chelonae B., Glomerella cingulata.
Die Ergebnisse der Testung sind in Tabellen 1-3 zusammengefaßt. Vor allem die Ferrocenylammo-, Ferrocenylimino- und (Pyridylethyl)aminosteroide erfassen in iurem Wirkungsspektrum eine Breite von Mikroorganismen, die weit über das Wirkungsspektrum der Vergleichssubstanzen Ciprofloxacin, Rifampicin und INH hinausgehen. Von besonderem Interesse ist die Aktivität gegen MRSA und Mycobakterien.
Von ausgewählten Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) bei verschiedenen Mycobakterienspezies in einem Mikrodilutionstest bestimmt. Folgende Stämme wurden verwendet:
Mycobakterium smegmatis SG 987, M. fortuitum B., M. chelonae B., M. vaccae IMET 10670, M. aurum SB66.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Die geprüften Substanzen sind gegen alle eingesetzten Mycobakterienspezies aktiv und zeigen damit ein breiteres Wirkungsspektrum als die parallel geprüften Therapeutika Ciprofloxacin, Rifampicin und INH, die gegen einige der verwendeten Stämme unwirksam sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich auf Grund ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit zur potentiellen Anwendung als Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen bei Menschen und Nutztieren. Auch sind sie Leitstrukturen für die Herstellung antifungaler Wirkstoffe.
Die Verbindungen der Formel 1 können außerdem entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie z. B. β-Lactamen, Aminoglycosiden, Tetracyclinen, Macroliden, Tuberkulotika oder Azolen (Fungistatika) zur Potenzierung der Aktivität dieser Verbindungen kombiniert werden, wodurch eine Verringerung von Nebenwirkungen durch Herabsetzung der einzusetzenden Dosen erreicht wird.
Bei den genannten Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten mit physiologisch verträglichen, aus dem Stand der Technik bekannten Hilfs- und Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen, wie orale oder parenterale Applikation, möglich sind.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von 30 Substanzen als Ausführungsbeispielen nach allgemeinen Vorschriften a) bis f), einschließlich der Testergebnisse in Tabellen 1-4, näher erläutert werden.
a) Steroidazomethine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 1-3, 17, 25, 27, 28, 30
2.0 mmol des jeweiligen Steroidamins werden mit 2.2 mmol der entsprechenden Aldehydverbindung in 30 ml absoluten Methanol 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kalten Methanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet.
b) (Arylalkyl)aminosteroide Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 4-9
1.33 mmol des jeweiligen Steroidamins werden in 1 ml absoluten Methanol und 20 mmol der entsprechenden Arylvinylverbindung gelöst. Nach Zugabe von 80 mg Essigsäure wird unter Argon 48 h bei etwa 75-80°C gerührt. Danach werden das Methanol und die überschüssige Vinylverbindung unter Vakuum abdestilliert. Das Produkt wird in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 1 ml methanolische NaOH-Lösung. Nach Einengen bis zur Trockene wird der Rückstand in 40 ml Ether aufgenommen, filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Methanol säulen-chromatographisch getrennt.
c) Sekundäre Steroidamine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 10-11, 18-22, 24, 26, 29
1.0 mmol des jeweiligen Steroidcarbaldimins (Teilweise wurden auch die Reaktionsgemische aus der Umsetzung eines Steroidamins mit dem entsprechenden Aldehyd verwendet.) werden in 40 ml absoluten Methanol gelöst. Unter Argon werden 80 mg (2.1 mmol) NaBH₄ bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wird etwa 1 ml Wasser zugesetzt und weitere 10 min gerührt. Anschließend wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml CH₂Cl₂ aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit ca. 50 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknung der Lösung über Na₂SO₄ wird bis zur Trockene eingeengt. Man erhält feinkristalline Produkte.
d) Steroidammoniumsalze Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 12-14, 23
2.0 mmol des entsprechenden Steroidamins werden in 10 ml absoluten Methanol mit 2.2 mmol Ammoniumhalogenid, Alkylhalogenid oder einer Carbonsäure bei Raumtemperatur 2-4 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trockene eingeengt, das Produkt in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Abkühlen erhält man kristalline Produkte.
e) Tertiäre Steroidamine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 15
0.228 mmol des entsprechenden primären Steroidamins werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 50 mmol des jeweiligen Alkyl- oder Aryliodids und ca. 0,5 g Kaliumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält die tertiären Amine als feste Substanzen.
f) Acetamidosteroide Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 16
0.68 mmol des entsprechenden sekundären Steroidamins werden in 3 ml Pyridin und 1.5 ml Acetanhydrid gelöst und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 100 ml Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Säulenchromatographisch wird danach über Al₂O₃ mit Heptan/Essigsäureethylester im Verhältnis 5 : 1 von Nebenprodukten abgetrennt. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man die entsprechenden Acetamidosteroide als kristalline Produkte.
  • 1. Substanz 1: 16α-(Ferrocencarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₀H₃₅FeNO₂ (497.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 82.4% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 193-197°C (Zersetzg.).
