DE19605659B4 - Verwendung einer Kombination von beta Caroten und Vitamin E-Derivaten zur Behandlung epithelialer Differenzierungsstörungen - Google Patents

Abstract

Verwendung eines Vitamin E Derivates aus der Gruppe von DL-alpha-Tocopherol-Butylat und/oder DL-alpha-Tocopherol-Succinat, wobei das DL-alpha-Tocopherol-Succinat Salze bilden kann mit L- oder DL- oder D-Ornithin, Arginin oder Lysin, und/oder DL-alpha-Tocopherol-Citrat, wobei das DL-alpha-Tocopherol-Citrat Salze ausbilden kann mit L- oder DL- oder D-Arginin, Lysin, Ornithin, Histidin, und/oder Tocopherol-Ascorbat in Kombination mit beta Caroten zur systemischen Gabe zur Verzögerung, Prävention und/oder Behandlung von Strahlenschäden des Epithels des Verdauungstraktes und des Auges, Epithelstörungen des Morbuis Crohn, Hyperkeratosen, Leukoplakie und der Colitis Ulzerosa.

Description

• Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels mit antioxydativen Eigenschaften zur Prävention und Reparatur von epithelialen Differenzierungsstörungen nach Anspruch 1. Epitheliale Differenzierungsstörungen treten in verschiedenartiger Weise beim Menschen auf. Unter epithelialen Differenzierungsstörungen wird erfindungsgemäss verstanden, dass Epithel- und/oder Endothelzellen vermindert oder verstärkt abgestossen werden. Diese Störungen können offen zu Tage treten, so wie es bei den verschiedenen Hauterkrankungen bekannt ist, nämlich Allergien auf Grund von Nahrungsmittelunverträglichkeit, Kontaktallergie vom verzögerten Typ, verschiedene Formen der Akne, wobei die Akne unterschiedliche Ursachen haben kann, sich aber überwiegend mit dem gleichen klinischen Bild zeigt: Hyperkeratose wie bei Psoriasis, M Darier, Ichthyosis, Neurodermitis oder Seborrhoe; Leukoplakie; Lichen sclerosus.
• Andere epitheliale Differenzierungsstörungen betreffen innere Organe und sind prima vista nicht zu erkennen. Sie machen sich bemerkbar durch Funktionsstörungen der inneren Organe. Hierzu gehören nicht maligne entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulzerosa); Schädigung des Epithels des Verdauungstraktes durch ionisierende Strahlen (Mund-Oesophagus, Magen-Darm), wobei diese Schäden akut auftreten können (Strahlencolitis); Sjögren Syndrom, insbesondere Keratokonjunktivitis Sicca und Xerostomie (trockener Mund); Rhinitis vasomotorika.
• Aus dem Stand der Technik sind Stoffe bekannt, welche zur Herstellung von Mitteln Verwendung finden, die zur Behandlung der aufgeführten Erkrankungen verwendet werden. Corticosteroide z. B. gehören zum Strahlentherapieschema epithelialer Differenzierungsstörungen. Diese haben allerdings Nebenwirkungen. Vitamin A und seine Derivate werden seit 1942 in der Therapie von epithelialen Differenzierungsstörungen verwendet (Hartmann and Bollag, 1993, J. Dermatol. 20, 11: 674–8). Vitamin A und seine Derivate haben allerdings ein hohes Teratogenitätspotential, weshalb die Anwendung dieser Stoffe sehr eingeschränkt ist. Von Vitamin E und seinen Derivaten ist bekannt, dass es/sie bei der Behandlung der Akne vulgaris verwendet wird, wobei die therapeutischen Erfolge nicht schlüssig sind (Acharya, 1990, J. Assoc. Physicians India 38, 189–90, ISSN 0004-5772), was auch in der Praxis zu beobachten ist. Die DE 35 90 000 T1 beschreibt die systematische Verwendung von verschiedenen Carotinoiden zur Behandlung der Akne. Allerdings wird das beta Caroten als ungeeignet für die Akne Behandlung angesehen. Als nachteilig wird festgestellt, dass beta Caroten in der Leber gespeichert werden kann und dann in Vitamin A gespalten werden kann. Bei Zufuhr hoher Tagesdosen an beta Caroten wären so indirekt Vitamin A Intoxikationen möglich. Die DE 44 17 038 A1 beschreibt ein Mittel, in dem das Vitamin A Molekül mit einer schwefelhaltigen Carbonsäure, vorzugsweise alpha Liponsäure verestert ist und zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden kann. Vorteilhaft hieran