DE19505591C1 - Verfahren zum Herstellen von synthetischen Harnsteinen - Google Patents

Description

Die Erfindung befaßt sich mit der Herstellung von synthetischen Harnsteinen aus natürlichen Materialien. Solche synthetischen Harnsteine werden zur Prüfung von Methoden zur Zertrümmerung, Auflösung und Analyse solcher Harnsteine benötigt und verwendet.

Harnstein ist eine Sammelbezeichnung für Konkremente der Harnorgane, die aus schwerlöslichen kristallinen Verbindungen bestehen, in denen organische Substanzen - Mukoproteine, Glykosaminoglykane - eingelagert sind.

In vivo gebildete Harnsteine haben sehr verschiedene Zusammensetzungen. Nach infrarotspektroskopischer Analyse gibt es die Hauptsubstanzen: Calciumoxalate (Whewellit und Weddellit), Harnsäure (Uricit), Cystin, Xanthin, Magnesiumammoniumphosphat-Hexahydrat (Struvit), Carbonatapatit (Dahllit), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat (Brushit).

Im einzelnen unterscheidet man zwischen Harnsäure- und Urat- Steinen bzw. bei den Calcium-Oxalat- und Phosphat-Steinen zwischen verschiedenen Hydraten und Salzarten, wobei von allen Steinkomponenten auch Mischsteine gebildet werden und vorkommen. Die Harnsteine können sehr unterschiedliche Formen, wie rund, eckig, traubig, korallenartig, und Größen von sandkorn- bis groß annehmen.

Eine Entfernung von Harnsteinen kann durch Zertrümmerung, zum Beispiel mit Stoßwellen, Ultraschall und Laser oder operativ erfolgen. Die Steinauflösung auf chemischem Weg - Chemolitholyse - ist klinisch bisher nur bei Harnsäure-Cystin- und Struvit-Steinen möglich.

Alle Methoden zur Zertrümmerung bzw. Auflösung von Harnsteinen können in ihrer wahren Leistungsfähigkeit nur an Konkrementen aus originalem Material geprüft werden. Natürlich gebildete Harnsteine sind nicht in ausreichender Menge vorhanden; ihre Form sowie analytische und kristalline Zusammensetzung ist meist sehr verschieden. Dadurch gibt es bisher keine Möglichkeit, standardisierte Untersuchungen mit natürlichem Steinmaterial durchzuführen.

Es sind daher artifizielle Konkremente bekannt, die nur zur Prüfung von Methoden zur Zertrümmerung von Harnsteinen eingesetzt werden können. Jedoch bestehen diese artifiziellen Konkremente aus Gips mit Quarzsand oder Glasteilchen mit Bindemitteln. Es ist ersichtlich, daß derartige artifizielle Konkremente keine genügende Genauigkeit in der Prüfung von Methoden zur Zertrümmerung von natürlichen Harnsteinen ermöglichen, da sie in ihrer Zusammensetzung und physikalischen Eigenschaften von den natürlichen Harnsteinen sich erheblich unterscheiden. Eine Prüfung von Methoden zur Sternauflösung und Analyse ist mit diesen artifiziellen Steinen nicht möglich.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von synthetischen Harnsteinen aus natürlichen Materialien, nämlich den kristallinen steinbildenden Materialien und einem Bindemittel, insbesondere natürlichem Bindemittel, vorzuschlagen, mit dem synthetische Harnsteine gebildet werden können, die den natürlichen Harnsteinen sowohl von der Substanz als auch dem Aufbau im wesentlichen entsprechen. Mit solchen synthetischen Harnsteinen können dann Methoden zur Zertrümmerung, Auflösung und Analyse von Harnsteinen entsprechend den natürlichen Bedingungen standardisiert, überprüft und justiert werden.

Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1.

Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den kennzeichnenden Merkmalen der Unteransprüche entnehmbar.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird es möglich, alle natürlich vorkommenden Harnsteine und ihre möglichen Mischungen nachzustellen. Als Ausgangsmaterialien für die kristallinen steinbildenden Materialien werden die bekannten in natürlichen Harnsteinen vorkommenden schwerlöslichen Verbindungen eingesetzt, beispielsweise die im Patentanspruch 18 aufgeführten Substanzen. Diese steinbildenden kristallinen Ausgangsmaterialien werden insbesondere in analysenreiner Form in den Korngrößen von pseudo-amorph, d. h. kleiner 0,5 µm bis grob kristallin, d. h. etwa 1000 µm, eingesetzt.

Als Bindemittel dienen natürliche hochmolekulare Substanzen, wobei entweder die natürlichen hochmolekularen Substanzen, die als gerüstbildende organische Grundsubstanz in natürlichen Harnsteinen vorkommen, sogenannte Uro-Mucoproteine, eingesetzt werden, oder als eine natürliche hochmolekulare Substanz Gelatine. Gelatine ist ein Polypeptid mit einer Molmasse von ca. 15 000 bis größer 250 000 g/mol.

