DE1911869A1 - 5,7-Dimethoxytryptaminverbindungen und deren Verwendung als Pharmazeutica - Google Patents

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RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEAA. WALTER BEIL ALFRED HOc?, £NER
DR. JUR. DIFL-CHcM. H-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURTAM MAIN-HQCHST

ADElONSIkASSt 58

Unsere Hr. 15.408

Chas. Pfizer 4 Co., Inc. New York, N.Y., V.St.A.

5,7-Dimethoxytryptaminverbindungen und deren Verwendung als

Pharmazeut!oa ·

Die Erfindung betrifft 5,7-Pimethoxytryptaminverbindungen der allgemeinen Formel:

Ii₂CO -^ ^₁ J-CH₂-CH-NH₂

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 3 C-Atomen bedeutet und deren Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Überraschender weise erwiesen sich die erfindungsgemäßen 5»7-J)imethoxytryptaminverbindungen im Gegensatz zu den Monomethoxy -

tryptamines bei oraler Verabreichung als außerordentlich wirksame hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetikern.

Zu den erfindungsgemäöen Verbindungen gehören 3-(2-Aminoäthyl)-5,7-dimethoxyindol, 3- (2-iUiiinopropyl )-5,7-dimethoxyindol und 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dimethoxyindol sowie deren pharmazeutisch verträgliche üäureadditions salze, wie beispielsweise die Hydrochloride. Alle diese Verbindungen eignen sich bei oraler Verabreichung zur Senkung des Blutzuckerspiegels.

P Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man zuerst 5»7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd mit der entsprechenden 1-Nitroalkanverbindung in Gegenwart eines Knovanagel-Water-Katalysators ,/"Chemische .berichte, Band 37, S. 4502 (1904)] in Berührung bringt, wobei sich das entsprechende Nitroolefin als gewünschtes Kondensationsprodukt bildet. Letzteres Zwischenprodukt wird dann zu dem vollständig gesättigten Amin unter milden Bedingungen unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder eines oxydierbaren Metallborhydridkomplexes, wie beispielsweise eines Komplexes aus Natrium, Kalium- oder Lithiumborhydrid mit Aluminiumchlorid, nach irgendeinem der herkömmlichen organischen, in der Litera-

w tür beschriebenen Verfahren /"z.B. Nystrom u.a., Journal of the American Chemical Society, Band 70, S. 3738 (1948)J oder durch Anwendung üblicher katalytischer Hydrierverfahren reduziert. Bei weiteren dementsprechenden Reaktionen wird Raney-Nickel /~ Annalen der Chemie, Bd.571» S. 201 (1951 )_7 ^u*id dergl. für Reduk ti ons zwecke verwendet.

Nach einer spezifischeren Ausführungsform des Verfahrens wird die Kondensation zwischen 5,7-Dimethoxy ■-*■ indol-3-carboxaldehyd und 1-Nitroalkan mit 1 bis 4 C-Atomen im allgemeinen dadurch bewirkt, daß man lediglich die bei-

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den ReaKtionsteilnehmer bei Raumtemperatur in etwa äquimolaren Mengen miteinander mischt, wobei ein geringer Überschuß des einen oder anderen Reagens in dieser Hin sieht nichts schadet. Wie vorstehend angegeben, wird gewöhnlich eine katalytische Menge eines basischen Kondensat! onsmitteis, wie beispielsweise eines primären oder sekundären Alkylamins, eines Gycloalkylamins oder eines Alkalihydroxyds verwendet, um diese spezielle Umsetzung mit Erfolg durchzuführen. Im allgemeinen erwies sich eine £*ienge von 1/10 Mol des Katalysators mehr als zufriedenstellend. Obgleich die Kondensation unter diesen Bedingungen bei Raumtemperatur stattfindet, ist es oft wünschenswert, die Reaktion bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, in dem sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch der Katalysator miteinander mischbar sind. Zu den bevorzugten reaktionsinerten Lösungsmittel!" gehören Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Benzol, Toluol oder Xylol. In der Praxis ist es am zweckmäßigsten, die beiden Reaktions teilnehmer zusammen in einem Lösungsmittel der vorstehend erwähnten Art in Gegenwart des Katalysators etwa 5 bis Stunden unter Rückfluß zu erhitzen, obgleich jede beliebige Reaktionstemperatür im Bereich von etwa 25 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, d.h. bis zu etwa 150°G, im allgemeinen gut anwendbar ist, vorausgesetzt, daß die Reaktion etwa 4 Stunden bis zu etwa 2 Wochen lang durch geführt wird. Das auf diese Weise erhaltene Kondensationsprodukt wird normalerweise am besten aus dem Reaktions gemisch dadurch isoliert, daß man die Lösung unter ver ringertem Druck einengt und anschließend den flüssigen Rückstand im Vakuum fraktioniert^destilliert.

