DE1801390C3 - 6,9,21-trihalo steroids, processes for their preparation, medicaments containing them and 6,21-dihalo intermediates - Google Patents

6,9,21-trihalo steroids, processes for their preparation, medicaments containing them and 6,21-dihalo intermediates

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DE1801390C3
DE1801390C3 DE19681801390 DE1801390A DE1801390C3 DE 1801390 C3 DE1801390 C3 DE 1801390C3 DE 19681801390 DE19681801390 DE 19681801390 DE 1801390 A DE1801390 A DE 1801390A DE 1801390 C3 DE1801390 C3 DE 1801390C3
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Description

18 Oi18 Oi

m die I I1' OH l)\ 1 ■luo.gi uppieiuiu· umgewandelt wild.m the II 1 'OH l ) \ 1 ■ luo.gi uppieiuiu · converted wild.

Die criinduugsgenuLien neuen M.2! 1 iih.iloucnsieroide der angegebenen allgemeinen Found I /eichnen sich durch hohe entzündungshemmende Wnkuiii: .ms. wie in der nachfolgenden l'alvlle .im Bespiel des ertindungsgemälk-n tw-l-'Unn-·1»»,Γ1 - Jit-hliM1-1 I.Mn dro\ > -16.V- methyl- 1.4 -pregnadien ',20-diou (hl im Vergleich /um bekannten tu-Fluoi I l.>'.2l-dilndui\\- lru-meth>l-i.4-pregnadien-3,20-dion |ai ausweist. Dabei wurde die Wirkungsintensität nach dem bekannten Vasokonstriktionsiest. wobei geringe, mittlere und hochgradige Yasokonstriktion /wischen I) und ItX) bewerte', wurde, an gebunden männlichen Versuchspersonen im Alter von 18 bis 38 Jahren bestimmt Her Wirkstoff wurde in einer Wasser-Öl-Salbingrunulage. wobei die konzentration 0.01.0.001 und 0.UH)I''α betrug, appli/iert.The criinduugsgenuLien new M.2! 1 iih.iloucnsieroide of the specified general Found I / are characterized by high anti-inflammatory Wnkuiii: .ms. as in the following l'alvlle. in the example of the invention-n tw-l-'Unn- · 1 »», Γ1 - Jit-hliM 1 -1 I.Mn dro \> -16.V- methyl- 1.4 -pregnadiene ', 20-diou (hl in comparison / around the well-known tu-fluoi I l.>'. 2l-dilndui \\ - lru-meth> li.4-pregnadien-3,20-dione | ai according to the known vasoconstriction test, where low, medium and high-grade yasoconstriction / wipe I) and ItX) was assessed on bound male test persons aged 18 to 38 years. Her active ingredient was determined in a water-oil anointing runage. where the concentration was 0.01.0.001 and 0.UH) I''α, applied.

Bcob.ithliin^.-ii m StundenBcob.ithliin ^ .- ii m hours

ι : ϊ 4ι: ϊ 4

ο χ-!- luor-U..,2l-dih> dl oxvl tu- meilnl-1.4-pregnadien-3,20-dion ο χ -! - luor-U .., 2l-dih> dl oxvl tumeilnl-1.4-pregnadiene-3,20-dione

! ,4-pregnadiei!-3.2t)-(.lii.>[t! , 4-pregnadiei! -3.2t) - (. Lii.> [T

'-h\dio\>-lax-meth>l-'-h \ dio \> - lax-meth> l-

0.010.01 00 2525th 4040 5050 HX)HX) 0.0010.001 00 2020th 5555 7575 100100 0.LXX)I0.LXX) I. 00 1515th 2525th 5050 0.010.01 1212th 4747 S9S9 100100 ϋ.οοιϋ.οοι ππ 4444 7272 100100 0,00010.0001 00 2929 4848 SSSS HX)HX)

