DE1793009A1

DE1793009A1 - 19-Alkylen 14-beta-hydroxy-cardenolid-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1793009A1
Application number: DE19681793009
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl-Chem Dr Stache; Werner Dipl-Chem Dr Fritsch; Werner Dipl-Chem Dr Haede; Kurt Dipl-Chem Dr Radscheit; Ernst Prof Dr Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-07-23
Filing date: 1968-07-23
Publication date: 1972-01-27
Also published as: CH525203A; DK120793B; BE736446A; NL6911299A; GB1282019A; AT298682B; JPS5314555B1; FR2013538A1; SE352353B

Description

FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen:

HOE 68/F 237 (Fw 58IO)

Datum: 12.Mai 197O

Dr. HG/kä

19-Alkylen-1Jfß-hydroxy-cardenolid-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue 19-Alkylen-i'+ß-hydroxycardenolide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Man erhält diese 19-Alkylen-i4ß-hydroxy-cardenolidderivate der allgemeinen Formel I

in der

R₁ = CN, CO₂R₅, CON(R₆)₂, CH

, C₆H₅, CH =

S-CH„ beddutet oder zusammen mit einer OH-Gruppe in R„-Stellung einen Lactonring bildet;

J; R = 5O£—H, 5ß-H, 5ß-OH;

₂ = H, CH₃, F, Cl, Br, einen gegebenenfalls substi-

9 8 R δ / * 7

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tuierten 3-Pyranyläther- oder 5-Ring bzw. 6-Ring Glykosidrest oder eine freie Hydroxylgruppe; R₁, = H, CH„,

CH₂-C₅H₅ und R₆ = -CH, -

oder

-CH C(CH ) CH- bedeuten, indem man 19-Oxo-i4ß-hydroxycardenolide der allgemeinen Formel II

II

in der R„ und R· die angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkyl-dialkyl-phosphonat-Anionen der allgemeinen

Formel III

III

worin R₁, R₂ und R₆ die angegebene Bedeutung haben, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch umsetzt und gegebenenfalls als Äglukone erhaltene 19-Alkylen-i4ß-hydroxy-cardenolide (Rl = -OH) rait*gegebenenfalls substituierten Dihydropyraneη oder Glykalen, oder QirBrom-pyranosen in die entsprechenden substituierten 3-Pyranyläther- oder Glykosid-derivate überführt und gegebenenfalls anschließend die im 3-Pyranyl- bzw. Glykoeidrest enthaltenen Acylgruppen in an sich bekannter Weise verseift.

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Die glatte und ohne Ausweichreaktionen verlaufende Umsetzung der 19-Aldehydgruppe der 1*lß-Hydroxycardenolide mit dem stark -basiech wirkenden Anion der eingesetzten Phosphonsäureester im Sinne einer PO-aktivierten Olefinierung nach Horner (vgl. Chem. Der. ^2, 2^99 (1959)) ist sehr überraschend, da nach dem Stand der Technik hätte erwartet werden müssen, daß der Butenolid-Ring in 17ß-Position unter dem Einfluß von Basen sehr rasch chemisch in andere Strukturen umgewandelt wird, die keine Herzwirksamkeit mehr besitzen.

Bei Gegenwart einer 1 *tß-Hydroxylgruppe, die für die Herzwirksamkeit von Cardenolid-derivaten bedeutungsvoll ist,reagiert zum Beispiel der 17ß-Butenolidring in basischem Milieu mit der 1 ijß-Hydroxylgruppe, was zu herzunwirksamen Folgeprodukten führt. So wird beispielsweise k-Strophanthidin durch Basen in das unwirksame Isostrophanthxdin übergeführt.

Unter Zugrundelegung dieser Befunde ist es überaus überraschend, daß das als stark basisch bekannte Phosphonat-Anion nicht die oben erwähnten Umwandlungen am 17ß-Butenolidring bzw. an der 1 ^-Hydroxylgruppe bewirkt, sondern zunächst selektiv nur mit der 19-Aldehydgruppe reagiert. Es ist weiter zu berücksichtigen, daß die anguläre 19-Aldehydgruppe sterisch stark behindert ist, und man daher mit der alkali-empfindlichen Aldehydgruppe unerwünschte Nebenreaktionen hätte erwarten können.

Das erfindungsgeraäße Verfahren verläuft beispielsweise unter Verwendung von k-Strophanthidin nach folgendem Forme!schema:

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Fw 58

^93009

OH

wobei R können.