Die zweite Reaktionsstufe des Verfahrens besteht darin, daß man das als Zwischenprodukt erhaltene Nitroolefin mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit einem der vor-

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stehend erwähnten Borhydridkomplexe in einem reaktions inerten organischen Lösungsmittel reduziert, wobei man die gewünschte gesättigte Aminverbindung, d.h. 5,7-Dimethoxytryptamin in Form eines Komplexsalzes erhält, das anschließend durch langsame, tropfenweise !Zugabe von Wasser oder irgendeines anderen im allgemeinen für diese Zwecke verwendeten wässrigen Systems , das einen schwach basischen pH-Wert besitzt, wie beispielsweise wässrige Dinatriumtartratlösung zersetzt wird. Diese spezielle Reduktionsstufe wird am besten in einem ätherischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die normalerweise im Bereich von etwa 0 C bis etwa 120 C oder wenigstens bis etwa zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs liegt, wenn der Siedepunkt des. verwendeten Lösungsmittels unter der oberen Grenze des vorstehend angegebenen Bereichs liegt. Zu den bevorzugten ätherischen Lösungsmitteln gehören Diäthylather, Diiso propyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylcellosolve. Das gewünschte Produkt kann dann aus der erhaltenen ätherischen Schicht nach einer Anzahl üblicher Verfahren nach der Zersetzung des vorstehend erwähnten Komplexsalzes gewonnen werden. Beispielsweise kann die sorgfältig gewaschene und getrocknete ätherische Schicht unter verringertem Druck eingeengt werden, wobei man das rohe Produkt als Rückstand erhält, der anschließend als solcher aus einem entsprechenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, umkristallisiert oder einfach in das gewünschte Säureadditionssalz übergeführt wird, wie nachfolgend eingehender erläutert wird.

Ferner läßt sich das vorstehend erwähnte Nitroolefinzwischenprodukt direkt zu der entsprechenden voll ständig gesättigten Aminverbindung durch katalytische Hydrierung in einem reaktions-inerten organischen Lösungs-

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mittel umsetzen, wie vorstehend angegeben wurde, ßiese Umsetzung wird gewöhnlich in einer niedrigen Alkansäure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure oder Pro pionsäure oder in einem niedrigen Alkanol, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol durchgeführt, ob gleich sich auch Lösungen, die aus G-emischen der beiden Lösungsmitteltypen bestehen, sowie die Ester, die sie miteinander bilden, für die vorliegenden Zwecke als äußerst brauchbar erwiesen. Bevorzugte Lösungsmittel gemische enthalten etwa einen Volumenteil Säure zu etwa 2 bis 10 Volumenteilen ülkanol, während zu den bevorzugten Estern Methylformiat, Äthylacetat, Wethylpropionat oder Isoamylacetat gehören. Es kann zwar jeder beliebige ütandard-Hydrierkatalysator verwendet werden, jedoch ist die Verwendung von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Ruthenium, Platin oder Palladium vorzuziehen, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Zu den spezifischen Beispielen für Katalysatoren dieses Typs in ihren verschiedenartigen Formen gehören Ruthenium-auf-Holzkohle, Piatin-auf-Holzkohle oder Palladium-auf-Holzkohle. Im allgemeinen wird die Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa 100 C und unter einem Wasserstoffdruck durchgeführt, der zwischen etwa 0,7 bis etwa 211 atü liegt. Die vollständige Hydrierung wird normalerweise durch Beendigung jeder weiteren Wasserstoffaufnahme angezeigt, was normalerweise etwa 2 bis 4 Stun den erfordert. Das gesättigte Aminprodukt, bzw. das 5,7-Dimethoxytryptamin, wird aus dem Reaktionsgemisch leicht dadurch gewonnen, daß man zunächst den Katalysator vom Gemisch abfiltriert, dann den pH-Wert des erhaltenen FiI-trats basisch einstellt und anschließend die so erhaltene basische wässrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Dialkyläther oder halogenierten Kohlenwasserstoff, extrahiert. Wahlweise kann man auch zuerst das vorstehend angegebene

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Reaktionslösungsmittel aus dem Filfcrat unter verringertem Druck abdampfen und anschließend die rückständige Flüssigkeit auf das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel und eine verdünnte wässrige Lösung, wie beispielsweise 10 fo-lge Natronlauge verteilen. In ,jedem Fall -wird das gewünschte Tryptaminprodukt leicht dadurch erhalten, daß man es aus dem Lösungsmittelextrakt durch Einengen unter verringertem Druck oder auch da durch isoliert, daß man zuerst das basische Produkt in situ in das entsprechende HalogenwasserstoffsäureadditionssaLz überführt, das dann aus der Lösung ausfällt.