90 10090 100

Die Versuchsergebnisse /eigen, daIi die ertiiuluiiLZsgemäßen 6.9.21-Trihalogensteroide gegenüber der bekannten Substanz a) in allen Dosisbereichen eine deutlich höhere Wirkungsintensität besitzen Darüber hinaus sind sie durch einen früheren Wirkungsbeginn ausgezeichnet und erreichen auch ihr Wirkungsmaximum schneller. Die Verbindungen rufen keine Natriumretention hervor. Sie besitzen leichte diuretische Wirkungen. Die neuen Verbindungen sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln
gut geeignet zur Behandlung von z. U.The test results / own that the certified 6.9.21-trihalogensteroids have a significantly higher intensity of action compared to the known substance a) in all dose ranges. The compounds do not cause sodium retention. They have mild diuretic effects. The new compounds are in combination with the usual in galenic pharmacy carriers and diluents
well suited for the treatment of z. U.

a) lokal: Kontaktdermatitis, F.kzeme der verschiedensten Art. Neurodermatitis, Hrvihroderniie, Verbrennungen, Pruritus vulvae et aiii, Rosacea, F.rwhematodes cutaneus. Psoriasis. Liehen ruber planus verrucüsus:a) locally: contact dermatitis, various kinds of eczema Art. Neurodermatitis, hearing loss, burns, Pruritus vulvae et aiii, Rosacea, F.rwhematodes cutaneus. Psoriasis. Liehen ruber planus verrucüsus:

b) oral: akute und chronische Polyarthritis. Neurodermitis. Asthma bronchiale, Heutieber u.a.b) oral: acute and chronic polyarthritis. Eczema. Bronchial asthma, Heutieber et al.

Die zur Herstellung der 6,9,21-Trihalogensteroide benutzten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel 1! sind ebenfalls nicht vorbeschrieben. Sie können beispielsweise aus dem bekannten (n-Fluor-21-acet-OXV-16λ-methyl-1.4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden: durch Verseifen der 21-Acyloxygruppe, z.B. in Methanol/Methylenchlorid mit Kaliumhydroxyd bei 0 bis 5 C unter Ausbildung des 21-Alkohols (F. 190 bis 192 C) und erneuter Veresterung der frei gewordenen 21-Hydroxylgruppe mit Sulfochloriden, z.B. Methansulfonsäurechlorid. in Pyridin bei 0 bis 5 C erhält man zunächst ax-Fluor-21-mesylo\y-16A-rnethyl-l,4,9(ll)-pregnairien-3.?0-dion(F. 149 bis 150 C). Die 21-Mesyloxygruppe wird schließlich in z. B. Dimethylformamid vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durch das letztlich gewünschte Halogenatom ausgetauscht: mit z. B. Kaliumhydrogenfiuorid erhält man die entsprechende 21-Fluorverbindung. mit Lithiumchlorid die entsprechende 21-Chlorverbindung. Die 21-Chlorverbindung ist aber auch aus dem 2!-Alkohol (F. 190 bis 192 C) durch Behandlung mit Thionylchlorid in Pyridin herstellbar.The ones used to make the 6,9,21-trihalogen steroids used starting products of the general formula 1! are also not described above. You can for example from the well-known (n-fluoro-21-acet-OXV-16λ-methyl-1.4,9 (1 l) -pregnatriene-3,20-dione can be produced according to working methods known per se: by saponifying the 21-acyloxy group, e.g. in Methanol / methylene chloride with potassium hydroxide at 0 to 5 C with formation of the 21-alcohol (F. 190 up to 192 C) and re-esterification of the released 21-hydroxyl group with sulfochlorides, e.g. Methanesulfonic acid chloride. in pyridine at 0 to 5 ° C one obtains first ax-fluoro-21-mesylo \ y-16A-methyl-1,4,9 (ll) -pregnairien-3,? 0 -dione (F. 149 to 150 C). The 21-mesyloxy group is finally used in e.g. B. Dimethylformamide, preferably at an elevated temperature, through the halogen atom ultimately desired exchanged: with z. B. Kaliumhydrogenfiuorid one receives the corresponding 21-fluorine compound. with lithium chloride the corresponding 21-chloro compound. The 21-chlorine compound is also from the 2! -Alcohol (mp 190 to 192 C) can be prepared by treatment with thionyl chloride in pyridine.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.The following examples serve to further illustrate the present invention.