ist, dass nur ein Wirkstoff in einer galenischen Formulierung verwendet wird. Nachteilig ist aber, dass wieder das Problem der Vitamin A Nebenwirkung eintritt, da der Ester im Gastrointestinaltrakt oder der Leber in Vitamin A und alpha Liponsäure gespalten werden kann. In der P 34 10 641 A1 werden Kombinationen von Vitamin E mit Canthaxantin und/oder beta Caroten beschrieben. Hierbei tritt aber eine unzureichende Wirkung auf, weil es zu schweren Resorptionsstörungen kommt, da Vitamin E und Carotinoide lipophile Stoffe sind, und schlecht resorbiert werden. Dieser gravierende Nachteil in der Wirksamkeit des Mittels wird auch nicht durch Zusatz von natürlichen Emulgatoren aufgehoben. Den Hautschutzmitteln wird hierbei grundsätzlich immer Sojabohnenöl und/oder Lezithin zugesetz. Allerdings können die zugesetzten Emulgatoren bei empfindlichen Patienten zu einer verschleierten Allergisierung führen, die nur auf Grund des Gehaltes an beta Caroten und Vitamin E unterdrückt wird. Dieses Phänomen ist z. B. von Mitteln, die Corticosteroide und Hilfsstoffe wie Tween, Polyethylenglykol oder Rizinusöl enthalten, sehr gut bekannt.
• Das Resorptionsproblem, das die Wirksubstanzen betrifft, wird in der DE 34 41 711 A1 vermieden, indem die Hautschutzmittel resorptionsfördernde, synthetische Emulgatoren zugesetzt werden, wie z. B. Tween, Cetiol, Polysorbat, und natürliches Rizinusöl. Nachteilig ist wiederum das Allergisierungspotential von Hilfsstoffen, die zusätzlich verwendet werden müssen. Nicht nur die orale/systemische Gabe (direkter Kontakt potentieller Allergene mit dem Epithel des Verdauungstraktes) sondern auch die parenterale Gabe ist aus den genannten Gründen nachteilig. Aus dem Stand der Technik ist nämlich bekannt (Roed-Petersen & Hjorth, 1976, Contact dermatitis from antioxydants; British Journal of Dermatology, 94: 233–241), dass Antioxydantien wie z. B. butyliertes Hydroxytoluol, welches in der DE 35 90 001 als vorteilhafte Trägersubstanz beansprucht wird, schon in geringen Konzentzrationen (bis 2 Gew.-% des Mittels) zur Sensibilisierung und Allergisierung führen. Verwendung derartiger Mittel würde somit dem Zweck der vorliegenden Erfindung widersprechen. Beta Caroten wurde im Stand der Technik zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Hauterkrankungen verschiedener Ursache verwendet. Dabei wurde beta Caroten entweder allein verwendet oder in Kombination mit anderen Stoffen, wie z. B. Vitamin E, Vitamin A, oder Canthaxanthen (P 34 41 711.7, DE 39 20 490 C1 ) als vorteilhafter Stoff zur Prophylaxe und Behandlung von Allergien, Sonnenallergien, UV Allergien, Hautpigmentstörungen, Ekzem, Psoriasis, Juckreiz oder Hautentzündungen ( DE 32 10 641 A1 ) offenbart, wobei die Zugabe von Emulgatoren für die Bioverfügbarkeit von beta Caroten, Vitamin E oder Vitamin A zwingend vorgeschrieben war. Es soll die Verwendung eines Mittels gemäss Patentanspruch bereitgestellt werden, das zur Therapie von epithelialen Differenzierunsstörungen oben genannter Art verwendet wird und eine verbesserte Wirkung im Vergleich zu Mitteln des Stand der Technik zeigt. Die Verbesserung beinhaltet auch die Verringerung der Nebenwirkungen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verwendung der im Anspruch beschriebenen Zusammensetzung des Mittels bei Patienten mit rezidivierender Colitis der eingangs beschriebenen Art (M Crohn, Colitis ulzerosa) eine erfolgreiche therapeutische Wirkung sowohl bezüglich Akne als auch Colitis zeigte. Bei der Herstellung des erfindungsgemässen Mittels wurde auf den Zusatz von jeglichen Hilfsstoffen verzichtet, da diese aus bekannten Gründen zu einer unter Umständen verschleierten Allergisierung und eventuell zu einer manifesten Anaphylaxie führen können. Zudem war ein Teil der behandelten Arbeiter durch Psoriasis und Neurodermitis belastet, deren Hauterscheinungen unter Schwermetallbelastung nur durch Cortikosteroide eingedämmt werden konnten. Überraschend war, das sich der Wirkstoff beta Caroten im DL-alpha-Tocopherolazetat vollständig auflöste. Beta Caroten konnte bis zu einer Konzentration von 100 gram pro Liter DL-alpha-Tocopherolazetat gelöst werden. Bis zu einer Konzentration von 40 Gew.-% konnte beta Caroten in dem DL-alpha-Tocopherol suspendiert werden.