Zu anderen Verfahren, die bei der Herstellung der neuen err'j ndungsgemäßen Verbindungen angewendet werden können, gehören Verfanren, bei denen kein 5»7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd verwendet wird, nämlich (1) Umsetzung von 3-Dimethylaminomethyl-5»7-diffiethoxyindol mit einer entsprechenden Ni troalkanver bindung mit anschließender Reduktion mic Lithiumaluminiumhydrid auf übliche,

Weise unter Erzielung des gewünschten 5,7-Dimethoxy tryptamine und (2) Umsetzung von 5»7-Dimethoxyindol mit Oxalylchlorid mit anschließender Behandlung des tJäurechloridzwischenproduktes mit Dibenzylamin und da rauffolgender Reduktion mit Lithiumaluminiuiuhydrid sowie W anschließender Debenzylierung unter Bildung des 5,7-Di-

methoxytryptamins als solchem. Von diesen beiden Alter natiwerfahren wird offensichtlich das zuerst erwähnte Verfahren bevorzugt, bei dem 3—Dimethylaminomethyl-5,7-dimethoxyindol als Ausgangsverbindung für die Umsetzung verwendet wird, da es die Herstellung verschiedener er-.findungsgemäßer Verbindungen ermöglicht, während das zweite Verfahren nur zur Herstellung von Tryptaminen mit keinen bubstituenten an der aliphatischen Seiten kette führt (wie beispielsweise 5,7-Dimethoxytryptamin).

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Soweit die erfindungsgemäßen 5»7-Dimethoxytryptarainverbindungen basische Verbindungen sind, vermögen sie eine Vielzahl von balzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Zwar müssen diese Salze pharmazeutisch verträglich sein, wenn die Endprodukte für den oralen Verbrauch bestimmt sind, jedoch kann man die gewünschten 5,7-Dimethoxytryptarainverbindungen zuerst aus dem Keaktionsgemisch als ein pharmazeutisch unverträgliches Salz isolieren und an schließend Letzteres, wie vorstehend angegeben, in die freie Base dadurch überführen, daß man es mit einem alkalischen Reagens behandelt und schließlich auf nachstehend beschriebene Weise in das pharmazeutisch ver trägliche Salz überführt. Beispielsweise können die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 5_t7-Dimethoxytryptaminverbindungen durch Behandlung der Base mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der ausgewählten Säure hergestellt werden. Die Herstellung des Salzes läßt sich in einer wässrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, durchführen. Nach sorgfältigem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man dys feste Salz.

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend genannten 5,7-Dimethoxytryptaminbasen verwendet werden, sind Säuren, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthaltende, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Nitrate, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Laktate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Succinate, Maleate, Grluconate, Saccharate, Methansulfonate, Äthansulfonate,' Benzölsulfonate oder p-Tolüolsulfonate.

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Wie vorstehend angegeben wurde, sind die erfin dungsgemäßen 5»7-Dimethoxytryptaminverbindungen alle gut für die therapeutische Verwendung als oral zu verabreichende hypoglykämische Mittel geeignet» da sie den Blutzuckerspiegel von Diabetikern zu senken vermögen. Beispielsweise zeigte 5-(2-Aminopropyl)-5t7-dimethoxyindol als Hydrochlorid eine gute hypoglykämische Wirkung bei der normalen nüchternen Ratte sowie bei unter Alloxan stehenden Ratten und bei normalen nüchternen Hunden auf, wobei bei letzteren eine deutliche Hypoglykämie bei Dosen von etwa 5 mg/kg bis zu 20 mg/kg beobachtet wurden. Ferner verursachte keine dieser Verbindungen irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen bei den Versuchsobjekten, an die sie verabreicht wurden, d.h. bei diesen Verbindungen wurden bei oraler Verabreichung In der vorstehend angegebenen Weise keinerlei Toxizitäts- oder andersartige Nebenwirkungen weder makroskopischer noch mikroskopischer pathologischer Natur festgestellt.

Nach einer Behandlungsmethode können die im vorliegenden beschriebenen hypoglykämisch wirksamen 5_t7-Dimethoxytrypamine an Diabetiker oral verabreicht -wer den. Im allgemeinen werden diese Verbindungen am besten in Dosen von etwa 25 mg bis zu etwa 1,0 g pro Tag verabreicht, obgleich Veränderungen notwendigerweise je nach dem Gewicht des zu behandelnden Lebewesens erforderlich sind. Dosen von etwa 0,4 mg bis etwa 15 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind jedoch zur Erzielung wirksamer Ergebnisse am bevorzugtesten. Trotzdem können in dieser Richtung Veränderungen vorgenommen werden, je nach der Spezies des zu behandelnden Tieres sowie je nach der Art, wie es auf dieses Medikament anspricht, außerdem je nach der besonderen Art des gewählten pharmazeutischen Präparats sowie der Zeit und dem Zeitabstand, in der öder dem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird. In