45 Ϊ45 Ϊ

Beispiel IExample I.

5.5g h\-Fluor-2!-chlor-16\-meth\l-l,4.9| I l)-pregnatrien"-3.20-dion (F. 2OS bis 209 C)* werden in HX) ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5.5 g N-Chlorsuccinimid und 44 ml 1 n-Perchlorsäure versetzt und 21 , Stunden bei 35 C gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen, die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 6A-Fluor-9.2I-dichlor-l 1 ,^-hydroxy-16\-meth\!-1.4-pregnadien-3.20-dion wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert: F. 233 bis 235 C: Ausbeute 90° u der Theorie: UV: f;JS = 15 SOO.5.5gh \ -Fluor-2! -Chlor-16 \ -meth \ ll, 4.9 | I l) -pregnatriene "-3.20-dione (F. 2OS to 209 C) * is dissolved in HX) ml of tetrahydrofuran with 5.5 g of N-chlorosuccinimide and added 44 ml of 1 N perchloric acid and 2 1, stirred for hours at 35 C The reaction solution is poured into ice water, the precipitated substance is filtered off with suction, washed neutral and dried. The 6A-fluoro-9.2I-dichloro-l 1, ^ - hydroxy-16 \ -meth \! Dione is recrystallized from acetone-hexane: mp 233 to 235 C: yield 90 ° u of theory: UV: f; JS = 15 SOO.

Beispiel 2Example 2

7 g 6\-Fluor-21 -chlor-1 tn-methyl-1.4,9111 l-pregnatrien-3.20-dion werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 10.5 g N-Bromsuceinimid und 65 ml In-Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei 35 C gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen. Natriumsulfit zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 6.9 g 6x-Fluor-21 -chlor-9-brom-11/i'-hydroxy- 16λ-methyl- 1.4-pregnadien-3.20-dion erhalten: F. 218 C (Zers.l: UV: rui = 14 5(X). 7 g of 6-fluorine-21-chloro-1 tn-methyl-1.4,9111 l-pregnatriene-3.20-dione are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, mixed with 10.5 g of N-bromosuceinimide and 65 ml of in-perchloric acid and added for 15 minutes 35 C stirred. The reaction solution is poured into ice water. Sodium sulfite was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated substance is filtered off with suction, washed neutral and dried. After recrystallization from acetone-hexane, 6.9 g of 6x-fluoro-21-chloro-9-bromo-11 / i'-hydroxy-16λ-methyl-1,4-pregnadiene-3.20-dione are obtained: F. 218 C (decomp. 1: UV: r ui = 14 5 (X).

Beispiel 3Example 3

S.6 g 6\-Fluor-21-chlor-9-broni-l l;)-h\droxy-I6\-meth\l-1.4-pregnadien-3.20-dion werden in 160 ml Äthanol und 40 ml Tetrahvdrofuran mit 16 g Kaliumacetat 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das isolierte Rohprodukt wird an Silicagel Chromatographien. Durch Eluieren mit Hexan Aceton-Gemischen wird das 6\-Huor-2l-chlor-9.11()' - epoxy - 16\ - methyl - 9,τ' - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion erhalten; F. 139 bis 139.5 C(fsoprop\läther); UV: f:iS = 15S(X).6 g of 6-fluorine-21-chloro-9-broni-1 l;) - hydroxy-16-meth \ l-1,4-pregnadiene-3.20-dione are mixed with 160 ml of ethanol and 40 ml of tetrahydrofuran 16 g of potassium acetate heated under reflux for 45 minutes. The reaction mixture is stirred into ice water, and the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with water and dried. The isolated crude product is chromatographed on silica gel. By eluting with hexane-acetone mixtures, the 6 \ -Huor-2l-chloro-9.11 ( ) '- epoxy - 16 \ - methyl - 9, τ' - pregna - 1.4 - diene-3.20-dione is obtained; F. 139 to 139.5 C (isopropyl ether); UV: f: iS = 15S (X).