    Ber.: C 72.42, H 7.09, N 2.82, Gef.: C 72.29, H 7.22, N 2.74%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.974 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.767 (s, 3 H, OCH₃); 4.149 (s, 5 H, C₅H₅); 4.295 (m, 2 H, C₅H₄); 4.618 (m, 2 H, C₅H₄); 6.63-6.73 (m, 2 H, C₆H₃); 7.20-7.25 (m, 1 H, C₆H₃); 8.108 (s, 1 H, N=CH).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 68.23 (s, C₅H₄); 68.62 (s, C₅H₄); 69.02 (s, C₅H₅); 70.21 (s, C₅H₄); 81.10 (s, C₅H₄); 158.83 (s, N=CH).
  • 2. Substanz 2: 16β-(Ferrocencarbaldimino)-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₀H₃₅FeNO₂ (497.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 83.1% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 182-184°C (Methanol).
    Ber.: C 72.42, H 7.09, N 2.82, Gef.: C 72.76, H 7.03, N 2.76%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.975 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.767 (s, 3 H, OCH₃); 4.149 (s, 5 H, C₅H₅); 4.324 (m, 2 H, C₅H₄); 4.618 (m, 2 H, C₅H₄); 6.63-6.73 (m, 2H, C₆H₃); 7.20-7.25 (m, 1H, C₆H₃); 8.111 (s, 1H, N=CH).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 68.53 (s, C₅H₄); 68.71 (s, C₅H₄); 69.18 (s, C₅H₅); 70.34 (s, C₅H₄); 80.34 (s, C₅H₄); 160.33 (s, N=CH).
  • 3. Substanz 3: 16β-(Ferrocencarbaldimino)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R²= Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₀H₃₅FeNO (481.46),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 78.2% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 210-212°C (Methanol).
    Ber.: C 74.84, H 7.33, N 2.91, Gef.: C 74.05, H 7.39, N 2.82%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.031 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.798 (s, m (überlagert), 4 H, OCH₃, 16-CH); 4.144 (s, 5 H, C₅H₅); 4.302 (m, 2 H, C₅H₄); 4.608 (m, 2 H, C₅H₄); 8.018 (s, 1 H, N=CH).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 19.32 (s, 18-CH₃); 55.21 (s, OCH₃); 68.26 (s, C₅H₄); 68.40 (s, C₅H₄); 68.50 (s, 16-C); 68.97 (s, C₅H₅); 70.03 (s, C₅H₄); 81.46 (s, C₅H₄); 157.23 (s, N=CH); 157.38 (s, 3-C).
  • 4. Substanz 4: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)- trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien-16β-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α-Pyridyl, C₂₆H₃₄N₂O₂ (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β -ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 75.8% d. Th., farbloser Feststoff, MS (EI): 406 [M⁺]. Ber.: C 76.81, H 8.43, N 6.89, Gef.: C 77.09, H 8.73, N 6.71%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.622 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.807 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.364 (d, ³J(¹H, ¹H) = 8.8 Hz, 2 H, 17-CH); 3.746 (s, 3 H, OCH₃); 6.58-6.71 (m, 2 H, C₆H₃); 7.08-7.20 (m, 3 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.585 (m, 1 H, C₅H₄N); 8.510 (m, 1 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 12.30 (s, 18-CH₃); 55.16 (s, OCH₃); 58.05 (s, 16-C); 79.06 (s, 17-C); 111.42 (s, C₆H₃); 113.78 (s, C₆H₃); 121.30 (s, C₅H₄N); 123.28 (s, C₅H₄N); 126.30 (s, C₆H₃); 132.69 (s, C₆H₃); 136.37 (s, C₅H₄N); 137.76 (s, C₆H₃); 149.29 (s, C₅H₄N); 157.43 (s, C₆H₃); 160.00 (s, C₅H₄N).
  • 5. Substanz 5: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)- trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien-16α-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α-Pyridyl, C₂₆H₃₄N₂O₂ (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β- ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 37% d. Th., farbloser Feststoff, MS (EI): 406 [M⁺]. Ber.: C 76.81, H 8.43, N 6.89, gef.: C 77.09, H 8.73, N 6.71%; [α]D²⁰= 30.4°.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.810 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.806 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.441 (m, 2 H, 17-CH); 3.745 (s, 3 H, OCH₃); 6.59-6.70 (m, 2 H, C₆H₃); 7.09-7.18 (m, 3 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.603 (m, 1 H, C₅H₄N); 8.503 (m, 1 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 12.26 (s, 18-CH₃); 55.17 (s, OCH₃); 63.90 (s, 16-C); 87.94 (s, 17-C); 111.43 (s, C₆H₃); 113.80 (s, C₆H₃); 121.33 (s, C₅H₄N); 123.40 (s, C₅H₄N); 126.20 (s, C₆H₃); 132.57 (s, C₆H₃); 136.56 (s, C₅H₄N); 137.90 (s, C₆H₃); 149.16 (s, C₅H₄N); 157.42 (s, C₆H₃); 160.16 (s, C₅H₄N).