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einigen Fällen können Dosen unterhalb der unteren Gfren ze des vorstehend angegebenen Bereichs mehr als ange messen sein, während in anderen Fällen höhere Dosen verwendet werden können, ohne irgendwelche nachteiligen oder schädigenden Nebenwirkungen zur Folge zu haben, vorausgesetzt, daß derartige höhere Dosen zunächst in mehrere kleinere Dosen aufgeteilt werden, die innerhalb eines Tages verabreicht werden.

Die erfindungsgeinäßen 5,7-Dimethoxytryptaminver bindungen lassen sich zur Behandlung von Diabetikern entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreichen und die Verabreichung kann sowohl in Einfach- als auch in Mehrfachdosierungen erfolgen. Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreichen, d.h. sie können mit verschiedenartigen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rhomben, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays , wässrigen Suspensionen, Elixieren und Sirups kombiniert werden. Zu diesen Trä gern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedenartige nicht -toxische organische Lösungsmittel. Außerdem können derartige oral zu verabreichende pharmazeutische Mittel entsprechend gesüßt und/oder mit Geschmackstoffen durch Zugabe der hierfür üblichen Mittel versehen werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in derartigen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 90 Grew.-^6, bezogen auf die G-esamtmenge des Mittels vor, d.h. in Meiigen, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zu gewährleisten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in entsprechendeiL Elnheltsdosierungsfoimen verabreichen,

samt/ms

- ίο - .

die vorzugsweise wenigstens etwa 5 nag pro Uosierungseinheit enthalten. Es können jedoch ;>.uch Konzentrationen von etwa 5 mg bis zu etwa 250 mg pro Dosierung?;einheit pro Dosierungseinheit pro Tag verwendet werden. Sollen höhere Dosen dieser hypoglykämisehen Mittel verwendet wer - den, so ist es vorzuziehen, zwei weitere Dosierungseinhei ten in verschiedenen Zeitabständen zu verabreichen, wobei gegebenenfalls der Gehalt an antidiabetischenr Mittel pro Einheitsdosierungsform entsprechend eingestellt wird. Außerdem zeigte es sich, daß bei Verabreichung von Mehrfachciosierungen es leichter ist, in einigen Fällen die 5,7-Dimethoxytryptamin enthaltenden Mittel in periodischen Zeitabständen zu verabreichen, d.h., einem erkrankten Lebewesen das hypoglykämisehe Mittel in einer Dosis zu verabreichen, die zwischen etwa 0,200 und 1,0 g pro Tag liegt, und zwar geteilt in etwa 2 bis etwa 5 Dosen gleicher Stärke, die über den Tag verteilt verabreicht werden. Ferner lassen sich in solchen Fällen optimale Ergebnisse dadurch erzielen, daß man anfänglieh eine höhere Do-: sis und anschließend eine Dosis zur Aufrechterhaltung der Therapie in einer niedrigeren Dosierung verabreicht, z.B. "1,0 g am ersten Tag, 0,6 g am zweiten Tag, 0,4 g am dritten Tag und danach 0,2 g pro Tag.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedenartige Excipienten wie Natriumcitrat, Calcium carbonat und Dicalciumphosphat enthalten» zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oft zur Tablettenherstellung sehr zweckmäßig. Feste Mittel dieser Art lassen sich außerdem als füllstoffe für Weich- and Hartgelatine -

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kapseln verwenden. Zu den für diesen Zweck bevorzugten Stoffen gehören hochmolekulare Polyäthylenglycole. Sollen wässrige Suspensionen unci/oder Eliciere zur oralen ¥er ·■--abreichung verwendet werden, kann der Wirkstoff in den selben mit verschiedenartigen Süß-, Geschmacks- oder Farbstoffen kombiniert und gegebenenfalls mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmittelη sowie mit Verdünnungsmitteln wie »asser, Äthanol, irropylenglycol, Glyzerin und ver schiedenen ähnliehen Kombinationen derselben kombiniert werden.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1;

Einer Lösung «us 66,0 g (0,370 Mol) 5,7-Dimethoxyindol, gelöst in 350 ecm Dimethylformamid, das vorher auf 20⁰C gekühlt worden war, setzte man 5916 g (0,370 Mol) Phosphoroxychlorid in 400 ecm des gleichen Lösungsmittels über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische während der Zugabe auf 22-28 C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raum temperatur (^ 25°C) 1/2 Stunde lang gerührt und an schließend einem Gemisch aus 6,5 1 Eis und Wasser, das ferner 148 ecm 20 %-ige Natronlauge enthielt, zugesetzt. Nach weiterem 15 minütigem Rühren und Filtrieren wurde das Pil trat gewonnen und anschließend mit 20 $>-iger Natron lauge auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt. Der sich bildende gelbe Niederschlag wurde weitere 30 Minuten in dem wässrigen alkalischen Medium gerührt und anschließend abgenutscht. Nach Lufttrocknen auf konstantes Gewicht erhielt man 45,7 g 5,7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd.