15 ml Dimethylformamid werden auf —15 C gekühlt und mit 15 ml Fluorwasserstoff unter Rühren15 ml of dimethylformamide are cooled to -15 ° C and with 15 ml of hydrogen fluoride with stirring

18 Ol18 Ol

versetzt. Zu dieser Mischung werden 3,15 g (n-Fluor-2! - chlor - 9,11/i - epoxy - Ι6λ - methyl - 9/>' - pregnal,4dien-3,20-dion gelöst in 5 ml Dimethylformamid zugelropfl und 18 Stunden bei 5 C und 9 Stunden hei 20 C stehengelassen. Die Reüklionsltfsung wird in Kiswasser/Kaliumhydrogencarbonal eingegossen, die dabei ausgefallene Substanz abgesaugt, getrocknet und aus Accton/Hcxan umkrislallisiert. Das se erhaltene 6v9-Difluor-21 -chlor- 11//-hydroxy- Un-methyll.4-pre^nadien-3,20-dion schmilzt bei 215 bis 216 C \o (Zers.);lJV:,,iH - 16 200; Ausbeute 80% der Theorie.offset. 3.15 g of (n-fluoro-2! - chloro - 9.11 / i - epoxy - Ι6λ - methyl - 9 />'- pregnal, 4diene-3,20-dione dissolved in 5 ml of dimethylformamide are added dropwise to this mixture and left to stand for 18 hours at 5 ° C. and 9 hours at 20 ° C. The reaction solution is poured into cold water / potassium hydrogen carbonate, the substance which has precipitated is suctioned off, dried and recrystallized from acetone / hydrogen. / Un-hydroxy- methyll.4 pre-^ Nadien-3,20-dione melts at 215-216 C \ o (dec.); LJV: iH ,, - 16 200; yield 80% of theory.

Beispiel 4Example 4

3 g 6\-21-Difluor-16\-methy1-1,4.9(1 l)-pregnalrien-3,20-dion (F. 229 bis 231 C) werden in 70 ml Tetra- ;s hydrofuran mit 3 g N-Chlorsuccinimid und 24 ml 1 n-Perchlorsäure umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das so e-haltene 6\,21-Difluor - 9 - chlor -1J β - hydroxy -16\ - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Bcnzol bei 255 bis 256 C: LJV: ,2,K = 15 900; Ausbeute 65% der Theorie.3 g 6 \ -21-difluoro-16 \ -methy1-1,4.9 (1 l) -pregnalrien-3,20-dione (temperature 229 to 231 C) are mixed with 3 g of N in 70 ml of tetrahydrofuran -Chlorsuccinimide and 24 ml of 1 n-perchloric acid reacted and worked up as described in Example 1. The 6, 21-difluoro-9-chloro-1- β -hydroxy-16-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione thus obtained melts after recrystallization from acetone-benzene at 255 to 256 C: LJV:, 2 , K = 15,900; Yield 65% of theory.

Beispiel 5Example 5

9.8 g 6x,21-Dinuor-16.\-mcthyl-!.4.9(ll)-prcgnatrien-3.20-dion werden in 210 ml Tetrahydrofuran mit 14 7 g N-ßromsuecinimid und 9ImI I η■ I1Uichlorsäure 10 Minuten bei 35 C gerührt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben. Das so erhaltene 6λ.2Ι - Difliior-9-brom- I !//-hydroxy- Km -meilisl-I 4-pregnadien-3.20-dion wird aus Aceton umkristallisiert: F. 210 C (Zers.l; Ausbeute 98% der Theorie9.8 g 6x, 21-Dinuor-16 \ -. Mcthyl - !. 4.9 (II) -prcgnatrien-3,20-dione in 210 ml of tetrahydrofuran with 14 g of N-7 and ßromsuecinimid 9ImI I η ■ I 1 Uichlorsäure 10 minutes at 35 C stirred and worked up as described in Example 2. The 6λ.2Ι - difliior-9-bromo-I! // - hydroxy-Km -meilisl-I 4-pregnadiene-3.20-dione obtained in this way is recrystallized from acetone: mp 210 ° C. (decomp. 1; yield 98% of the theory

