DE19533038A1 - Transdermale Wirkstoffkombinationen aus Hyaluronsäure und Proteinen oder Peptiden - Google Patents

Description

Hyaluronsäure (HS) findet topische und dermatologische Anwen­ dungen. Bekannt ist auch der Einsatz in der Ophthalmologie und bei der Behandlung von Gelenkentzündungen. Dabei werden insbesondere die Wasserbindungsaktivität und das Vermögen der HS, nieder­ molekulare Stoffe einzuschließen, genutzt (R. L. CLELAND, Biopolymers 6 (1968) 1518; E. A. BALAZS in "Healon a guide to its use in ophthalmic sugery" (ed. by D. RITTER u. R. STEGMANN), Verlag Wiley, New York 1983; M. NAGAI et al., JP 158,203 (1986); F. DELLA VALLE et. al., US-Pat. 4,851,521 (1989) und 5,166,331 (1992); M. F. SAETTONE et. al., Int. Z. Pharmacol. 72 (1991) 131; G. LEARDINI et. al., Clin. Exp. Rheumatol. 9 (1991) 375; R. CORTIVO et. al., G. Biomaterials 12 (1991) 727; A. DRIZEN et. al., US-Pat. 5,079,236 (1992); V. VESY et. al., Carbohydrate Polymers 17 (1992) 227; M. REHAKOVA et. al., Int. Z. Biol. Macromol. 16 (1994) 121, 124). Die in die Formulierungen eingearbeitete HS ist traditionell tie­ rischen Ursprungs und wird in letzter Zeit ausschließlich aus Hahnenkämmen gewonnen. Die HS aus tierischem Gewebe enthält, wenn auch nach einer sehr kostenintensiven Aufreinigung nur in geringer Menge, natürliche Proteine, die zu allergischen Reaktionen führen können.

Die biotechnologische Bildung der HS ist seit etwa 40 Jahren be­ kannt (A. P. MAC LENNAN, J. Gen. Microbiol. 15 (1956) 485; A. C. STOLLMILLER et. al., J. Biol. Chemistry 244 (1969) 236; H. K. SUGAHARA et. al., ebenda 254 (1979) 6252; J. VAN DE RIJN, J. of Baceteriology 156 (1983) 1059). In Ausbeuten von etwa 3 g/l Kulturlösung und mit einem Molekulargewicht von 1,2-1,8 Mio. Dalton kann sie jedoch erst in den letzten 5 Jahren gewonnen werden (H:HOSOY, JP 62-257393 (1987) und 1-67196 (1989); K. TAKAYAMA, JP 62-32893 (1987); T. MIYOSHI, JP 63-28398 (1988); A. NIMROD et. al., US-Pat. 4,780,414 (1988); T. MIYAMOTO, JP 1-225431 (1989); H. A. KASAKA et. al., US-Pat. 4,801,539 (1989); M. HASHIMOTO et. al., US-Pat. 4,946,780; K. K. BROWN et. al., US-Pat. 5,316,926 (1994). Die mit diesen Molekulargewichten der HS verbundene Raum­ struktur bedingt deren Eigenschaften, bioaktive Verbindungen ein­ zuschließen und in die Haut zu transportieren. Dabei übertrifft sie z. B. die Wirksamkeit vergleichbarer liposomaler Rezepturen. Zu den klassischen und gut untersuchten Wirkstoffen zählen Pro­ teine und deren definierte Hydrolysen- sowie Abbauprodukte. Besonders in der Pharmazie sind technologisch behandelte Auszüge aus Plazenten, Peptid- oder Aminosäure-Sole oder -Lysate aus tie­ rischem Eiweiß, Kollagen- und Keratin- sowie Gelatine-Präparate mit und ohne freie Aminosäuren bekannt. Bei den auch strukturmäßig bekannten klassischen Peptiden und Polypeptiden handelt es sich u. a. um die sogenannte "ophthalmic acid", den Serum-Thymus-Faktor, das Serumalbumin-Propeptid, das C-terminale Peptidamid "Sorbin", das Thymopoietin, das Thymosin a₁ bzw. das Gluten-Exorphin C. Be­ sonders in Verbindung mit der physiologischen Wirkung der Hyalu­ ronsäure in verschiedenen Geweben, Bindegeweben und Sekretions­ flüssigkeiten von Tieren und Menschen sind Wechselwirkungen der originären Hyaluronsäure mit (Acceptor-)Proteinen oder Peptiden bekannt geworden (u. a.: S. Ranganathan et. al., School Enverinm. Sci. 38 (1994) 69-76; S. Gotoh et. al., Pediatric Surgery 13 (1993) 441-446; D. J. Tate jr. et. al., Arch. Ophthamol. 111 (1993) 963-967; P. J. Neame u. F. P. Barry, Biochem. 49 (1993) 393-402; A. Tona et. al., J. Histochem. Cytochem. 31 (1993) 593-599; A. Lundin et. al., Acta. Derm. Venereol (Stockholm) 72 (1992) 423-427; A. Asari et. al., J. Histochem. Cytochem. 40 (1992) 1693-1703); D. A. Theocharis u. D. Drainas; Int.J.Biochem. 24 (1992) 1341-1345).

