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Die Herstellung son Ketenen aus Malonsäurederivaten ist schon seit langem in der Literatur beschriehen (vgl. S ι a u d i η g e r, HeIs. Chim, Ada, K, S. 306 [1025]), der beispielsweise eine Reihe von niedermolekularen Dialkylkelenen durch thermische Zersetzung von mit niederen Alkylgruppen disubstituierten [vialonsäureanhydriden herstellte. Nach einer etsvas ahgewandelten Methode unter Verwendung von gemischten Anhydriden, die aus disubstituierten Malonsäure und Diphenylketen hergestellt worden waren. stellten S ι a u d i η g e r et al. (Ibid. 6. 291 (1023). und Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 46. S. 3530 [1013]) scr-.■rhiedene disubstituierte Ketene durch thermische Zersetzung her. Line weitere bekannte Methode beirilTt die Dehalogenierung von «-1 lalogenacylhaloueni- ι? den mit Zink (νι>1. Liebiiis Ann. d. C'hem., 356. S. 71 (1907); 380, S. 298 [1911]). Durch Ausdehnung dieser Reaktion wurde Äthylcarbäthoxyketen durch Dehalogenierung von Diäthyl-«-brom-i/-äthylmalonat hergestellt (Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 42, S. 4908 [1909]). Eine weitere Methode, närnlich die Zersetzung von Diazoketenen, ist zur Herstellung bestimmter Diarylketene herangezogen worden (Org. Syntheses, 20, S. 47 [1940] ;Rec. trav. chim., 48, S. 464 [1929]). Es ist wciterhin bekannt, daß bestimmte disubstituierte Acetylchloride unter dem Einfluß tertiärer Amine eine Dehydrohalogenierung erleiden und Ketoketene bilden. Diese Methode ist jedoch offensichtlich auf die Herstcllung bestimmter hochmolekularer Arylketoketene beschränkt, die alle gegen eine Dimerisation verhältnismäßigresistent sind(Ber.d.dtsch.ehem.Ges.. 41, S. 594 [100S]).

Aucli ist schon über die Umsetzung von Phenylmalonsäiire mit Phosphinpentachlorid (Mol-erhältnis 1 2| in Ätherlnsung beuchtet worden (Coil. Czech. ( hem ( onimuns.. 20. S. 503 bis 506 [ 1055]). Durch diese I niset/ung läßt sich Phenylmalonylfhlnnd gewinnen. Dort wird auch berichtet, daß bei Durchluhrung der Reaktion in Abwesenheit eines 1 osuncsmitteis bei Rückflußtempcratur Phcnylchlor- -40 malonvlchlond gebildet wird. Beide Produkte lassen sieh durch Vakuumdestillation isolieren.

Dic Umsetzung von Arylmalonsäurcn mit Phosphiii-| >en!at.hlond. Phosphortnchlorid Phosphoroxychlond und Thionylchlorid als HalogcnierungsmiUcl bei Temperatuten von etsvaObis 50 (mit anschließentler thermischer Zersetzung des entstandenen Dihalogenids unter Bildung von Arylchlorcarbonylkctencn ist bekannt.

Ts wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Arylketcncarbonsäuiechloriden der allgemeinen I ormel I^ ( ( ο

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dutch Umsetzung einer Arjlmalonsaure mit einem Halogcnierungsmittcl gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Arylmalonsäure der Formel

⁶⁰

in welcher R einen Phenyl- oder substituierten Phc- &5 nylrcst. dessen Substitiient ein Chlor- oder Bromatom. eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylamino-oder Trifluormcthylgruppe sein kann, bedeutet, mil Thionylchlorid in einem Molverhältnis von svenigstens 1:2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hei 70 hi* ISO C umsetzt und das gebildete Arylehlorcarhonylketen isoliert.

Der Ablauf des erlindungsgemäßen Verfahrens ist im Hinblick auf den Stand der Technik völlig überrasehend; nach einem bislang bekannten ähnlichen Verfahren mußte nämlich die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 bis 50 C unter Verwendung stöchiometrischer Mengenverhältnisse von Arylmalonsäure zu Haloger.ierungsmiuel in einem unter den Reaktion*.-bedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt sverden. Die erheblichen Verbesserungen bezüglich der Ausbeute, die mit dem erlindungsgemäßen Verfahren erzielbar sind, sind deshalb ganz unerwartet. Das in hoher Ausbeute gewinnbare Produkt fällt -.i guter Qualität an.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Gas durchgeführt, wobei als geeignete Gase, die weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den Reaktionsprodukten reagieren. Stickstoff, Helium, Kohlendioxid oder Luft in Frage kommen; auf diese Weise erzielt man eine rasche Entfernung der Nebenprodukte, d.h. Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid, sowie eine Verminderung der Reaktionsdauer. Als Alternative zu der Verwendungeines Inertgasstromes ist es auch möglich, die Reaktion unter etwas verringertem Druck durchzuführen. Die Verwendung eines Inertgases wird jedoch bevorzugt.