  • 6. Substanz 6: N,N-Bis(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹= 2-Pyridylethyl, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α- Pyridyl, C₃₃H₄₁N₃O₂ (M = 511.72),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β- ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 34.0% d. Th., farbloses zähes Öl, MS (EI): 512 [M⁺]. Ber.: C 77.46, H 8.07, N 8.21, Gef.: C 17.19, H 8.23, N 8.01%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.817 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.743 (s, 3 H, OCH₃); 6.59- 6.70 (m, 2 H, C₆H₃); 6.93-7.19 (m, 5 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.530 (m, 2 H, C₅H₄N); 8.490 (m, 2 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 12.28 (s, 18-CH₃); 55.16 (s, OCH₃); 66.20 (s, 16-C); 83.81 (s, 17-C); 111.38 (s, C₆H₃); 113.79 (s, C₆H₃); 121.08 (s, C₅H₄N); 123.48 (s, C₅H₄N); 126.21 (s, C₆H₃); 132.79 (s, C₆H₃); 136.27 (s, C₅H₄N); 137.91 (s, C₆H₃); 149.00 (s, C₅H₄N); 157.39 (s, C₆H₃); 160.68 (s, C₅H₄N).
  • 7. Substanz 7: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)- trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien-16α-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α-Pyridyl, C₂₆H₃₄N₂O₂ (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β- ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 56.3% d. Th., gelbliches Öl, MS (EI): 406 [M⁺]. Ber.: C 76.81, H 8.43, N 6.89, Gef.: C 76.19, H 8.40, N 6.88%; [α]D²⁰= 24.9°.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.710 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.809 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.556 (d, ³J(¹H, ¹H) = 4.75 Hz, 2 H, 17-CH); 3.746 (s, 3 H, OCH₃); 6.58-6.71 (m, 2 H, C₆H₃); 7.09-7.21 (m, 3 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.614 (m, 1 H, C₅H₄N); 8.524 (m, 1 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 16.85 (s, 18-CH₃); 55.18 (s, OCH₃); 59.78 (s, 16-C); 76.36 (s, 17-C); 111.40 (s, C₆H₃); 113.80 (s, C₆H₃); 121.41 (s, C₅H₄N); 123.35 (s, C₅H₄N); 126.31 (s, C₆H₃); 132.93 (s, C₆H₃); 136.51 (s, C₅H₄N); 137.89 (s, C₆H₃); 149.27 (s, C₅H₄N); 157.38 (s, C₆H₃); 159.85 (s, C₅H₄N).
  • 8. Substanz 8: N,N-Bis(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹= 2-Pyridylethyl, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α- Pyridyl, C₃₃H₄₁N₃O₂ (M = 511.72),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β- ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 21.1% d. Th., gelbliches Öl, MS (EI): 512 [M⁺]. Ber.: C 77.46, H 8.07, N 8.21, Gef.: C 76.68, H 8.24, N 8.26%; [α]D²⁰= 39.9°.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.717 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.616 (m, 1 H, 17-CH); 3.750 (s, 3 H, OCH₃); 6.59-6.71 (m, 2 H, C₆H₃); 7.06-7.21 (m, 5 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.560 (m, 2 H, C₅H₄N); 8.515 (m, 2 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 17.15 (s, 18-CH₃); 55.19 (s, OCH₃); 64.52 (s, 16-C); 78.32 (s, 17-C); 111.39 (s, C₆H₃); 113.80 (s, C₆H₃); 121.21 (s, C₅H₄N); 123.34 (s, C₅H₄N); 126.26 (s, C₆H₃); 132.98 (s, C₆H₃); 136.32 (s, C₅H₄N); 137.90 (s, C₆H₃); 149.32 (s, C₅H₄N); 157.39 (s, C₆H₃); 160.09 (s, C₅H₄N).
  • 9. Substanz 9: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)- trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien-16β-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α-Pyridyl, C₂₆H₃₄N₂O₂ (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17α- ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 46.2% d. Th., farbloses Öl, MS (EI): 406 [M⁺]. Ber.: C 76.81, H 8.43, N 6.89, Gef.: C 76.74, H 8.62, N 6.73%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.814 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.863 (m, 2H, 6-CH₂); 3.615 (m, 1 H, 17-CH); 3.754 (s, 3 H, OCH₃); 6.61-6.71 (m, 2 H, C₆H₃); 7.04-7.21 (m, 3 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.572 (m, 1 H, C₅H₄N); 8.489 (m, 1 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 17.82 (s, 18-CH₃); 55.19 (s, OCH₃); 68.50 (s, 16-C); 84.63 (s, 17-C); 111.46 (s, C₆H₃); 113.79 (s, C₆H₃); 121.34 (s, C₅H₄N); 123.34 (s, C₅H₄N); 126.25 (s, C₆H₃); 132.75 (s, C₆H₃); 136.47 (s, C₅H₄N); 137.92 (s, C₆H₃); 149.12 (s, C₅H₄N); 157.45 (s, C₆H₃); 160.23 (s, C₅H₄N).