R und

die obengenannten Bedeutungen haben

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Cardenolide bzw. Herzglykoside der Cardenolidreihe sind bekannt, ihre Gewinnung aus pflanzlichem Material erfolgt nach bekannten Verfahren.

Als Ausgangsstoffe gemäß der Erfindung kommen beispielsweise folgende Cardenolidderivate in Betracht: A k-Strophanthidin sowie seine 3-Glykoside, beispielsweise Convallatoxin, Cymarin, k-Strophanthin-ß, k-Strophanthin- ^p", k-Strophanthosid, Cannogenin sowie seine 3-Glykoside, Corotoxigenin sowie seine 3-Glykoside, sowie die 3-Acylate oder 3-Tetrahydropyranyläther der genannten Aglukone.

Als Glykoside kommen Mono-, Di-* oder Trisaccnaride infrage, in denen die OH-Gruppen methyliert oder durch aliphatische oder aromatische Acylgruppen, insbesondere Acetyl- und Benzoylgruppen, acylierjb-sein können. Als

Beispiele seien genannt:

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5 - Fw ^r)810

L-Rharonosid, Ü-Glucosid, D, L-Thevetosid, L-Cymarosid, P-Galactosid, D-Digitoxosid, B-Fucosid, L-Talomethy los.i Λ , D-Allomethyl.osid, D-Digitalosid, D, L-Oleandrosid, D-Boivilosid.

Auch die Pyranyläther können Acyl- oder Methylsubstituenten tragen oder mit einem weiteren FJranmolekül veräthert sein.

Als Phosphonate verwendet man beispielsweise Cyanmethyldimethyl- oder diäthylphosphonat /o^~>\ethyl-rya.nmi:thy\J^r diä thylphosphonat, Carbme tlioxytne thyl- , Carbathoxyme thy 1- , CarbbenzoxymethyI-dimethyl- oder diäthylphosphonat, ^•-Methyl-carbäthoxy-methyl/-diäthylphosphona t, -Fluor-Sarbäthoxyme thyl_/ -diäthylphosphonat -ChIor- carbäthoxyme thyl/-diäth3'lphosphonat

Brorn-carbäthoxyme tliy^r_l/-diäthylphosphona t J) -Jod-carbäthox)'me tli3'_l/-diäthylphofephona t 1 , 1-Diäthoxy-äthyl-diäth3^rlphosphonat AlIyI-diäthylphosphonat

Benzyl-diäthylphosphonat, Thiomethoxytnethyl-diäthy 1-phosphonat, Carbamido-methyl-diäthylphosphonat und N , N-Dime thyl-carbamido-me thyl-diäthylphoisphonat. Die Herstellung der zur Anwendung kommenden Phosphona}e kann z.B. durch Umsetzungen der entsprechend in <3>Position halogenierten Alkylreste mit Triäthylphosphit in bekannter Veise erfolgen.

Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkalihydride, -amide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid und -tort.-butylat.

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Als inerte Lösungsmittel kommen Alkohole, Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aber_; aprqtische Lösungsmittel wie beispielsweise Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyglykol, Diglym) oder Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln in Betracht.

Zur Durchführung des Verfahrens wird 1 Moläquivalent eines i^ß-Hydroxy-cardenolid-derivats in einem der angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem nicht prototrop

^P wirkenden Lösungsmittel gelöst Oddr suspendiert. Anschließend gibt man bei 0° - 30°C, erforderlichenfalls unter Kühlung, 1-10 Moläquiv., vorzugsweise 1 - k Moläquiv., der Alkali- oder Erdalkaliverbindung eines der angegebenen Phosphonate in einem der angeführten vorzugsweise in einem nicht prototrop wirkenden Lösungsmittel hinzu. Die Darstellung der Alkali- oder Erdalkalipliosphonate erfolgt nach bekannten Methoden. Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform legt man eine stöchiometrische Menge Natriumhydrid in einem der angeführten aprotisch wirkenden Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor zu tropft bis zur

^ Auflösung des vorgelegten Natriumhydrids bzw. bis zur Beendigung der H„-Entwicklung eines der angegebenen Phosphonate hinzu.

Anschließend rührt man die Reaktionslösung zwischen -40 C und den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen O C und 50 C. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 72 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 7 Stunden beendet.

Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung bzw. Suspension der Steroidkomponente zu der Lösung de· Alkali· bzw. Erd .lkaliphosphonats zugeben. Man kann aber

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auch so verfahren, daß man die Base, vorzugsweise ein Alkalihydrid— oder -amid, 'in der Lösung odor Suspension des 19—Oxo—cardenolids in einem der angegebenen aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, suspendiert und anschließend das Phoephonat zugibt und das Reaktionsgemisch wie üblich weiter behandelt. Die dabei erst spätere Auflösung des Alkalihydrids bzw. -amids bzw. die damit gekoppelte H_-Entwicklung beeinträchtigt nicht den aufgefundenen Verlauf der C-19-Olefinierungsreaktion.

Dabei erzieli^nan die besten Ausbeuten (bis zu 9O $ ä.Th.), wenn man möglichst unter nicht prototropen Reaktionsbedingungen arbeitet, d.h. wenn man beispielsweise Lösungsmittel wählt, die nicht "prototrop wirken. Je weniger unter nicht prototropen Bedingungen gearbeitet wird, d.h. wenn beispielsweise prototrop wirkende Lösungsmittel (z.B. Alkohole) im Reaktionsgemische vorhanden sind, umso schlechter sind die Ausbeuten und umsomehr Neben- bzw. Ausweichreaktionen finden statt.

Die Verfahrensprodukte werden nach üblichen Arbeitsmethoden isoliert. Nach Beendigung der Reaktion werden die Reaktionsgemische in kochsalzhaltiges Wasser eingetragen, wobei bei genügender Lipoidlöslichkeit der Verfahrensprodukte diese in fester oder öliger Form ausfallen. Wasserlösliche Verfahrensprodukte lösen sich dabei weitgehend. Sofern eine Abtrennung der Verfahrensprodukte durch Abfiltrieren nicht möglich ist, werden diese in üblicher Weise durch Extraktion mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, beispielsweise durch Extraktion mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, beispielsweise Chloreforra oder Methylenchlorid, dem vorteilhaft eine kleine Menge eines niederen Alkohols zugesetzt wird, isoliert. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel fallen die Verfahrensprodukte in fester

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OTo⁰⁰⁹

oder öliger Form an, die im allgemeinen durch Umkristallisieren oder Umfallen aus geeigneten organischen Lösungsmitteln in kristallisierter oder amorpher Form rein erhalten werden können. Auch durch übliche Chromatographie können die Verfahrensprodukte in ·' reiner Form erhalten werden.

Die so erhaltenen Verfahrensprodukte können, sofern man nicht bereits von Cardenolid-Aglukonen ausgegangen ist, nach allgemein bekannten Methoden in die Aglukone überführt werden.

Sofern man Aglukone als Verfahrensprodukte erhalten hat, kann man diese nach allgemein bekannten Methoden mit - gegebenenfalls durch Methyl- bzw« Acyloxygruppen substituierten -Dihydropy-feanen oder Glykalen in die entsprechenden 3-Pyranosid-derivate oder nach der Koenig-Enorr'sehen Synthese bzw. ihren Varianten mit C^-Brom-acyloxy- bzw. -benzoxy-pyranosen in die entsprechenden 3-Pyranosid-derivate überführen. Auf diese Weise erhaltene 3-^AcetoxyJ7-pyranoside können anschließend nach üblichen Methoden mit beispielsweise Alkalicarbonate!! bzw. Alkalibivarbonaten bzw. mit Ammoniak zu den entsprechenden 3-^?ydroxyJ7-pyranosiden verseift werden, ohne daß dabei die empfindliche 1*fß-Hydroxy- 17ß-butenolid-Gruppierung chemisch verändert wird. Bei Verwendung der gemäß der Erfindung erhaltenen 19-Carbalkoxyalkyiencardenolid-3-/acetoxy/-pyranoside werden unter diesen Bedingungen nur die Acetoxygruppeη im PyÄanosidteil verseift.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise hergestellt werden» /""

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^-Carboxymethylen-periplogeni-n^ß-lacton, 19-Carboxy-

19-Carboxy-

Dimethyl-carbamid£/-^me"thylen-periplo£jenin, 19-Carbamidomethylen-periplogenin, 19-Carbmethoxymethylen-, 19-Carbäthoxytnethylensowie ^-Carbbenzoxyrnethylen-digitoxigenin, ^-Cyanmethylen-digitoxigenin, 19-Carbmethoxy- £oC~fluor/'-me thylen- sowie 19-Carbbenzoxy-^jf-fluorJT-methylendigitoxigenin, 19-Carbmethoxy-^_it -methyl/-methylen- sowie