Schmelzpunkt: 128-129⁰C. Durch Umkristallisieren aus Benzol stieg der Schmelzpunkt auf 149-150 C.

Analyse: "berechnet für G₁₁H₁₁O₅N: G= 64,39; H» 5,40;

N=6,82;

gefunden: C= 64,44; H= 5,52;

N= 6,83.

Beispi el

Ein Gemisch aus 10 g 5»7-Dimethoxyindol-3-carboxalctehyd und 2 g Ammoniumacetat in 65 ecm Nitroäthan wurde auf einem Dampfbad zwei Stunden lang erhitzt. Das lieäk tionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur ( r\j 25 C) gekühlt und 300 ccin Isopropyläther zugesetzt, worauf das gewünschte Produkt aus der Lösung ausfiel. Die erhaltenen Feststoffe wurden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 7,8g 3-(2-Methyl-2-nitro vinyl)-5,7-dimethoxyindol; Schmelzpunkt: 186-188°C; (Schmelzpunkt: 186,5-187,5⁰C nach ümkristalliaation aus Toluol).

Analyse; berechnet für ^ci3^Iii4°4ⁱⁱ2^{: C =} 59,53; H = 5*38; gefunden: C = 60,07; H = 5,49.

1 g der vorstehenden Nit rovinylindol verbindung in 25 ecm Tetrahydrofuran wurde danach tropfenweise einer Suspension von 868 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ecm des gleichen Lösungsmittels zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur (^ 25 C) eine Stunde gerührt und anschließend sorgfältig mit Wasser behandelt. Die sich bildenden Feststoffe wurden abgenutseht und das erhaltene

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Piltrat anschließend im Vakuum eingeengt, wobei man einen teilweise kristallinen Rückstand erhielt. Dieser wurde danach in Diathylather gelöst und mit Chlorwasserstoff in ithylacetat behandelt. Ausbeute: 450 mg 3-(2-Amino propyl)-5t7-dimethO2yindolhydrochlorid; Schmelzpunkt: 271-273°C.

Beispiel 3 :

Man verfuhr nach dem vorstehend beschriebenen Beispiel mit dem Unterschied, daß man 15.6 g 5,7-Bimethoxyindol-3-carboxaldehyd und 3*2 g Ammoniumacetat zusammen mit 70 ecm 1-Nitropropan verwendete. In^diesem Fall erhielt man 9,8 g 3-(2-Äthyl-2-nitrovinyl)-5,7-dimethoxyindol; Schmelzpunkt: 173,5 - 175⁰C

Analyse: berechnet für C₁₄H₁₆O₄]J₂: C = 60,86; H = 5,84; gefunden: C = 60,99; H= 5,61,

Nach, dem Verfahren des Beispiels 2 wurden 9,6 g des vorstehenden Indolnitrobutens und 6,6 g Lithium aluminiumhydrid in 300 ecm Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei man 5,0 g 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dimethoxyindol als freie Base erhielt; Schmelzpunkt: 123,5 - 129 C. Nach einer Umkristallisation aus Toluol stieg der Schmelz punkt auf 13O-131°C.

Analyse: berechnet für C_14-H₂₀O₂N₂: C= 67,71; H= 8,12;

K= 11,28;

gefunden: G= 67,95; H= 7,95;

Ife 11,44.

Beispiel 4 :

Man verfuhr nach Beispiel 2 mit dem Unterschied, daß 5t7-Diniethoxyindol-3-carboxaldehyd und I-^iitroisobutan unter Bildung von 3-(2-n-Propyl-2-nitrovinyl)-5,7-dimethoxyindol umgesetzt wurden. Dieses wurde mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Bildung von 3-(2-Aminoisoamyl)-^l5,7-diiüethoxyindol reduziert. Außerdem wurden 5»7-JJ:ünethoxyInaol-3~carboxaldehyd mit Nitromethan unter Bildung von 3-(2—Mtrovinyl j-5,7— dimethoxyindol umgesetzt, das wiederum mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert -wurde. Man erhielt das später in Beispiel 9 beschriebene Produkt, nämlich 3-(2-Aminoä thyl)-6,7-dimet hoxyindol,