  • 10. Substanz 10: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO₂*H₂O (517.50),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocencarbaldimino)-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH₄.
    Ausbeute: 99% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 146-148°C. Ber.: C 69.62, H 7.59, N 2.71, Gef.: C 69.58, H 7.45, N 2.83%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.870 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.989 (m, 1 H, 16-CH); 3.551 (s, 2 H, Cp-CH₂); 3.571 (s, 1 H, 17-CH); 3.758 (s, 3 H, OCH₃); 4.090 (m, 2 H, C₅H₄); 4.108 (s, 5 H, C₅H₅); 4.210 (m, 1 H, C₅H₄); 4.325 (m, 1 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 17.80 (s, 18-CH₃); 47.86 (s, Cp-CH₂); 55.20 (s, OCH₃); 67.73 (s, C₅H₄); 67.82 (s, C₅H₄); 68.06 (s, 16-CH); 68.32 (s, C₅H₄); 68.40 (s, C₅H₅); 68.55 (s, C₅H₄); 86.91 (s, C₅H₄).
  • 11. Substanz 11: 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien Formel 1 mit a = 0, R = 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO*0.5H₂O (492.46),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocencarbaldimino)-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und NaBH₄.
    Ausbeute: 69.6% d. Th., gelber Feststoff, Fp = 133-135°C. Ber.: C 73.17, H 7.77, N 2.84, Gef.: C 73.06, H 7.88, N 2.70%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.918 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.262 (m, 1 H, 16-CH); 3.472 (m, 2 H, Cp-CH₂); 3.758 (s, 3 H, OCH₃); 4.082 (m, 2 H, C₅H₄); 4.172 (s, 5 H, C₅H₅); 4.181 (m, 2 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 19.99 (s, 18-CH₃); 47.57 (s, Cp-CH₂); 55.20 (s, OCH₃); 56.40 (s, 16-CH); 67.65 (s, C₅H₄); 67.68 (s, C₅H₄); 68.38 (s, C₅H₅); 87.09 (s, C₅H₄).
  • 12. Substanz 12: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien*HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17α-Hydroxy-3-Methoxy- estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R², R⁴, R⁵= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, A = Cl, C₃₀H₃₈ClFeNO₂ (536.03),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH₄Cl.
    Ausbeute: 62.9% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 203-205°C. MS (EI): 499 [M-HCl]⁺ (isotopic pattern of Fe). Ber.: C 67.22, H 6.96, N 2.61, Gef.: C 66.88, H 7.18, N 2.61%.
    ¹H-NMR (CD₃OD): δ = 0.757 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.720 (s, 3 H, OCH₃); 4.223 (s, 5 H, C₅H₅); 4.290 (m, 2 H, C₅H₄); 4.409 (m, 2 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CD₃OD): δ = 70.02 (s, C₅H₅); 70.61 (s, C₅H₄); 70.68 (s, C₅H₄); 71.27 (s, C₅H₄); 71.34 (s, C₅H₄).
  • 13. Substanz 13: 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien*HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17α-Hydroxy-3-Methoxy- estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴, R⁵= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, A = Cl, C₃₀H₃₈ClFeNO₂ (536.03),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH₄Cl.
    Ausbeute: 49.5% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 203-206°C (Zersetzg.). MS (EI): 499 [M-HCl]⁺ (isotopic pattern of Fe). Ber.: C 67.22, H 6.96, N 2.61, Gef.: C 66.82, H 6.90, N 2.62%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.993 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.752 (s, 3 H, OCH₃); 3.990 (s, 2 H, CH₂-Cp); 4.163 (s, 5 H, C₅H₅); 4.245 (m, 2 H, C₅H₄); 4.433 (m, 1 H, C₅H₄); 4.541 (m, 1 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 68.91 (s, C₅H₅); 69.43 (s, C₅H₄); 69.71 (s, C₅H₄); 70.66 (s, C₅H₄); 71.23 (s, C₅H₄).
  • 14. Substanz 14: C₂₆H₃₄N₂O2*CH₃COOH Formel 1 mit a = 1, R = 17β- Hydroxy-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴, R⁵= H, R³ mit x = 1 und R⁶= α-Pyridyl, A = CH₃COO, C₂₈H₃₈N₂O₄ (466.62),
    erhalten durch Umsetzung von N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amimo-3- methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und CH₃COOH.
    Ausbeute: ca. 100% d. Th., farblose Kristalle, Fp. 203-206°C (Zersetzg.). MS (EI): 406 [M-CH₃COOH]⁺. Ber.: C 72.07, H 8.21, N 6.00, Gef.: C 72.02, H 8.09, N 6.26%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.896 (s, 3 H, 18-CH₃); 1.965 (s, 3 H, CH₃COO); 2.807 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.744 (s, 3 H, OCH₃); 3.839 (d, ³J(¹H, ¹H) = 8.72 Hz, 2 H, 17-CH); 6.58-6.72 (m, 2 H, C₆H₃); 7.13-7.20 (m, 3 H, C₆H₃, C₅H₄N); 7.626 (m, 1 H, C₅H₄N); 8.392 (m, 1 H, C₅H₄N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 12.06 (s, 18-CH₃); 55.16 (s, OCH₃); 57.46 (s, 16-C); 78.17 (s, 17-C); 111.46 (s, C₆H₃); 113.81 (s, C₆H₃); 122.06 (s, C₅H₄N); 123.47 (s, C₅H₄N); 126.33 (s, C₆H₃); 132.36 (s, C₆H₃); 137.11 (s, C₅H₄N); 137.55 (s, C₆H₃); 148.66 (s, C₅H₄N); 157.49 (s, C₆H₃); 158.88 (s, C₅H₄N); 178.33 (s, COO).