Dimethyl-carbamidoy-methylen- und 19-Carbamido-methylendigitoxigenin, 19-Carbmethoxy-methylei>> 19-Carbäthoxymethylen-βοΛίίβ 19-earbbenzoxyniethylen-uzarigenin, 19-Cyanmethylen-uzarigenin, 19-Carbmethoxy-^^-fluor/-methylensowie 19-Carbbenzoxy-^^-fluory^-methylen-uzarigenin,

-methylen so%vie 19-Carbbenzoxy-

in , 19-^N^· N-Dirne thyl-carbamido7-methylen- und 19-Carbamidomethylen-uzarigenin sowie die 3-Acylate, 3-Pyranyläther und 3-Glykoside der eben angeführten 19-Alkylen-cardenolid-genine.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte zeigen wertvolle cyrdiotonische Wirksamkeiten, wie beispielsweise eine hohe !positiv inotrope Wirksamkeit. So zeigen beispielsweise besonders die 19-Carbalkoxymethylen-i4ß-hydroxy-cardenolide, überraschenderweise im Tierversuch eine hohe enterale Resorptionsquote ( > 30 #) bei oraler Applikation hinsichtlich ihrer positiv inotropen Wirksamkeit, selbst dann, wenn die ihnen zugrunde liegenden 19-Oxo-cardenolide, wie beispielsweise das k-Strophanthidin_t nur eine sehr geringe enterale Resorptionsquote ( < 10 $) aufweisen.

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Darüber hinaus zeigen die Aglukone dieser Cardenolide einen langen Hafteffekt am Herzmuskel, der in seinem Effekt in der Wirkungsdauer in der Größenordnung von der des k-Strophanthins liegt. Dies ist sehr überraschend, da bisher bekannt war, daß sämtliche bekannten und pharraakologisch untersuchten Aglukone von Herzglykosiden im Gegenwatz zu ihren 3-Glykosiden nur eine geringe •"Haftfähigkeit" am Herzmuskel zeigen.

Außerdem sind die Verfahrensprodukte gegebenenfalls Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer wertvoller Cardenolidderivate.

Die Schmelzpunkte werden auf der Kofler-Heizbank bestimmt und sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden in KBr, die UV-Spektren in Methanol aufgenommen.

Beispiel 1

19-Cyanmethylen-periplogenin

a) Zu einer Suspension von 36 mg Natriuiahydrid in k ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 330 mg Cyanmethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der !!„-Entwicklung gibt man diese Lösung zu einer Lösung von 300 mg K-Strophanthidin in k ml abs. Tetrahydrofuran. Nachdem man 2 Stunden bei 25 C gerührt hat, gießt man das Reaktionsgemisch auf* Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit Wasser gewaahen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Öl_r "das nach dem Uralösen aus Aceton/Äther durchkristallisiert. Nach den Ab-

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filtrieren des Kristallisats und Vaschen mit Äther erhält man 27k mg 19—Cyanine thylen-periplogenin vom Schmp. 210 - 212°C.

: A max = 215 - 2i6 isu, £ = 2k 700

Charakt. IR-Banden: 34*tO, 2215, 1775, 1730, I615 cm"¹ Bande bei 27^0 - 2750 cm"* nicht mehr vorhanden.

b) Zu einer Auflösung von 22 mg Natrium in 3,5 ml abs. Äthanol gibt man 0_tk ml Cyanmethyl-diäthylphosphonat· Nach 10-minütigem Rühren bei 22 C setzt man dem Gemisch 200 mg k-Strophanthidin in fester Form zu. Man rührt weitere 2 Stunden bei 22 C und gießt danach das Gemisch auf Wasser. Nach üblicher Aufarbeitung durch Extraktion mit Methylenchlorid nach a) erhält man ein Öl, das nach dem Anspritzen mit Äther z.T. durchkristallisiert. Man filtriert das Kristallisat ab. Nach mehrfachen Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhält man nach Abtrennung eines Nebenproduktes das in den Mutterlaugen verbleibt, das gleiche unter Beispiel la) erhaltene Verfahrensprodukt (32 mg) Fp: 209 - 211°C.