Über wirksame Peptid- oder Proteinfraktionen aus der Milch und über vergleichbare Proteine oder Peptide aus Pflanzen oder Mikro­ organismen liegen vergleichsweise wenige Informationen vor, allen­ falls wird aus ernährungsphysiologischer Sicht darüber berichtet (u. a.: H.-D. JAKUBKE und H. JESCHKEIT: Aminosäuren-Peptide- Proteine, Eine Einführung, Akademie-Verlag, Berlin 1982; S. FUKUDOME und M. YOSHIKAWA, FEBS Lett. 296 (1992) 107; C. M. REDMAN et. al., J.Biol.Chem. 258 (1983) 3446; C. M. REDMAN et. al., J.Biol.Chem. 258 (1983) 3446; Proc. of the 21th European Peptide Symposium (ed. by P. d′ARO et. al.), Escom, Leiden 1991; T. ABIKO u. H. SEKINO, Chem.Pharm.Bull. 35 (1987) 2016; M. B. SZTEIN u. A. L. GOLDSTEIN, Springer-Semin., Immunopathol. 9 (1986) 1; C. BIRR et. al., Biochem.Biophys.Acta 670 (1981) 421). Vor kurzem Zeit ist die Bildung spezifischer Pflanzenproteine nach Salzstreß bekannt ge­ worden. Den Proteinen von ausgewählten Fadenalgen wird eine thera­ peutische Wirkung zugeschrieben. Die bekannten und hier genannten niedermolekularen Proteine und Peptide sind Verbindungen mit spe­ zifischen Hormonwirkungen, sind Dermatika, Antiphlogistika und Wundbehandlungsmittel, Effektoren für enzymatische und Transport­ prozesse etc. Hochmolekulare Eiweiße wie Kollagen setzt man bevor­ zugt in dermatologischen Präparaten und pflegenden Cremes ein. Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, Sprays, Emulsionen und Gele herzustellen, die die funktionellen und physiologischen Ei­ genschaften des Carriers Hyaluronsäure und der Wirkkomponenten mit Protein- oder Peptidstruktur, eingeschlossen im Bedarfsfall Amino­ säuren, miteinander verbinden, gegebenenfalls ergänzt durch andere Mucopolysaccharide wie Heparin. Die Wirkstoffkombinationen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe mit Protein- und/oder Peptidstruktur vermittels der HS schnell in die Haut gelangen, wobei neben der Carrieraktivität der HS auch deren pflegende Eigenschaften genutzt werden. Zur Verstärkung der z. B. antiphlo­ gistischen Wirkung ist ein Zusatz von Heparin vorteilhaft. Die Kombinationspräparate werden mit dem Blick auf ihre Wirk­ samkeit und eine bequeme Handhabung hergestellt, indem

• 1. Natrium-hyaluronat und die Proteinfraktionen bzw. die Peptide im Verhältnis 0,05-2,5% zu 0,2-5% (w/w) in pyrogenfreiem Wasser, physiologischen Salz- oder Pufferlösungen oder ver­ dünntem Alkohol gelöst werden.
• 2. Natruim-hyaluronat und die genannten N-Verbindungen im unter 1. genannten Verhältnis gemischt und danach in pyrogenfreiem Wasser oder verdünntem Alkohol gelöst werden
• 3. Lösungen aus Natrium-hyaluronat und Proteinen oder Peptiden entsprechend 1. oder 2. mit Aminosäuren versetzt werden, wobei deren Anteil bis zu fünf Gewichtsprozent betragen kann
• 4. Lösungen entsprechend 1.-3. mit bis zu fünf Gewichtsprozent Heparin oder Chondroitinsulfat bereitet werden.