  • 15. Substanz 15: 16β-(Ferrocenylmethyl)ethylamino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3- Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹= C₂H₅, R², R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₁H₄₁FeNO₂ (515.52),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und C₂H₅I.
    Ausbeute: 80.6% d. Th., MS (EI): 527 [M]⁺ (isotopic pattern of Fe). Ber.: C 72.23, H 8.02, N 2.72, gef.: C 71.34, H 7.90, N 2.93%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.852 (s, 3 H, 18-CH₃); 1.001 (t, ³J(H-H) = 7.1 Hz, 3 H, CH₂CH₃); 2.549 (q, ³J(H-H) = 7.1 Hz, 2 H, CH₂CH₃); 3.758 (s, 3 H,
    OCH₃); 4.086 (s, 5 H, C₅H₅); 4.173 (m, 2 H, C₅H₄); 4.262 (m, 2 H, C₅H₄). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 11.04 (s, CH₂CH₃); 43.38 (s, CH₂CH₃); 68.30 (s, C₅H₅).
  • 16. Substanz 16: 3α-(Ferrocenylmethyl)acetamido-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 5α-cholestan-3α-yl, R¹= Acyl, R², R⁴ = H, R³ mit x =0 und R⁶= Ferrocenyl, C₄₀H₆₁FeNO (627.78),
    erhalten durch Umsetzung von 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-5α-cholestan und Acetanhydrid.
    Ausbeute: 74.8% d. Th., gelber Feststoff. Ber.: C 76.53, H 9.79, N 2.23, Gef.: C 76.41, H 9.87, N 2.12%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2.146 (s (br.), 3 H, COCH₃); 4.054 (m, 2 H, C₅H₄); 4.118 (s, 5H, C₅H₅); 4.211 (m, 2H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 67.56 (s, C₅H₄); 67.57 (s, C₅H₅); 86.36 (s, C₅H₄).
  • 17. Substanz 17: 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-2β-hydroxy-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 2β-Hydroxy-5α-cholestan-3α-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₈H₆₀ClFeNO (638.20),
    erhalten durch Umsetzung von 3α-Amino-2β-hydroxy-5α-cholestan, Ferrocen- carbaldehyd und NaBH₄.
    Ausbeute: 65.1% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 212-213°C (Zersetzg.). MS (DCI + H₂O): 601 [M-Cl]⁺ (isotopic pattern of Fe). Ber.: C 71.52, H 9.48, N 2.19, Cl 5.56, gef.: C 70.90, H 9.72, N 2.19, Cl 5.65%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4.162 (s, 5 H, C₅H₅); 4.220 (m, 2 H, C₅H₄); 4.398 (m, 2 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 69.00 (s, C₅H₅); 69.81 (s, C₅H₄); 69.38 (s, C₅H₄).
  • 18. Substanz 18: 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 5α-Cholestan-3α-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Ferrocenyl, C₃₈H₅₉FeN*0.5H₂O (594.74),
    erhalten durch Umsetzung von 3α-Amino-5α-cholestan, Ferrocen-carbaldehyd und NaBH₄.
    Ausbeute: 74.8% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 103-105°C. MS (EI): 585 [M- 0.5H₂O]⁺ (isotopic pattern of Fe). Ber.: C 76.74, H 10.17, N 2.36, Gef.: C 76.47, H 10.13, N 2.35%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2.850 (m, 1 H, NH); 3.443 (s, 2 H, N-CH₂); 4.069 (m, 2H, C₅H₄); 4.101 (s, 5 H, C₅H₅); 4.159 (m, 2 H, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 46.26 (s, N-CH₂); 67.56 (s, C₅H₄); 68.36 (s (überlagert), C₅H₄/C₅H₅); 87.86 (s, C₅H₄).
  • 19. Substanz 19: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO₂ (499.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ-Reduktion mit NaBH₄.
    Ausbeute: 84% d. Th., goldockerfarbener amorpher Feststoff, Fp. 129-133°C (Methanol/Wasser). MS (EI): 499 [M]⁺ (isotopic pattern of Fe), [α]D= +24°(CHCl₃, c = 6.649). Ber.: C 72.44, H 7.09, N 2.82, Gef.: C 71.94, H 7.30, N 2.87%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.717 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.817 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.39- 3.53 (m, überlagert, 4 H, N-CH₂, 16-, 17-H); 3.751 (s, 3 H, OCH₃); 4.117 (s, m, überlagert, 7 H, C₅H₅, C₅H₄); 4.185 (m, 2 H, C₅H₄); 6.508 (m, 1 H, 4-CH); 6.685 (m, 1 H, 2-CH); 7.205 (m, 1 H, 1-CH).