Beispiel 2

19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton

a) Zu einer Suspension von 3*»5 »g Natriumhydrid in I9 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 3,2 ml Carbmethoxymethyldiäthylphosphonat. Nach Beendigung der !!„-Entwicklung gibt man diese Lösung zu einer Lösung von 2 g k-Strophanthidin in 30 ml abs. Tetrahydrofuran. Anschließend spült man mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran

/ Q

nach. Nachdem man 3 Stunden und 35 Minuten bei 23 C gerührt hat, gießt man das Reaktionsgeraisch auf 400 ml Wasser,

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extrahiert 5 mal mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser,trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Das hinterbliebene Öl wird aus Aceton/Äther pmgelöst. Nach einiger Zeit kristallisiert dann das im allgemeinen zunächst wiederum ölig ausgefallene Produkt langsam vollständig durch. Man filtriert das Kristallisat ab und erhält 1,8 g 19-Carbmethoxymethylen-periplogenin vom Schmp. 2^0 - 2^5 C (vorher Sintern).

UV: Λ max = 215 mu, £ = 2h *i00
φ Charakter. IR-Banden: 3k6O (öfters auch Vorbande bei

356Ο cm"¹), 1770, 1710-1730 (breit), I615, drei schwache aber charakt. zusammenhängende Banden bei 1290, 1270 und 1250 cm" , Bande bei 27^0-2750 cm" nicht mehr vorhanden.

Natriumhydrid

b) Zu einer Suspension von "}6 mg in/ 2 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen 0,35 ml Carbmethoxymethyl-diäthylphosphonat. Nach Beendigung der !^-Entwicklung gibt man diese Lösung zu einer. Lösung von 3OO mg k-Strophanthidin in 4,2 ml abs. Tetrahydrofuran und spült mit 2 ml abs. Tetrahydrofuran nach. Nachdem man 2 Stunden gelinde zum Sieden erhitzt hat, arbeitet man nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wie unter a) auf. Man erhält nach zwei- W maligem Umkristallisieren aus Aceton/Äther I38 mg des ^-Carboxymethylen-periplogenin^ß-lactons mit den unter a) angegebenen Daten.

Beispiel 3

a) 1 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen 19-Carboxymethylenperiplogenin-5ß-lactons werden in 5 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,7 ml 6-hydroxymethyltetrahydropyranacetat sowie 1 Tropfen PhosphoroxycKlorid versetzt. Nach

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BAD ORiGfNAL ''''"''°

6-stdg. Stehen bei 20 C gießt man das Reaktionsgemisch auf überschüssiges Natriumbicarbonat/Wasser, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser neutral, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel ab. Man erhält 1,24 g öliges 19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton-6-3-,/^2'-acetoxymethylen7-tetrahydropyranosid-(6'), das ohne Weiterbehandlung in die nachfolgende Verseifungsreaktion eingesetzt wird.(Ein Teil des Öls wird mit Äther angespritzt, wobei Kristallisation eintritt. Charakt. IR-Banden des abfiltrierten Kristallisats: 3490, 1775, 1710-1740 (breit), 1620 (stark), mehrere Banden bei 101.0-1110 cm"¹.)

b) Zur Verseifung wird 1 g des eben erhaltenen öligen Produktes in 10 ml abs. Methanol gelöst. In der Siedehitze gibt man eine Lösung von 255 mg Kaliumhydrogencarbonat in 2,55 ml Wasser hinzu und kocht das Reaktionsgemisch 15 Min. am Rückfluß. Danach gießt man es auf 100 ml Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen destilliert man die Lösungsmittel ab und digeriert den erhaltenen Rückstand mit Äther, wobei Kristallisation einsetzt. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle erhält man 724 mg 19-Carboxyme thylen-periplogenin-5ß-Iac ton-3-^/2 ' -oxyme thylejny-tetrahydropyrane s id-(6') vom Schmp. 175-185 C. Charakter. IR-Banden: 3460, 1775, 1710-1740 (breit), 1620, mehrere Banden bei 1010-1110 cm" . UV; λ max 3 215 mu, £' = 22 100.