Die Produktkombinationen können in verschiedenen Formulierungen hergestellt werden.

Die getroffenen methodischen Aussagen werden nachstehend ohne ein­ schränkenden Charakter an Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine sprühfähige Formulierung des erfindungsgemäßen Pflegemittels erhält man durch folgende Stoffanteile:

Natrium-hyaluronat (Produkt HYPERM der Permselect GmbH)|0,1%
Hefeprotein-Isolat	1,0%
Paraben	0,1%
Ethanol	10,0%
Wasser (demineralisiert, pyrogenfrei)	88,9%

Die klare Lösung kann z. B. in Pumpsprays abgefüllt und schonend auf Hautpartien aufgetragen werden.

Beispiel 2

Eine weitere Formulierung enthält:

Natrium-hyaluronat|0,5%
Heparin-natrium	0,7%
Thymopoietin	1,0%
Dinatrium-laurethsulfosuccinat	0,10%
Cetrimoniumbromid	0,002%
Wasser	99%
(Anwendung wie in 1.)

Beispiel 3

Ein Gel des erfindungsgemäßen Pflegemittels erhält man durch folgende Zusammensetzung:

Natrium-hyaluronat|1,0%
Heparin-natrium	0,8%
Ethanol	10,0%
Paraben	0,1%
Wasser	88,1%

Beispiel 4

Eine Creme des erfindungsgemäßen Pflegemittels erhält man wie folgt:

Natrium-hyaluronat|1,0%
Serum-Thymus-Faktor	1,5%
Glycerolstearat	0,5%
Certimoniumbromid	0,002%
Wasser	97%

Beispiel 5

Eine Creme eines solchen Pflegemittels erhält man durch Mischen folgender Inhaltsstoffe:

Natrium-hyaluronat|0,5%
tryptische Globulinfraktion aus Pflanzensamen	5,0%
Erbsenbiomassen-Palmitat (Produkt der Permselect GmbH)	5,0%
Paraben	0,1%
Wasser	89,4%

Claims (5)

1. Präparate aus Hyaluronsäure und Proteinfraktionen zur Pflege der Haut und zur Unterstützung ihrer Erneuerung, dadurch ge­ kennzeichnet, daß Wirkstoff-Carrier-Addukte aus Protein­ fraktionen und Hyaluronsäure in wäßriger oder verdünnter alkoholischer (<10% v/v) Lösung gebildet und als sprühfähige Formulierungen einsetzt werden können.

2. Präparate aus Alkali- oder Erdalkalisalzen der Hyaluronsäure zur Pflege der Haut oder zur Unterstützung ihrer Erneuerung, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff-Carrier-Produkte aus physiologisch wirksamen Peptiden tierischen und mikrobiellen, vor allem aber pflanzlichen Ursprungs und Hyaluronsäure vorwiegend in wäßriger Lösung gebildet werden.

3. Präparate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, das sie 0,05 bis 2,5 Gew.% Natrium-hyaluronat und 0,052 bis 5 Gew.% einer Proteinfraktion oder eines physiologisch wirksamen Peptids vor allem pflanzlichen Ursprungs enthalten.

4. Präparate nach den Ansprüchen 1 und 2 sowie 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß diese bis zu 2% Heparin-Natrium oder andere physiologisch unbedenkliche Mucopolysaccharide enthalten.

5. Präparate nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß ihnen hautpflegende und/oder kühlende Komponenten wie Pflanzenöle, Pflanzenextrakte und/oder ätherische Öle sowie stabilisierende Verbindungen wie Emulgatoren, Dickungsmittel oder Konservierungsmittel zugesetzt werden können.