  • 20. Substanz 20: 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO₂ (499.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ-Reduktion mit NaBH₄.
    Ausbeute: 78% d. Th., feine goldgelbe Nadeln, Fp. 166-168°C (Essigester/Hexan). [α]D= +91° (CHCl₃, c = 10.409). Ber.: C 72.44, H 7.09, N 2.82, Gef.: C 71.28, H 7.19, N 2.86%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.679 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.822 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.131 (m, 1 H, 16-CH); 3.395 (d, J⁴=8.8 Hz, 1 H, 17-CH); 3.544 (s, 2 H, N-CH₂); 3.751 (s, 3 H, OCH₃); 4.108 (s, 5 H, C₅H₅); 4.163 (m, 2 H, C₅H₄); 4.189 (m, 2 H, C₅H₄); 6.602 (m, 1 H, 4-CH); 6.688 (m, 1 H, 2-CH); 7.103 (d, J⁴= 8.62 Hz, 1 H, 1-CH).
  • 21. Substanz 21: 16β-[(3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxy)phenylmetyl]amino-17α- hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α- Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = 3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl; C₃₄H₄₉NO₃ (519.54),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(3,5-Di-tert-butylsalicylaldimino)-17α- hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH₄.
    Ausbeute: 82% d. Th., farblose Stäbchen, Fp. 182-184°C (Methanol). MS (EI): 519 [M]⁺. Ber.: C 78.60, H 9.51, N 2.70, Gef.: C 77.67, H 9.33, N 2.83%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.885 (s, 3 H, 18-CH₃); 1.284 (s, 9 H, tert-C₄H₉); 1.415 (s, 9 H, tert-C₄H₉); 2.852 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.041 (dd = t, J⁴ = J⁵ = 7.9 Hz, 1 H, 16α-H); 3.695 (s, 1 H, 17β-H); 3.771 (s, 3 H, OCH₃); 3.999 (s, 2 H, N-CH₂); 6.633 (m, 1 H, 4-CH); 6.713 (dd, J⁴ = 8.64 Hz, J⁵ = 2.68 Hz, 1 H, 2-CH); 6.907 (d, J⁵= 2.22 Hz, 1 H, Ar-H); 7.212-7.234 (2 d, überlagert, 2 H, 1-CH und 6′-CH).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 53.03 (s, N-CH₂); 68.29 (s, 16-C); 84.77 (s, 17-C).
  • 22. Substanz 22: 15α-(Ferrocenylmethyl)amino-14β,17β-dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 14β,17β-Dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-15α-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO₃ (515.47),
    erhalten durch Umsetzung von 15α-Amino-14β,17β-dihydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien und NaBH₄.
    Ausbeute: 48% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 163-166°C. [α]D = +11° (CHCl₃, c = 10.96). Ber.: C 69.90, H 7.23, N 2.72, Gef.: C 70.04, H 7.37, N 2.79%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.098 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.771 (s, 3 H, OCH₃); 3.862 (t, 1 H, 17-CH); 4.08-4.14 (m, 9 H, C₅H₅, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 14.09 (s, 18-CH₃); 48.56 (s, N-CH₂); 55.18 (s, OCH₃); 68.92 (s, 15-C); 81.95 (s, 17-C).
  • 23. Substanz 23: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien*HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17β-Hydroxy-3-Methoxy- estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R², R⁴, R⁵ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Ferrocenyl, A = Cl, C₃₀H₃₈ClFeNO₂ (535.96),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH₄Cl.
    Ausbeute: 74% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 180-185°C (Zersetzung). Ber.: C 67.23, H 7.15, N 2.61, Gef.: C 68.38, H 7.21, N 2.60%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.774 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.819 (m, 2H, 6-CH₂); 3.113 (dd, J⁴= 12.1 Hz, J⁵= 5.8 Hz, 1 H, 16-CH); 3.631 (d, J⁴= 13.3 Hz, 1 H, 17-CH); 3.67-3.78 (dd, überlagert, 2 H, N-CH₂); 3.751 (s, überlagert, 3 H, OCH₃); 4.14-4.17 (s, m, überlagert, 7 H, C₅H₅, C₅H₄); 4.265 (s, 1 H, C₅H₄); 4.346 (s, 1 H, C₅H₄); 6.600 (m, 1 H, 4-CH); 6.683 (dd, J⁴= 8.56 Hz, J⁵= 2.51 Hz, 1 H, 2-CH); 7.163 (d, J⁴= 8.62 Hz, 1 H, 1-CH).
  • 24. Substanz 24: 15β-(Ferrocenylmethyl)amino-14α,17β-dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 14α,17β-Dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-15β-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Ferrocenyl, C₃₀H₃₇FeNO₃ (515.47),
    erhalten durch Umsetzung von 15β-Amino-14α,17β-dihydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ- Reduktion mit NaBH₄.