Weitere natürliche Bindemittel sind dem kennzeichnenden Merkmal des Anspruchs 15 entnehmbar.

Bei dem Verfahren zum Herstellen von synthetischen Harnsteinen wird in einem ersten Verfahrensschritt ein Kern hergestellt, insbesondere durch Verpressen des kristallinen steinbildenden Materials, nach Art des Herstellens von Tabletten durch Pressen. Hierbei kann dem kristallinen steinbildenden Material ein Fließmittel in geringen Mengen zugegeben werden, beispielsweise weniger als 1 Gewichts-% Fließmittel, bezogen das kristalline Material. Als Fließmittel eignet sich beispielsweise Stearinsäure. Es ist auch möglich, das kristalline steinbildende Material erst zu granulieren und dann das Granulat gegebenenfalls unter Zusatz eines Fließmittels, wie Stearinsäure, zu kleinen Tabletten zu verpressen, wobei die Kerne Größen vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5 mm Höhe bei 2 bis 10 mm Durchmesser aufweisen.

In dem nächsten Verfahrensschritt wird um den Kern aus dem Material des herzustellenden Harnsteines in regelmäßigen Schichten weiteres kristallines steinbildendes Material der gleichen oder einen anderen Zusammensetzung des Kernes mit dem Bindemittel in wäßriger Suspension aufgetragen. Nach jeder aufgetragenen Schicht wird ein Trocknungsvorgang durchgeführt. Die Bindemittelsuspension sollte so wenig wie möglich Bindemittel enthalten, da in natürlichen Harnsteinen auch nur wenig derartige organische Grundsubstanzen enthalten sind. Es werden Bindemittelsuspensionen mit weniger als 10 Gewichts-% Bindemittel, vorzugsweise weniger als 5 Gewichts-% Bindemittel, eingesetzt. Wenn die Bindemittelsuspension einen höheren Gehalt an Bindemittel hat, so wird die jeweils einzelne aufgetragene Schicht dicker, bei niedrigerem Gehalt an Bindemittel dünner.

Das Auftragen der Schichten aus kristallinem steinbildendem Material auf den Kern bzw. auf die bereits vorhandenen Schichten in weiteren Schichten erfolgt beispielsweise nach Art der Drageeherstellung. Nach jedem Dragiervorgang, d. h. Auftragen einer Schicht, wird ein Trocknungsvorgang eingeschoben. Durch diese Zwischentrocknung werden feste Schichten erhalten. Die Trocknung der einzelnen Schichten erfolgt jeweils mit einem Luftstrom bei relativ niedriger Temperatur im Bereich von etwa 30 bis 60°C, um die eingesetzten kristallinen steinbildenden Materialien und Bindemittel nicht wiederum zu verändern oder zu zerstören. Je nach Konzentration der eingesetzten Bindemittelsuspension sowie der Korngröße der eingesetzten kristallinen steinbildenden Materialien beträgt die Dicke einer einzelnen aufgetragenen Schicht etwa 0,1 bis 0,5 mm. Entsprechend der Größe der gewünschten herzustellenden synthetischen Harnsteine sind entsprechend viele Schichten aufzutragen. Eine vorzugsweise Größe der herzustellenden Endprodukte für den späteren Einsatz beträgt 0,5 bis 4 cm³. Es ist jedoch auch möglich, größere synthetische Harnsteine herzustellen, was jedoch mit einem entsprechend höheren Aufwand verbunden ist.

Um auch den unterschiedlichen Formen von natürlichen Harnsteinen sich anzunähern, wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, die beschichteten Kerne zur Erzeugung verschiedener äußerer Formen während der Trocknungsvorgänge zu bewegen. Auf diese Weise ist es möglich, sowohl kugelige als auch ovale als auch andere unregelmäßige Formen von synthetischen Formen der synthetischen Harnsteine zu erzielen. Auch die Ausbildung unterschiedlicher Kernformen ermöglicht die nachfolgende Ausbildung entsprechend unterschiedlich gestalteter synthetischer Harnsteine mit Hilfe der zusätzlichen aufgetragenen Schichten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von synthetischen Harnsteinen aus verschiedenen kristallinen steinbildenden Materialien mit Ausgangskorngrößen kleiner 0,5 bis 1000 µm aus Mischungen solcher Materialien zur Simulierung epitaktischem Wachstums und in wechselnden Schichten, wobei sowohl die Schichtdicken als auch das eingesetzte kristalline steinbildende Material pro Schicht wechseln können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren synthetischen Harnsteine sind in Dichte, Härte, Bruchfestigkeit, Elastizität sowie analytischer Zusammensetzung mit natürlichen Harnsteinen vergleichbar. Aus diesem Grunde sind sie besonders geeignet für alle Experimente, die zur Zertrümmerung, Chemolyse und Analyse eingesetzt werden.