• Bei höheren Konzentrationen des beta Caroten (40–60 Gew.-%) kann das Mittel als Paste hergestellt und verabreicht werden. Es hat sich gezeigt, dass beta Caroten in einem Konzentrationsbereich von 1 Gew.-% bis 60 Gew.-% in DL-alpha-Tocopherol und oder seiner Derivate aufgenommen werden kann und damit ausreichende therapeutische Eigenschaften bezüglich des eingangs dargelegten epithelialen Differenzierungsstörungen offenbarte. Im Bereich der Erfindung liegt es auch, dass an Stelle des DL-alpha-Tocopherolazetates auch seine Derivate bei gleicher Wirksamkeit verwendet werden können.
• Besonders günstig hat sich die Verabreichung des Mittels mit Hypericin erwiesen, wobei das Hypericin einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% des Mittels ist. Im Bereich der vorliegenden Erfindung erfüllen die im Anspruch angegebenen Tocopherol-Derivate zwei Aufgaben: Bereitstellung des Lösemittels für beta Caroten, so dass die Bioverfügbarkeit des beta Caroten vergrössert wird und Bereitstellung des synergistischen Wirkstoffes für die eingangs beschriebenen epithelialen Differenzierungsstörungen.
• Die Derivate des DL-alpha-Tocopherols betreffen die Veresterung der phenolischen Hydroxylgruppe des Tocopherols mit Butansäure; Ester mit: Succinat und Salze des D-(oder DL-)alpha-Tocopherolsuccinat mit L-(oder DL-)Ornithin, L-(oder DL-)Arginin, oder L-(oder DL-)Lysin (offenbart in DE 20 55 039 C2 ); Citrat (Verwendung des Säurechlorids von Citrat) oder seiner Salze, insbesondere der Salze mit basischen Aminosäuren wie offenbart in der DE 20 55 039 C2 und mit DL-Histidin; Tocopherolascorbat (offenbart in US-PS-31 51 127 ). Auch zeigte das Mittel bei chronischer Anwendung im Patienten keinerlei Vitamin A Intoxiokationserscheinungen, wenn den Patienten eine Tagesdosis von 100 mg beta Caroten und 900 mg DL-alpha-Tocopherolascorbat über einen Zeitraum von 4 Monaten systemisch zugeführt wurden (nachgereicht). Für die Behandlung oder Prophylaxe der eingangs beschriebenen epithelialen Differenzierungsstörungen, insbesondere der Colitis und damit verbundenen Akne wird eine Konzentration von 0,5 bis 50 Gew.-% beta Caroten in einem Mittel angesetzt, das als restlichen Gewichtsbestandteil DL-Tocopherolascorbat und/oder andere, supra, Derivate des Tocopherols aufweist. Bevorzugt ist der Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%.
• Wegen seiner direkten Wirkung am Epithel des Gastrointestinaltraktes kann beta Caroten in Kombination mit den Tocopherol Derivaten gemäss Patentanspruch auch zur Propghylaxe und Therapie von akuten Strahlenschäden eingesetzt werden. Die propylaktische Gabe des Mittels nach Anspruch kann die Auswirkungen der Strahlenkolitis reduzieren. Ein synergistischer Effekt tritt bei der gleichzeitigen oralen und/oder parenteralen Gabe von Stoffen ein, die freie SH-Gruppen tragen, wie z. B. DL-Cystein (und seine Derivate wie z. B. N-Azetyl-Cystein), DL-alpha-Liponsäure oder Glutathion.
• Die Erfindung betrifft auch die Prophylaxe und Therapie der eingangs genannten dry-eye-syndroms. Und die Prophylaxe und Therapie rheumatischer Erkrankungen (z. B. Arthritis) die auf Grund pathologischer Veränderungen des Gastrointestinaltraktes auftreten, ohne dass potentielle Allergene zugeführt werden.
• Im folgenden sind exemplarische Zusammensetzungen des erfindungsgemäss verwendeten Mittels aufgeführt, wobei die Beispiele nicht limitierend verstanden werden dürfen. Ebenso wird an einem Versuch die Auswirkung der Einnahme des Mittels dargelegt. Beispiel 1 (nachgereicht)