Als inertes Lösungsmittel eignet sich für die Umsetzung insbesondere Toluol oder Xylol. Andere Losungsmittcl. die ebenfalls brauchbar sind, sind Dipropyläthcr. Diniethyläther von Äliiylenglykol und Propylengiykol. Benzol und Tetrachlorkohlenstoff.

Lim optimale Ausbeuten an Arylketencarbonsäure-Chloriden zu erzielen, muß das Molverhältnis von Arylmalonsäure zu Thionylchlorid wenigstens 1:2 betragen. Grundsätzlich kann man auch bei einem MoI-verhältnis von 1:1 arbeiten; diese Arbeitsweise ist aber nachteilig, weil sich dann geringere Ausbeuten ergeben. Vorzugsweise soll das Molverhältnis der Reaktionsteilnchmer zwischen 1:2 und 1:4 liegen. Man kann gegebenenfalls auch bei noch höheren Molvcrhältnissen als 1:4 arbeiten. Ls ist auch möglich, mit einem großen Überschuß an Thionylchlorid zu arbeiten. so daß dieses gleichzeitig als Rcaktionstcilnchincr und als Lösungsmittel wirkt; jedoch lassen sieh auf diese Weue keine optimalen Ausbeuten erzielen.

Damit optimale Ausbeuten erzielt werden, ist es weiterhin wichtig, die Reaktion bei einer Temperatur durchzuführen, die hoch genug ist. daß das Thionylchlorid unter Rückfluß siedet.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 70 und 1X0 C durchgeführt, wobei der bevorzugte Temperalurbereich von etwa 80 bis etwa I4O"C reicht. Temperaturen unter 70 C führen zu verringerten Ausbeulen, und zwar infolge unvollständiger Umsetzung und längerer Reaktionszeiten. Temperaturen über 180 C führen ebenfalls zu verringerten Ausbeuten, und zwar im allgemeinen infolge einer Dimerisation des gebildeten Ketene.

Die Reaktionsdauer hängt selbstverständlich in erst r Linie von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen läßt man die Reaktion so lange ablaufen, bis die Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoffes im wesentlichen vollständig ist.

I )ie Anwendung höherer Temperaturen und das I .eilen eines Inertgasstromes durch oder über da.s Rcakiionsuemiseh oder eine Umsetzung unter etwas verminderlem Druck beschleunigen den vollständigen Ablauf der Reaktion.

Die Verwendung von Thionylchlorid als Halogenierungsmittel hai den Vorteil gegenüber anderen I lalogenierimgsmitieln wie Phospluupentachlorid und l'hosphortriehlorid, daß nur llüchlige Nebenprodukte gebildet werden. Aul'diese Weise wird die Gewinnung der Arylketencarbonsäurechloride sehr erleichtert. Das anfallende rohe Reaktionsprodukl kann nach einfacher linifemung des nicht umgesetzten Thionylchlorids durch Destillation oder Verdampfen ohne weitere Reinigung als solches verwendet weiden. Soll das Arylketencarbonsiiurechlorici gereinigt weiden. μ) geschieht dies am einfachsten durch Destillation unter vermindertem Druck. Die erhaltenen Arvlkelcncarbonsäurechloride lassen sich überraschenderweise ohne Freisetzung von Chlorwasserstoff destillieren. Dies steht in direktem Gegensatz /ur Destillation der Arylketcncarbonsäurechloride, die unter Verwendung \on Phosphorpentachlorid oder Phosphortrichlorid als Halogenicrungsmittel hergestellt worden sind. Diese letztgenannten Mittel machen es schwierig, die Destillation zu regulieren, weil während der Destillation Chlorwasserstoff freigesetzt wird. Dieser Chlorwasserstoff stammt möglicherweise aus noch vorhandenem I Ialogenierungsmittel oder aus Nebenprodukten, die das Keten ,.ersetzen, und oder aus einer weiteren Halogenierung etwa noch (ir^rolgc unvollständiger Umsetzung) vorhandener Arylmalonsäirj.

Die Ausbeuten an Arylkclencartv nsäurechloriden. die sich mit dem beanspruchten Verfahren gewinnen lassen, sind erheblich größer als bei bekannten Verfahren; die Qualität des erhaltenen Produktes ist besser als bei Verwendung anderer bekannter Halogenicrungsmittel, wie bereits erläutert worden ist. Phcnylchlorcarbonylkctcn läßt sieh mit Hilfe des crfmdungsgcmäßen Verfahrens in Ausbeuten bis zu 95" ο gewinnen ; diese Zahl steht im Gegensatz zu einer nur W ή igen Ausbeute, die sich bei Verwendung von Phosphorpentachlorid als Halogenierungsmittel gewinnen läßt.

Die erhaltenen Arylkctencarbonsäurechloridc sind als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden lister durch Umsetzung mit Alkoholen brauchbar. Die Fstcr wiederum dienen als Acylierungsmittcl bei der Herstellung von [istern von

Ι'ΜΛ'Ί
(Moli

ιι-ί 'arhoxj-arylau-'iylderivateii der (!-Aminopenicillansäure, die per se wertvolle Antibiotika darstellen.