Um gegebenenfalls eine verbesserte Festigkeit der synthetischen Harnsteine zu erzielen, wird vorgeschlagen, die mit Kern und Dragiervorgang hergestellten synthetischen Harnsteine anschließend einer Nachbehandlung zu unterziehen, insbesondere einem Härtungs- oder Vernetzungsprozeß. Beispielsweise können die synthetischen Harnsteine mit Formaldehyd in wäßriger Lösung oder Gasphase behandelt werden, wodurch ein Vernetzen des Bindemittels, beispielsweise der Gelatine, mittels des Formaldehyds erfolgt, was zu höherer Festigkeit des synthetischen Harnsteines führt und auch zu geringeren Löslichkeit desselben.

Beispiel

Aus kristallinem Calciumphosphat einer Korngröße von < 63 µm werden nach Granulieren unter Zusatz von 0,5 Gew.-Teile Stearinsäure auf 100 Gew.-Teile kristallines Material in einer Tablettenpresse Kerne mit einem Durchmesser von 7 mm und einer Höhe von 2,5 mm durch Verpressen mit einer Presskraft von 1000-1500 kg/cm² hergestellt.

1000 Kerne werden dann in einen kleinen schräg gestellten Dragierkessel eingegeben. Unter Rotation des Dragierkessels wird weiteres kristallines Calciumoxalat und eine wäßrige Bindemittelsuspension, enthaltend 5 Gew.-% Gelatine als Bindemittel, zugegeben in einer Menge, daß ein Dragieren, d. h. Überziehen der Kerne mit einer Schicht in einer Dicke von 0,3 mm während des Rotierens des Kessels erfolgt. Nach Beendigung des Dragiervorganges, d. h. des Aufbringens einer ersten Schicht auf die Kerne, werden die beschichteten Kerne mittels eines Luftstromes einer Temperatur von 50°C getrocknet. Danach erfolgt ein weiterer Beschichtungsvorgang in dem Dragierkessel- und anschließend eine erneue Trocknung. Diese Vorgänge werden so lange wiederholt, bis die synthetischen Harnsteine ein Volumen von etwa 1 cm³ erreicht haben. Hierfür werden 100 bis 150 Beschichtungsvorgänge benötigt. Nach dem letzten Trocknungsvorgang werden die synthetischen Harnsteine noch mit Formaldehyd in Gasphase behandelt, wodurch ein Vernetzen der Gelatine erfolgt, so daß sich die Festigkeit der synthetischen Harnsteine erhöht und ihre Löslichkeit verringert. Die so erhaltenen synthetischen Harnsteine sind in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften vergleichbar einem natürlichen Harnstein auf Basis von Calciumphosphat.

Claims (18)

1. Verfahren zum Herstellen von synthetischen Harnsteinen aus natürlichen kristallinen steinbildenden Materialien und einem Bindemittel, wobei ein Kern aus den kristallinen steinbildenden Materialien des gewünschten Harnsteines hergestellt wird und auf dem Kern weiteres kristallines steinbildendes Material mit einem Bindemittel in wäßriger Suspension schichtweise aufgebracht wird, wobei nach Auftragen einer Schicht jeweils eine Trocknung durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß kristalline steinbildende Materialien einer Korngröße von pseudo-amorph - kleiner 0,5 µm bis kristallin - 1000 µm - eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern durch Verpressen des kristallinen steinbildenden Materials hergestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline steinbildende Material vor dem Verpressen granuliert wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß dem kristallinen steinbildenden Material zum Herstellen des Kernes ein Fließmittel in geringen Mengen zugegeben wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Fließmittel Stearinsäure eingesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Kerne mit einem Durchmesser von 2 bis 10 mm und einer Höhe von 1 bis 5 mm hergestellt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Bindemittelsuspension mit 1,0 bis 10 Gewichts-% Bindemittel, vorzugsweise 1,0 bis 5 Gewichts-% Bindemittel, verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten mit einer Dicke von etwa 0,1 bis 0,5 mm aufgetragen werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung der einzelnen auf den Kern aufgetragenen Schichten in einem Luftstrom mit einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C erfolgt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei den einzelnen Trocknungsvorgängen die beschichteten Kerne zur Erzeugung verschiedener äußerer Formen bewegt werden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Harnsteine nach Beendigung des Auftragens von Schichten und Trocknung derselben gehärtet bzw. vernetzt werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Harnsteine mit Formaldehyd in wäßriger Lösung oder Gasphase behandelt werden.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel natürliche hochmolekulare Substanzen, die als gerüstbildende organische Grundsubstanzen in natürlichen Harnsteinen vorkommen, wie Uro-Mucoproteine, eingesetzt werden.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel Proteine, Glykoproteine oder Mucopolysaccharide eingesetzt werden.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Bindemittel Gelatine eingesetzt wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß als kristalline steinbildende Materialien die bekannten in natürlichen Harnsteinen vorkommenden schwerlöslichen Verbindungen verwendet werden.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als kristalline steinbildende Materialien Calciumoxalate, Calciumphosphate, Carbonatapatit, Harnsäure, Cystin, Xanthin, Magnesium- Ammonium- Phosphat -Hexahydrat und/oder Calciumhydrogenphosphat -Dihydrat verwendet werden.