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 2 g 19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton (hergestellt nach Beispiel 2a) ) in 14 ml abs. Tetrahydrofuran (bei Schwerlöslichk'eit in Tetrahydrofuran wird eine entsprechende Menge abs. Methylenchlorid zugesetzt)

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ORIGINAL INSPECTED

- 14 - ■'■■ Fw 581O

gibt man 2,8 m.l Diacetyl- 1-rhamnal und h Tropfen Phosphoroxychlorid. Nach k-atdg. Stehen bzw. Rühren bei 2O°C wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemiscjh in 200 ml Wasser, das überschüssiges Natriumhydrogencarbonat enthält, eingegossen. Man extrahiett mehrmals mit Chloroform, wäscht die Auszüge neutral, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Der so erhaltene Rückstand wird mit Äther angespritzt, wobei er durchkristalllsiert. Man erhält 3»O5 g 19—Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton-3-^f'-acetoxy-2 ^f~desoxy-3' (2' )■ anhydro^-/-L-rhamnosid vom Schmp. 221 - 231 C, das nacli dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther einen Schmp. von 265 - 267⁰C zeigt.

Charakt. IR-Banden? 3^85, 1775, 1730-17*10, I615, 1230 (stark), 1020 cm"¹

: f\ max = 215 - 216 mu, [ = 26 5OO

b) Zur Verseifung werden 2,2 g des nach a) erhaltenen Reaktionsproduktes vom Schmp. 265 » 267 C in 70 ml abs. Methanol gelöst. In der Siedehitze gibt man eine Lösung von 66C mg Kaliumhydro^encarbonat in 6,6 ml Wasser hinzu und kocht·das Reaktionsgemisch 15 Min. am Rückfluß. Danach gießt man es auf 250 ml Wasser und nach analoger Aufarbeitung wie unter Beispiel 3) erhält man nach dem Digerieren mit Äther 1,9 g 19""Carboxyeethylen-periplogeninlacton-3-/2'-desoxy-3'(2 ' )-anhydro7-l—rhaianosid, das nach dem Umfallen aus Aceton/Äthereinen Schmp, von 202 - 2O8°C zeigt.

Charakt. IR-Banden: 3^50, 1775, 1700-17*10 (breit), 1615, 1025 cm"¹.
UV: /) max = 215 - 216 nm, £' = 23 300

= +4° (c = 0,5» HCCl₃)

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- 15'- Fw 5310

Beispiel 5

19-Carboxyme thylen-periplocymar,in~5ß-l?cton

Zu einer Suspension von 18 mg Natriumhydrid in 1 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man 0,3 ml Carbmethoxymethyldiäthylphosphonat. Nach Beendigung der !!„-Entwicklung gibt man eine Lösung von I30 mg trockenem Cymarin {roh für pharmazeutische Zwecke) in 2 ml abs. Tetrahydrofuran zu. Nach h 1/2 Stunden Rühren bei 20 C wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 2^5 mg eines Öls, das an AIpO-, Woelm, neutral, Akt,-St. II, (h = 5t 0 = 2 cm) chrotnatographlert wird. Mit Benzol werden zunächst ölige nicht kristallisierende Begleitprodukte isoliert. Mit Methylenchlorid/Methanol 1:1 erhält man ein Öl, das nach dem Anspritzen mit Äther durchfcristallisiert. Nach dem Umfallen aus Aceton/ Äther erhält man 19-Carboxymethylen-periplocymarin-5ßlacton vom Schinp. 175 - 181 C (nicht charakterist., vorher Sintern).

Charakt. IR-Banden: 3^70, 1775t 1750 (Schulter), 1730, 1715 (Schulter), I615, 1250-1265 (schwach), mehrere