Beispiel I

Phenj Ikeiencarhonsiiurcchlorid

A. Umsetzung gemäß dem beanspruchten Verfahren

hin Drcihalükolheii. der mit kühler. Tropftrichler. Thermometer. Rührer und Cjaseinlaürohr versehen

in war. wurde mit 1 Mol Phenylmalonsäure und 250 ml Toluol beschickt: die Mischung wurde auf 0 C abgekühlt. Anschließend wurden tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten und unter gutem Rühren 3 Mol Thionylchlorid zu dem Gemisch gegeben, welches dann

is unter einem langsamen Sticksioffstrom IX.5 Stunden zum Rücklluß erhitzt wurde. Die Riickflußlcmpcralur stieg im Verlauf dieser Zeit allmählich um 77 auf 124 C. Das überschüssig!-" Thionylchlorid und die Haupt menge des Toluols wurden dann unter verminderlem Druck bei einer Temperatur unter 35 C entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert; man erhielt auf diese Weise 170,5 g (94.7%ige Ausbeute) des gewünschten Produktes mit Kp. 95 bis 102 C bei 1.75 mm. Das Produkt verfestigt sich beim

a.s Abkühlen auf 0 C.

B. Umsetzung mit Phosphorpentachlorid

Zu einer hösung von 46 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Äthyläther wurden unter Rühren im Verlau¹" von 2 Minuten 10 g Phenylmalonsäure gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden, gerührt, dann 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und schließlich über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt. Das überschüssige Phosphorpentachlorid wurde abfiltriert, und der Äther wurde unter Atmosphärendruck abgedampft. Das Reaktionsgemisch verändert seine Farbe allmählich von Dunkelgclb nach Rot. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält so das gewünschte Produkt mit Kp. 83 bis 86 C bei 1.5 mm in Form einer gelben Flüssigkeit; Ausbeute:

40

^6S"⁰ Beispiel 2
Phenylkelcncarbonsäurechlorid

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt. wobei jedoch die nachstehend angegebenen Reaktionsbedingungen angewandt wurden. Die Ausbeuten waren in allen Fällen (falls nicht etwas anderes angegeben ist) mit denen von Beispiel 1 vergleichbar.

SOCI,

(Moli

ι.

lnerlgiis

3 10

4 22

°) ΡΜΛ = Phenylmalonsäure.

*) Diglym - Dimethyläthef des Älhylenglykols.

') Ourcheerühfl unter leicht vermindertem Druck unter Verwendung eines Aspirators.

!Volumen	in mil
Toluol	(500)
Toluol	(250)
Toluol	- (250)
Toluol	(5(K))
Toluol	- (250)
Xylol -	- (300)
Xylol	- (500)
Diglym'')	(250)
CCl₄	(5(M))
Toluol	- (250)
Toluol	(500)
Benzol	- (300)

77 bis 120	N₂
Rückfluß	N₂
Rückfluß	N₂
Rückfluß	..._
Rückfluß	He
Rückfluß	N₂
Rückfluß	....
77 bis 180	CO₂
Rückfluß	Luft
Rückfluß	<■]
Rückfluß	N₂
Rückfluß

Ii e i s ρ i c I .1

I)nlor Anwendung des Verfahrens gemäß lkispiel I Wurden die nachstehend aufgeführten Arylehlurcarbnliylketene aus der entsprechenden Arylmalunsäure der Jormel

R C- C O

hergestellt.

(J C Cl

o-Buioxyphenyl o-Uutylphenyl
o-Diäthylaminophenyl p-Di-(n-propyl)-amino-

phenyl

o-Dibutylaminophenyl m-Dimethylaminophenyl m-Äthoxyphenyl m-Chlorphenyl o-Tolyl
m-Tolyl
p-Tolyl

o-Mcthoxyphenyl p-Methoxyphenyl p-Trifluormethylphenyl p-Chlorphenyl o-Dimethylaminophenyl p-Dimethylaminopheny! m-Methoxyphenyl m-Trifluormethylphenyl

n-lsnpmpylplienyl
c)-C 'hlorphenyl
o-Hromphenyl
m-Hrcimphenyl

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Arylketencarhonsäurechloriden der allgemeinen Formel

R- C= C = O

durch Umsetzung einer Arylmalonsäure mit einem 1 lalugenierungsinittel. dadurch g e k e η η zeichnet, daß man eine Arylmalonsäure der Formel

CüOH

/
R-CH

COOH

in welcher R einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest, dessen Subslitueni ein Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppe sein kann, bedeutet, mit Thionylchlorid in einem Molverhältnis von wenigstens 1:2 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei 70 bis 180⁰C umsetzt und das gebildete Arylketencarbonsäurechlorid isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Rückflußtemperatur durchrührt.