Beispiel

Einer Lösung aus 1,4 g Eisessig, die 3,6 g 25 fi-iges wäßriges Dimethylamin enthielt, wurden 750 rag 37 ^-i^es wäßriges Formaldehyd und anschließend 1,77 g 5,7-Di methoxyindol zugesetzt. Die erhaltene Lösung ließ man bei Raumtemperatur (^- 25°C) eine atunde lang stehen, bevor sie langsam in 2ü ecm einer 10 %-igen Natronliiuge gegossen wurde. Der sich bildende weiche Feststoff wurde vom wässrigen Gemisch abfiltriert und anschließend in Isopropyläther suspendiert, Nachdem die nicht gelösten Feststoffe abfiltriert worden waren, erhielt man 1,3 g 3-Dimethylaminomethyl-5»7-dimethoxyindol; Schmelzpunkt: 122-124⁰G nach ι
Pentan-Gemisch.

122-124⁰G nach Uffikristallisation aus einem Diäthyläther-

Analyse; berechnet für Ci^H^g^^^{5 G} ~ ⁶⁶·⁶⁴·» ü = 7.74;

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- 15 gefunden: C = 66,63; H = 7,80; N = 11,75-

Beispiel 6 :

Eine Lösung aus 1,8 g 3-Dimethylaminomethyl-5,7-dimethoxyindol und 220 mg Natriumhydroxyd in 10 ecm Nitroäthan wurde sieben Stunden lang unter Rückfluß und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre erhitzt. Danach wurde das Reakticnsgemisch auf Raumtemperatur (-^- 25°0) gekühlt und es wurden ausreichend 100 ecm Di äthyläther zugesetzt. Die Ätherschioht wurde entfernt und nacheinander mit Portionen von ,"je 30 ecm 30 $>-iger •wässriger Essigsäure, 15 $-igem wässrigem Ammoniumhydroxyd, Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natrium chloridlösung gewaschen. Die gewaschene Ätherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck daraus verdampft. Ausbeute : 1,6 g 3-(2-Nitro*- propyl)-5,7-dimethoxyindol in Form eines Öls.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellte Nitroalkylindolverbindung -wurde in 20 ecm Tetrahydro furan gelöst und einer Suspension van 2,8 g Lithium aluminiumhydrid in 115 com Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 24 Stunden unter Bückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, woraufhin Wasser und Natronlauge vorsichtig zugesetzt wurden. Die sich bildenden Peststoffe wurden abfiltriert und das erhaltene Pil trat im Vakuum unter Bildung eines öligen Stoffs eingeengt, der anschließend in Diäthylather gelöst wurde. Nach Zugabe einer ausreichenden, in Äthyl acetat gelösten Chlorwasserstoffmenge zu dem vorstehen-

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den ätherischen Gemisch erhielt man 500 mg 3-(2-Aminopropyl)-5-»7-dimethoxyindolhydrochlorid; Schmelzpunkt: 270°G (unter Zersetzung). Nach einmaliger Umkristalli sation des Produkts aus Isopropanol stieg der Schmelz punkt auf 277⁰G (unter Zersetzung).

Analyse; berechnet für C₁₅H₁₈O₂N^HCl: C= 57,66;

H= 7,07; N= 10,35;

gefunden: C= 57,69;

H= 7,05; N= 10,32.

Beispiel

Man verfuhr nach Beispiel 6 mit dem Unterschied, daß man 2,3 g (0,01 Mol) des 3-Dimethylaminomethyl-5,7-dimethoxyindolzwischenproduktes mit 14 ecm 1-Nitropropan unter Bildung von 2,3 g 3-(2-Nitrobutyl)-5,7-dimethoxy indol umsetzte, das mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid gelöst in 90 ecm Tetrahydrofuran reduziert wurde. Ausbeute: 100 mg 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dimethoxyindol; Schmelzpunkt: 122-125°C.

Beispiel 8:

Man verfuhr nach Beispiel 6 mit dem Unterschied, daß man die Produkte des Beispiels 4 dadurch herstellte, daß man 3 - Dime thyl ami nom ethyl -5,7- dimethoxyindol mit Nitromethan umsetzte. Man erhielt 3-(2-Nitroäthyl)-5,7-di methoxyindol, das mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zu 3-(2-Aminoäthyl)-5,7-dimethoxyindol reduziert wurde. Auf die gleiche Weise wurden 3-Dimethylaminomethyl-5,7-dimethoxyindol und 1-Nitrobutan unter Bildung von 3-(2-Nitroamyl)-5,7-dimethoxyindol umgesetzt, das mit

Lithiumaluminiumhydrid zu 3-(2-Aminoamyl)-5,7-dimethoxyindol reduziert wurde, während man durch Umsetzung von 3-Dimethylaminomethyl-5»7-dimethoxyindol mit l-Nitroiso butan 3-(2-Nitroisoamyl)-5,7-dimethoxyindol erhielt, das seinerseits mit Lithiumhydrid zu 3-(2-Aminoisoamyl)-5,7-dimethoxyindol reduziert wurde.