    Ausbeute: 55.1% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 144-148°C. MS (EI): 515 [M]⁺.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.869 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.407 (d, ³J= 13.2 Hz, 2 H, N-CH₂); 3.757 (s, 3 H, OCH₃); 4.05-4.16 (m, 9 H, C₅H₅, C₅H₄).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 15.23 (s, 18-CH₃); 55.18 (s, OCH₃).
  • 25. Substanz 25: 16β-(Pyrrolcarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Pyrrolyl, C₂₄H₃₀N₂O₂ (378.51),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Pyrrol-2-carbaldehyd.
    Ausbeute: 76% d. Th., farblose Nadeln, Fp. 227-229°C (Zersetzung). [α]D= +11° (CHCl₃, c = 7.640). Ber.: C 76.16, H 7.99, N 7.40, Gef.: C 76.29, H 8.02, N 7.19%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.873 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.832 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.669 (d, ⁴J= 8.64 Hz, 1 H, 16-CH); 3.758 (s, 3 H, OCH₃); 3.912 (m, 1 H, 17-CH); 6.258 (m, 1 H, Ar-H); 6.545 (s, 1 H, Ar-H); 6.610 (m, 1 H, 4-CH); 6.952 (s, 1 H, Ar-H); 7.203 (d, ⁴J= 8.55 Hz, 1 H, 1-CH); 8.044 (s, 1 H, CH=N).
  • 26. Substanz 26: 16β-(Thiophen-2-ylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy- estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴ = H, R³ mit x = 0 und R⁶ = Thiophenyl, C₂₄H₃₂NO₂S (397.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Thiophencarbaldimino)-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien mit Thiophen-2-carbaldehyd und anschließender in situ-Reduktion mit NaBH₄.
    Ausbeute: 86% d. Th., farblose Nadeln, Fp. 105-108°C (Methanol), [α]D= +76° (CHCl₃, c = 10.266). Ber.: C 72.50, H 7.86, N 3.52, S 8.06, Gef.: C 72.23, H 7.97, N 3.58, S 7.94%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.695 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.832 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.182 (m, 1 H, 16-CH); 3.415 (d, ⁴J = 8.84 Hz, 1 H, 17-CH); 3.759 (s, 3 H, OCH₃); 4.021 (dd, ³J = 25.46 Hz, ⁴J = 14.20 Hz, 2 H, Ar-CH₂); 6.610 (m, 1 H, 4-CH); 6.696 (m, 1 H, 2-CH); 6.94-6.96 (m, überlagert, 2 H, Ar-H); 7.18-7.23 (m, überlagert, 2 H, Ar-H, 1-CH).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 48.58 (s, N-CH₂); 57.09 (s, 16-C); 79.14 (s, 17-C).
  • 27. Substanz 27: 16α-(Thiophencarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= Thiophenyl, C₂₄H₂₉NO₂S (395.50),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Thiophencarbaldehyd.
    Ausbeute: 78% d. Th., farblose Stäbchen, Fp. 191-193°C (Essigester/Heptan).
    [α]D = +80° (CHCl₃, c = 9.328). Ber.: C 72.88, H 7.39, N 3.54, S 8.11, Gef.: C 72.46, H 7.48, N 3.58, S 8.26%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.886 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.849 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.622 (m, 1 H, 16-CH); 3.63-3.77 (m, überlagert, 1 H, 17-CH); 3.763 (s, überlagert, 3 H, OCH₃); 6.620 (m, 1 H, 4-CH); 6.704 (dd, ⁴J = 8.56 Hz, ⁵J = 2.63 Hz, 1 H, 2-CH); 7.048 (m, 1H, Ar-H); 7.191 (d, ⁴J = 8.60 Hz, 1 H, 1-CH); 7.275 (d, ⁴J = 3.52 Hz, 1 H, Ar-H); 7.346 (d, ⁴J = 3.52 Hz, 1 H, Ar-H); 8.354 (s, 1 H, CH=N).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 48.58 (s, N-CH₂); 57.09 (s, 16-C); 79.14 (s, 17-C).
  • 28. Substanz 28: 16β-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotin­ aldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= 4-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl)pyridyl, C₂₇H₃₄N₂O₄ (450.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und 2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotinaldehyd­ hydrochlorid.
    Ausbeute: 82% d. Th., feine gelbe Nadeln, Fp. 244-246°C (Zersetzung). MS (EI): 450 [M]⁺. [α]D = +61° (Pyridin, c = 9.509). Ber.: C 71.98, H 7.61, N 6.22, Gef.: C 72.09, H 7.34, N 6.28%.
    ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ = 0.845 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.339 (s, 3 H, Ar-CH₃); 2.770 (m, 2 H, 6-CH₂); 2.335 (m, 1 H, 16-CH); 3.667 (s, 3 H, OCH₃); 3.964 (m, 1 H, 17-CH); 4.616 (m, 2 H, Ar-CH₂-OH); 4.919 (s, 1 H, 17-OH); 5.342 (m, 1 H, Ar-CH₂-OH); 6.593 (s, 1 H, 4-CH); 6.666 (m, 1 H, 2-CH); 7.163 (d, ⁴J = 8.64 Hz, 1 H, 1-CH); 7.818 (s, 1 H, Ar-H); 8.686 (s, 1 H, CH=N); 14,799 (s, 1 H, Ar-OH).