zw;
-1

Banden zwischen 1000 und 1155 cm" , keine Bande bei 2650 cm

UV: Λ max = 216 um, £ = 19 150

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■ ·■-· ■■ .. ■.. ■■ . · \

- 16 - Fw >81O

Beispiel 6 1793009

19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton~3-L-rhanmosid

Zu einer Lösung von 3 g lO-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton in $k ml absol. Dioxan gibt man 60 ml absol. Benzol sowie 4,2 g frisch hergestelltes Silteercarbonat. Unter Rühren werden aus dem Gemisch '+8 ml Benzol herausdestilliert. Anschließend tropft man unter Rühren und unter ständigem Herausdestillieren von Benzol innerhalb von h Stunden eine Lösung von 8,1 g Acetobrom-L-rhamnose in 900 ml absol. Benzol zu. Dabei wird in dem Maße zugetropft, in dem Benzol abdestilliert wird. Jeweils alle 30 Minuten nach Beginn des Zutropfens werden weitere 0,2 g Silbercarbonat dem Reaktionsgemisch zugesetzt (insgesamt 8 χ 0,2 g). Danach rührt man noch 1 Stunde nach und destilliert dabei das restliche Benzol bis auf ca. 60 ml Rückstandvolumen ab. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, versetzt es mit Chloroform, filtriert die ungelösten Silbersalze ab, wäscht diese gut mit Chloroform nach und destilliert von den vereinigten Chloroform-Extrakten das Lösungsmittel ab. Es hinterbleiben 11g Schaum, der mit Äther digeriert wird. Nach dem Abfiltrieren erhält man 6 g eines amorphen Produktes, das ohne Veiterbehandlung in die nachfolgende Verseifung eingesetzt wird. Dazu löst man den Filterrückstand ( 6g ) in 120 ml absol. Methanol, setzt 60 ml gesättigte Ammoniaklösung in absol. Methanol zu und läßt die Reaktionslösung 17 Stunden bei 5 C stehen. Danach destilliert man das Methanol im Vakuum weitgehend ab, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Phase nacheinander mit 80 ml Benzol, 80 ml Chloroform und vier mal mit je 100 ml Chlorform/Äthanol =3:1. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel der Chloroform/Äthanol-3s1-Extrakte erhält man 1,7 g schaumigen Rückstand, der nach dem Anreiben mit Äther durchkristallisiert. Nach dem Abfiltrieren erhält man 1,5 g 19-Carboxymethylen-peripl_/ogenin-5ß-lacton-3-L-

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rhamnosid vom Schmp. 200 - 202 C, der nach dem Umfallen au; Aceton/Äther auf 208 - 210°C ,ansteigt. Charakt. IR-Banden(in KBr): 3kkO-3k6O (breit, 1775,

(breit), I705 (breit), 1620, IO65, 10h0, I015 cm""¹.

Beispiel 7

19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß-lacton-3-_J/2"'-desoxy-3 ' (2 ' )-anhydr£/-D-glucosid

2 .g 19-Carboxymethylen-periplogenin-5ß~lacton werden in der nach Beispiel 4a) angegebenen Weise in 14 ml absol. Tetrahydrofuran mit 4 g Triacetylglukal und 4 Tropfen Phosphoroxychlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach der Aufarbeitung erhaltene schaumige Rückstand (= 6 g) wird ohne Veiterbehandlung in die nachfolgende Verseifung eingesetzt. Dazu löst man ihn in 206 ml Methanol und kocht nach Zugabe von 1,92 g Kaliumbicarbonat in 19,2 ml Wasser 15 Minuten am Rückfluß. Danach gießt man auf 700 ml Wasser und nach analoger Aufarbeitung wie unter Beispiel 3 erhält man nach dem Digerieren mit Äther 1,64 g 19-Carboxymethylenperiplogenin-5ß-lacton-3-^_2 ' -desoxy~3 ' (2 ' ) -anhydro-D-glucosid./' vom Schmp. 156 - 160 C.

Charakt. IR-Banden (im KBr): 3MtO (breit), 1775t 1735, 1715,

1620, 1070, 1020 cm"¹

UV: f\ max = 216 mu, £ = 2k 100

Beispiel 8

19-Cyanmethylen-periplogenin-3-/^^l~^c^^esoxy"'3 ' (2' ) -anhydro· L-rhamnosid/

a) 600 mg 19-Cyanmethylen-periplogenin werden in 5|2 ml

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- 18 - Pw 5810

5810

absol. Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 0,76 ml Diacetyl-L-rhamnal und 7 Tropfen Phosphoroxychlorid 2 Stunden, bei Zimmertemperatur belassen.' Danach wird in der nach Beispiel 4a) angegebenen Weise aufgearbeitet. Der erhaltene schaumige Rückstand wird mit Äther angespritzt und ergibt nach dem Abfiltrieren 687 mg 19-Cyanmethylen-periplogenin-3-^2'-desoxy-3 · (2 ' )-anhydro-L-rhamnosid-4 ·-aceta_t7 vom Schmp. 153 - 156 C.

Charakt. IR-Bandenί 3500, 2220, 17751 1750-1735, 1615, 1230, 1020, 74θ era"¹

f) max = 213 nra, £"'=22 900

b) Zur Verseifung werden 600 mg des eben erhaltenen Reaktionsproduktes in 19 ml Methanol gelöst und in der Siedehitze mit einer Lösung von I80 mg Kaliumbicarbonat in 1,8 ml Waseer versetzt. Nachdem man 25 Minuten am Rückfluß erhitzt hat, puffert man das Reaktionsgemisch mit ca. 0,11 ml Eisessig auf pH = 5 - 6" ab, destilliert das Methanol im Vakuum ab und setzt danach zum wäßrigen Rückstand noch 20 ml halbgesättigte wäßrige Kochsalzlösung zu. Die dabei erhaltene Ausfällung wird nach einiger Zeit abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 437 mg kristallines 19-Cyanmethylenperiplogenin-3-j/iT' -desoxy-3 ' (2 ' )-anhydro~L-rhamnosid7, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther einen Schmp. von 175-178°Chat.