Beispiel 9:

Einer Lösung von 4,0 g 5,7-Dimethoxyindol, gelöst in 100 ecm Diäthyläther wurden 4,0 ecm Oxalylchlorid 10 Minuten lang zugesetzt, während das Reaktionsgemisch auf 0 C gehalten wurde. Nach weiterem dreistündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch im Vakuum auf 30 ecm eingeengt und das erhaltene Konzentrat anschließend mit 50 'ecm Petroläther unter Bildung eines rohen kristallinen Niederschlags behandelt. Dieser Stoff, der ein Säurechlorid war, wurde abgenutscht und einer Lösung zugesetzt, die aus 5,6 g Dibenzylamin in 150 ecm Diäthyläther bestand und anschließend weitere zwei Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, die auf diese Weise erhaltenen Feststoffe anschließend in heißem Wasser dispergiert und abgenutscht. Auf diese Weise erhielt man Dibenzyl-5,7-dimethoxyindolglyoxamid; Schmelzpunkt: 178-179°C nach Umkristallisation aus einem Äthyl acetat-Petroläther-Gemisch (Ausbeute: 5,4 g).

Analyse: berechnet für C₂6^H28°2^N2^{: G = 77}·⁹⁷* ^{H= 7}»°5;

N= 7,00;

gefunden: C = 78,15; H= 7,03;

N= 6,84.

5 g des vorstehenden Glyoxamids wurden in Benzol suspendiert und diese Suspension in kleinen Portionen

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einer Lösung von 7,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ecm Diäthyläther zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisoh -wurde anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur (^ 25°C) gekühlt und mit 12,5 ecm Wasser behandelt. Die sich bildenden Feststoffe wurden abfiltriert und das erhaltene FiItrat unter Bildung eines Rückstandes im Vakuum eingeengt, der anschließend aus Benzol -Petroläther umkristallisiert wurde; Ausbeute! 3.4 g 3-^~2-(N,N-Dibenzylamino)-äthyl _7-5,7-dimethoxyindol; Schmelzpunkt: 103-104⁰C.

Analyse: berechnet für

gefunden:

C = 77,97;

G = 78,15;

H = 7,05; N = 7,00;

H = 7,03; N = 6,84.

15 g des vorstehenden Dibenzylaminderivats wurden in 200 ecm Äthanol gelöst, das 5 ecm einer 12n Salzsäurelösung enthielt. Diesem Gemisch wurden 12 g eines 5 $-ige Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zugesetzt und das Ganze 24 Stunden in einer trockenen Wasserstoffatmos phäre bei 50 C und 1,76 atü geschüttelt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstandes verdampft der anschließend aus Methanol-Äthylacetat unter Bildung von reinem 3-(2-Aminoäthyl)-5 ,7-dimethoxylndolhydro chlorid umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 232-234 C.

Beispiel 10;

Um das entsprechende Hydrofluorid herzustellen, wurde das Verfahren des Beispiels 2 zur Herstellung von

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3-(2-Aminopropyl)-5*7-dimethoxyindolhydrochlorid,mit dem Unterschied wiederholt, daß man lediglich Fluorwasser stoffgas anstelle des Chlorwasserstoffgases in der Äthylacetatlösung verwendet, die zur Behandlung des ätheri sehen Extrakts der vorstehend erwähnten organischen Base in der letzten Verfahrensstufe des genannten Beispiels zur Anwendung kam. In diesem Fall ist das Endprodukt 3-(2-Aminopropyl)-5»7-dimethoxyindolhydrofluorid.

Auf gleiche Weise wurden 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dimethoxyindol und Fluorwasserstoff unter Bildung von 3-(2-Aminobutyl)-5»7-dimethoxyindolhydrofluorid umgesetzt, während 3-(2-Aminoäthyl)-5t7-dimethoxyindol und Fluor wasserstoff sich zu 3-(2-Aminoäthyl)-5.7-dimethoxyindolhydrofluorid umsetzen.

Beispiel 11:

10 Gewichtsteile 3-(2-Aminopropyl)-5,7-dimethoxy indolhydrochlorid in 50 Volumenteilen Wasser wurden mit 1On Natronlauge neutralisiert. Die wässrige Lösung wurde mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert, an schließend die organische Schicht abgetrennt und unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt 3-(2-Aminopropyl)-5,7-dimethoxyindol als freie organische Base.