  • 29. Substanz 29: 16β-(2-Hydroxyphenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R¹, R², R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= 2- Hydroxyphenyl, C₂₆H₃₃NO₃ (407.6),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-[(E)-salicylidenimimo]-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH₄.
    Ausbeute: 93.5% d. Th., farbloser Feststoff, Fp. 158-161°C. Ber.: C 76.62, H 8.16, N 3.44, Gef.: C 76.46, H 8.37, N 3.51%.
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.878 (s, 3 H, 18-CH₃); 3.030 (m, 1 H, 16-CH); 3.697 (m, 1 H, 17-CH); 3.760 (s, 3 H, OCH₃); 4.018 (s, 2 H, N-CH₂); 6.62-7.21 (m, 7H, Ar-H).
    ¹³C-NMR (CDCl₃): δ=51.99 (s, N-CH₂); 116.42, 119.24, 128.23, 128.86 (C₆H₅); 122.77 (CH₂-C₆H₅); 157.96 (HO-C₆H₅).
  • 30. Substanz 30: 16α-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotin­ aldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R¹, R² = Bindung, R⁴= H, R³ mit x = 0 und R⁶= 4-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl)pyridyl, C₂₇H₃₄N₂O₄ (450.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und 2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotinaldehyd­ hydrochlorid und anschließender Behandlung mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung.
    Ausbeute: 82% d. Th., gelbe Schuppen, Fp. 235-259°C (Zersetzung). MS (FAB/3-NBA): 451 [M+1]⁺. [α]D= +14° (Pyridin, c = 10.261). Ber.: C 71.98, H 7.61, N 6.22, Gef.: C 70.34, H 7.82, N 6.17%.
    ¹H-NMR (DMSO-D₆): δ = 0.799 (s, 3 H, 18-CH₃); 2.367 (s, 3 H, Ar-CH₃); 2.768 (m, 2 H, 6-CH₂); 3.508 (m, 1 H, 16-CH); 3.678 (s, überlagert, 4 H, OCH₃, 17-CH); 4.625 (m, 2 H, Ar-CH₂-OH); 5.130 (s, 1 H, 17-OH); 5.350 (s (breit), 1 H, Ar-CH₂-OH); 6.602 (s, 1 H, 4-CH); 6.664 (m, 1 H, 2-CH); 7.161 (d, ⁴J = 8.62 Hz, 1 H, 1-CH); 7.893 (s, 1 H, Ar-H); 8.797 (s, 1 H, CH=N); 14.552 (s, 1 H, Ar-OH).

Claims (3)

1. Stereoidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung, bestehend aus Steroid­ aminderivaten der allgemeinen Formel bei denen
R ein beliebiges Steroidgerüst, ausgenommen von Cholan-, Cardenolid- und Bufadienolidderivaten,
R¹-R⁵ nachfolgend genannte Reste und
A nachfolgend genannte Anionen
bedeuten:
  • a) mit a = 0; R¹, R² = zusätzliche Bindung; R³ = (CH₂)x-R⁶ (mit X 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y= Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z = Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
  • b) mit a = 0; R¹ = H, Alkyl, Aryl, Acyl oder (CH₂)y-R³ (mit y 0); R² = H; R³ = (CH₂)x-R⁶ (mit x 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z=Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
  • c) mit a = 1; R¹ = H, Alkyl oder Aryl; R² = H; R³ = (CH₂)x-R⁶ (mit x 0),
    wobei
    R⁶ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z = Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    R⁴ = H, Alkyl oder R³, wobei in R³ der Substituent R⁶ unterschiedlich sein kann;
    R⁵ = H, Alkyl oder (CH₂)y-R⁷ (mit y 0),
    wobei
    R⁷ einen aromatischen Rest mit X = Halogen, NO₂, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl,
    einen heteroaromatischen Rest, aber nicht beschränkt auf nachfolgende, mit Y = Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl, Aryl oder Heteraryl
    oder einen Metallocenrest, wie beispielsweise mit Z = Alkyl oder Aryl,
    darstellt;
    A kann vorzugsweise F, Cl, Br, I, CH₃COO oder CF₃COO sein, ist jedoch nicht beschränkt auf diese.
2. Steroidverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Steroidgerüst Estratrienderivate, wie beispielsweise mit R⁸, R⁹ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
oder mit R⁸, R⁹ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschrankt auf diese,
eingesetzt werden.
3. Steroidverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Steroidgerüst Cholestanderivate, wie beispielsweise mit R⁸ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
oder mit R⁸ = H, Halogen, NO₂, OH, OAlkyl, OAryl, OAcyl, Acyl, Alkyl oder Aryl, jedoch nicht beschränkt auf diese,
eingesetzt werden.
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