Beispiel 6Example 6

10 g 6\,21-Diiluor-9-brom-l I/(-hydroxy-l(S\-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 250 ml Äthanol und 100 ml Tetrahydrofuran mit 20 g wasserfreiem Kaliumacetal umgesetzt, 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben. Das so erhaltene 6^,21-Difluor-9.1 i/i-epoxy-Kn-methyl-9//-pregnal,4-dien-3,20-dion schmilzt bei 177 bis 179 C; Ausbeute 92% der Theorie.10 g 6 \, 21-Diiluor-9-bromo-l I / (- hydroxy-l (S \ -methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are in 250 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran with 20 g of anhydrous Potassium acetal reacted, heated under reflux for 60 minutes and worked up as described in Example 3. The 6 ^, 21-difluoro-9.1 i / i-epoxy-Kn-methyl-9 // - pregnal, 4-diene-3,20-dione obtained in this way melts at 177 to 179 C; Yield 92% of theory.

7.6 g 6v21 -Difluor-9,11 //-epoxy-16>-mcthyl-9//-pregna-1.4-dicn-3,20-dion werden bei -20 C in eine Mischung von 40 ml Dimethylformamid und 40 ml * Fluorwasserstoff eingetragen und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgte wie im Beispiel 3 beschrieben. Das so erhaltene 6^9,2l-Trifluor-11//-hydroxy-16\- methy1-l,4-pregnadien-3,2()-dion wird aus Aceton Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 287 bis 289 C unter Zersetzung; Ausbeute 80% der Theorie.7.6 g 6v21 -difluoro-9.11 //-epoxy-16>-methyl-9//-pregna-1.4-dicn-3,20-dione are at -20 C in a mixture of 40 ml of dimethylformamide and 40 ml * Entered hydrogen fluoride and stirred for 24 hours at room temperature. Working up the reaction mixture took place as described in Example 3. The 6 ^ 9,2l-trifluoro-11 // - hydroxy-16 \ - thus obtained Methy1-1,4-pregnadiene-3,2 () - dione is recrystallized from acetone hexane and melts at 287 to 289 ° C with decomposition; Yield 80% of theory.