  100 g Mischung aufweisend	(pro g Mischung)
  beta Caroten	100 mg
  DL-alpha-Tocopherolascorbat	900 mg

  Beispiel 2 (nachgereicht)

  10 g Mischung aufweisend
  beta Caroten	050 mg
  DL-alpha-Tocopherolascorbat	550 mg
  N-Azetyl-Cystein	450 mg

  Beispiel 3 (nachgereicht)

  10 g Mischung aufweisend
  beta Caroten	030 mg
  DL-alpha-Tocopherolsuccinat/Arginat	970 mg

• Beispiel 4 (nachgereicht)
• Jeweils 1 g der Mischung aus Beispiel 1 wurde 3 Personen (85 kg, 97 kg, 93 kg Körpergewicht) oral verabreicht, die an rezidivierender Colitis erkrankt waren. Zusätzlich zu den gastrointestinalen Störungen lagen die oben beschriebenen Akneprobleme vor. Die Verträglichkeit war in den ersten 5 Wochen der Behandlung bei allen Personen gut. In der sechsten Woche wurde die Behandlung von der Person (97 kg) unterbrochen. Die beiden anderen Personen führten die Behandlung bis zur neunten Woche problemlos in der angegebenen Dosierung fort. In der 12. Woche bis zur 16. Woche wurde die Dosierung graduell bis auf 90 mg pro Tag DL-Tocopherolascorbat und 10 mg pro Tag beta Caroten reduziert. Während der Behandlung traten ab Woche-1 keine Colitiden mehr auf, die akneformen Hauterscheinungen im Gesicht und Rücken verstanden vollständig in Woche-2. Das Mittel zeigte keine Nebenwirkungen. Die palmare Haut zeigte ab Woche-3 die typischen Gelbfärbungen.
• Beispiel 5 (nachgereicht)
• 15 Arbeitern an Chrombädern und 8 Arbeitern, die Arsen in der Galvanik ausgesetzt waren, wurde das erfindungsgemässe Mittel über einen Zeitraum von 6 Wochen täglich zugeführt. Krankhafte Veränderungen der Mundschleimhaut, die bei Chromat-Aerosol-Kontakt typisch sind, verbesserten sich sichtbar. Arsenhyperkeratosen traten weniger auf bzw. besserten sich sichtbar.

Claims (1)

1. Verwendung eines Vitamin E Derivates aus der Gruppe von DL-alpha-Tocopherol-Butylat und/oder DL-alpha-Tocopherol-Succinat, wobei das DL-alpha-Tocopherol-Succinat Salze bilden kann mit L- oder DL- oder D-Ornithin, Arginin oder Lysin, und/oder DL-alpha-Tocopherol-Citrat, wobei das DL-alpha-Tocopherol-Citrat Salze ausbilden kann mit L- oder DL- oder D-Arginin, Lysin, Ornithin, Histidin, und/oder Tocopherol-Ascorbat in Kombination mit beta Caroten zur systemischen Gabe zur Verzögerung, Prävention und/oder Behandlung von Strahlenschäden des Epithels des Verdauungstraktes und des Auges, Epithelstörungen des Morbuis Crohn, Hyperkeratosen, Leukoplakie und der Colitis Ulzerosa.