Wenn man auf gleiche Weise irgendein anderes 5i7-Dimethoxytryptaminsalz der vorliegenden Erfindung, beispielsweise das 3-(2-Aminoäthyl)-5,7-dimethoxyindolhydro fluorid des Beispiels 10, jeweils dieser gleichen Reaktion unterwirft, erhält man stets als Endprodukt die entsprechende freie organische Base.

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Beispiel 12;

Die nicht-toxischen Halogenwasserstoffsäureadditionssalze jeder der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen 5,7-Dimethoxytryptaminbasen, nämlich die Hydro - ■ chloride, Hydrobromide und Hydrojodide werden jeweils dadurch hergestellt, daß man zunächst die entsprechende organische Base in absolutem Äther löst, dann das ent sprechende Halogenwasserstoffgas in die Reaktionslösung bis zur vollständigen Sättigung derselben mit dem Gas einleitet, woraufhin das gewünschte Salz aus der Lösung ausfällt. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Produkt wird dann aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man das reine Hydrohalogenid erhält. Wird beispielsweise IjO g 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dimethoxyindol in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas in die erhaltene Reaktionslösung bis zur vollständigen Sättigung derselben mit dem Gas eingeleitet, erhält man als kristallinen Niederschlag 3-(2-Aminobutyl)-5,7-dirnethoxyindolhydrochlorid.

Beispiel 15:

Die Nitrate, Sulfate, Phosphate, sauren Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate, sauren Citrate, Tartrate, Bitartrate, Succinate, Maleate, G-luconate, Saccharate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate und p-ToIuolsulfonate jeder der in dem vorstehenden Beispiel 11 und an anderer Stelle aufgeführten 5,7-Dimethoxytryptaminbasen wurden alle dadurch hergestellt, daß man die entsprechende molare Menge der jeweiligen Säure sowie der geeigneten organischen Base in einer geeigneten Menge Äthanol löste, dann Diäthyläther zu der erhaltenen Reaktionslösung gab, wodurch das gewünschte Säureadditions-

salze aus derselben ausfiel. Werden beispielsweise äqui valente Mengen 3-(2-Aminopropyl)-5,7-dimethoxyindol und konzentrierte Schwefelsäure nach diesem Verfahren'umge setzt, so erhält man als entsprechendes Endprodukt 3-(2-Aminopropyl)-5»7-dimethoxyindolhydrogensulfat. auf die gleiche Weise werden die anderen Salze hergestellt.

Beispiel 14:

Ein trockenes aus Peststoffen bestehendes pharmazeutisches Mittel wurde dadurch hergestellt, daß man die nachstehenden Bestandteile in den angegebenen G-ewichtsanteilen miteinander vermischte:

3-(2-AJninopropyl)-5,7-dimethoxyindolhydro chlorid ' 50

Natriumeitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nachdem die getrockneten Bestandteile sorgfältig vermischt worden waren, wurden Tabletten daraus gepreßt, wobei jede Tablette 100 mg des Wirkstoffs enthielt. Es wurden weitere Tabletten, die 5» 10, 25 bzw. 50 mg des Wirkstoffs enthielten, auf die gleiche Weise hergestellt, indem jeweils lediglich die entsprechende Menge 5»7-Bimethoxytryptaminsalz verwendet wurde.

Beispiel 15 : Ein trockenes festes pharmazeutisches Mittel wurde

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dadurch hergestellt, daß man die nachstehenden Bestandteile in den angegebenen G-ewichtsanteilen miteinander kombinierte:

3_(2-Amino but yl)-5,7-dime thoxyindolhydro- 50 chlorid

Calciunicarbonat 20

Polyäthylenglycol mit einem Durchschnitts- 30 molekulargewicht von 4000

Das auf diese Weise hergestellte getrocknete Feststoff gemisch wurde sorgfältig gerührt, so daß man ein völlig gleichförmiges pulverisiertes Produkt erhielt. Es wurden Weich- und Hartgelatinekapseln , die mit dem pharmazeutischen Mittel gefüllt waren, dadurch herge stellt, daß man jeweils eine solcne Menge des Mittels verwendete, daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthielt.

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Claims (9)

1. Patentansprüche;

   aus Indolbasen der allgemeinen Formel:

   CH₂ - CH

   in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 3 C-Atomen bedeutet, und deren Üäureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. .
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R eine Methylgruppe.bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R eine Äthylgruppe bedeutet.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R eine n-Propylgruppe bedeutet.

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6. 6. 3-( 2-Aminoäthyl )-5,7-dimethoxyindol.
7. 7. 3-(2-Aminopropyl)-5»7-dimethoxyindol.
8. 8. 3-(2-Amino'butyl)-517-dimethoxyindol.
9. 9. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutischen Träger.

   Pur Chae. Pfizer ft Co.» Inc.

   Rechteanwalt

   9841/1645