Claims (6)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 6,9,21-Trihalogensteroide der Formel
CII-. Y1. 6,9,21-trihalosteroids of the formula
CII-. Y COCO 18 Ol 39018 Ol 390 7
maß Anspruch I.7th
measure claim I. 7. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen geDie Erfindung betrifft 6,9,21-Trilialogcnsiemide der Formel7. Medicaments based on the compounds geD The invention relates to 6,9,21-Trilialogcnsiemide the formula cn, γcn, γ HO-HO- CH1 CH 1 coco HOHO ClCl worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und Y ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet.
wherein X is a fluorine, chlorine or bromine atom and Y is a chlorine or fluorine atom.
 2. Verfahren zur Herstellung neuer 6.9,21-Tri- -°2. Process for the production of new 6.9,21-Tri- - ° halogensteroide der Formel . .... „,, id . ι w ·halogen steroids of the formula. .... ",, id. ι w worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und Y ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet.wherein X is a fluorine, chlorine or bromine atom and Y is Means chlorine or fluorine atom. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver-2s fahren zur Herstellung der neuen 6,9,21-Trihalogensteroide der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die 9,1 !ständige Doppelbindung eines Ausgangssteroids der allgemeinen FormelThe present invention also relates to a Ver-2s drive to the production of the new 6,9,21-trihalogen steroids of the general formula I, characterized in that in a manner known per se to the 9.1! Permanent double bond of a starting steroid of the general formula CH2 · YCH 2 • Y COCO Hü-f'Hü-f ' worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und Y ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die 9,11 ständige Doppelbindung eines Ausgangssteroids der allgemeinen Formelwherein X is a fluorine, chlorine or bromine atom and Y is a chlorine or fluorine atom, thereby characterized in that in a known manner to the 9.11 permanent double bond one Starting steroids of the general formula O -JO -J C-H7 · YC - H 7 • Y CH3 CH 3 unterhalogenige Säure HOX', worin X' ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, anlagert und falls in den letztlich gewünschten Produkten X ein Fluoratom bedeutet, die 9c<-Chlor- bzw. 9<x-Brom-11/Miydroxy-Verbindung ebenfalls in an sich bekannter Weise in das 9,11-Epoxid überführt und schließlich den Epoxidring mit Fluorwasserstoff öffnet.hypohalous acid HOX ', where X' is a chlorine or bromine atom means, attaches and, if X is in the ultimately desired products Fluorine atom means the 9c <-chlorine or 9 <x-bromo-11 / hydroxy compound likewise converted into the 9,11-epoxide in a manner known per se and finally the epoxy ring opens with hydrogen fluoride. 3. 6*-Fluor-21 -chlor-1 ^-methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion. 3. 6 * -Fluoro-21-chloro-1 ^ -methyl-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione. 4. 6,*-Fluor-21-chlor-9,11//-epoxy- l6\-mcthyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion. 4. 6, * - fluoro-21-chloro-9.11 // - epoxy- 16 \ -methyl-9 / i-pregna-1,4-diene-3,20-dione. 5. 6λ,2Ι -Difluor- lOA-methyl-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion. 5. 6λ, 2Ι-difluoro- 10A-methyl-1,4,9 (1 l) -pregnatriene-3,20-dione. 6. 6λ,2 I - Difluor - 9,11 // - epoxy - 1 6λ - methyl-9/i-pregna-l,4-dien-3,20-dion. 6. 6λ, 2 I - difluoro - 9.11 // - epoxy - 1 6λ - methyl-9 / i-pregna-1,4-diene-3,20-dione. unterhalogenige Säure HOX', worin X' ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, anlagert und falls in den letztlich gewünschten Produkten X ein Fluoratom bedeutet -■ die9a-Chlor- bzw. 9*-Brom-l 1/i-hydroxyverbindung ebenfalls in an sich bekannter Weise in das 9,11 -Epoxid überführt und schließlich den Epoxid-Ring mit Fluorwasserstoff öffnet.hypohalous acid HOX ', where X' is a chlorine or bromine atom, attaches and if in the Ultimately desired products X means a fluorine atom - ■ the 9a-chlorine or 9 * -bromine-l 1 / i-hydroxy compound likewise converted in a manner known per se into the 9,11 -epoxide and finally the epoxide ring opens with hydrogen fluoride. Die Anlagerung von unlerhalogeniger Säure an die 9,1 !ständige Doppelbindung von II erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden, vorzugsweise durch Behandlung der 9,1 !-Doppelbindung mit Reagenzien, die bekanntermaßen im Verlauf der Umsetzung HOX' frei machen, wie z.B. Dibromdimethylhydantoin, N-X'-acylamid, insbesondere N-Brom-(bzw. Chlor-)acetamid, oder N-X'-acylimid, insbesondere N-Brom-(bzw. Chlor-)succinimid. The addition of non-halogenous acid to the 9.1! Double bond of II takes place after the generally known working methods for this, preferably by treating the 9.1! double bond with reagents which are known to liberate HOX 'in the course of the reaction, e.g. Dibromodimethylhydantoin, N-X'-acylamide, in particular N-bromo- (or chloro-) acetamide, or N-X'-acylimide, especially N-bromine (or chlorine) succinimide. to Falls die letztlich gewünschten 6,9,21-Tiihalogcnsteroidc 9*-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter HOX'-Anlagerung an die 9,1 !-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9<x-Brom-(bzw. Chlor-)I !//-OH-Gruppierung, z. B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH, KOH, K2CO,, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels FluorwasserstoffsäureIf the ultimately desired 6,9,21-thihalogensteroid 9 * -fluor compounds are to be, after the HOX'-addition to the 9.1! ) I! // - OH group, e.g. B. by treatment with basic reagents such as NaOH, KOH, K 2 CO ,, potassium acetate, pyridine and the like at a preferably elevated reaction temperature, closed to the 9.11-Oxidoring, which is then closed by means of hydrofluoric acid
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