Charakt. IR-Banden: 3^80 (breit), 2220, I78O, 1740, 1620, 1020, 990, 740 cm"¹
UV: /) max = 2i4 nm, £ = 23 100

Beispiel 9

19-Cyanmethylen-periplocymarin

130 mg Cymarin (roh, für pharmazeutische Zwecke der Fa. Roth, Karlsruhe) werden in der nach Beispiel 5 angegebenen Weise

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(statt mit Carbmethoxymethyldiäthylphosphonat) mit 0,3 ml Cyanine thyldiä thylpho sphona t umgesetzt und analog aufgearbeitet, Nach analoger Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man ein Öl, das nach ddm Anspritzen mit Äther ebenfalls durchkristallisiert. Nach dem Umfallen aus Aceton/Äther erhält man 19-Cyanmethylen-periplocymai'in vom Schmp_f 18^ - I87 C. Charakt. IR-Banden: 347Ο_τ3^8θ, 2220, 1775, 17^5-1730, 1620, 1070, 1020 cm"¹ UV: /) niax = 215 mu, f = 20 200

109885/1780 BAO ORIGINAL

Claims

Patentansprüche:

1, Verfahren zur Herstellung von 19-Alkylen-i4ß-hydroxycardenolid-derlvaten der allgemeinen Formel I

in der

R₁ ·= CN, CO₂R₅, CON (R₆ )₂, CH

OR,

OR,

I₅, CH=CH₂,

S-CH„ bedeutet oder zusammen mit einer OH-Gruppe in R„-Stellung einen Lactonring bildet; R₃ = H, CH„, F, Cl, Dr₁ Ji Rq ⁼ 5 -H, 5ß-H, 5ß-OH; R. einen gegebenenfalls substituierten 3-Pyranyläther- oder 5-Ring bzw. 6-Ring Glykosidrest oder eine freie Hydroxylgruppe; R,- = H, CH„, CpIi₁., C,.!

-CH C(CH ) CH- bedeuten,/ daß man I^-Oxo-1^ß-hydroxy~ cardenolide der allgemeinen Formel II

.0

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(Art. 7 S1 Abe. a Nr. 1 Sa'.z 3 des Änderungsee·, v. 4.9.1967

BAD ORIGINAL O GA3

~ 21 -

in der R„ und R. die angegebenei Bedeutungen haben, mit Alkyl-dialkyl-phosphonat-Anionen der alicemeinen Formel III

it

*2-^R1

(HI)

worin R₁ , R₉ und R^- die angegebene Bedeutung haben, in einem wasserfreien interten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittel· gemisch umsetzt und gegebenenfalls als Aglukone erhaltene 19-Alkylen-1 '+ß-hydroxy-cardenolide (R· = -Oil) mit gegebenenfalls substituierten Dihydropyranen oder Glykalen oder oG-Broni-pyranoaen in die entsprechenden substituierten 3-Pyranyläther- oder Glykosid-derivate überführt und gegebenenfalls anschließend die im 3-Pyranyl- bzw. Glykosidrest enthaltenen Acylgruppen in an sich bekannter Weise verseift.
2. 19-Alkylen-l^ß-hydroxy-cardenolid-derivate der allgemeinen Formel I

in der

R₁ = CN₁ CO₂R₅, CON(R₆)₂, CH

, C₆H₅, CH=CH₂,

OR«

S-CH„ bedeutet oder zusammen mit einer OH-Gruppe in R„-Stellung einen Lactonring bildet; R₂ = H, CH„, F_T Cl, Br, Jj

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Neu3 ünienaöefi «a«. 7 * ι λ.*. * Nr. 1 s> BAD ORIGINAL

R = 5 -H₁ 5ß-H, 5ß-OH; R. einen gegebenenfalls substituierten 3-Pyranyläther- oder 5-Ring bzw. 6-R.ing Glykosidrest oder eine freie Hydroxylgruppe; R- = H, CH_, ^2^5' ^C3* C₄II₉, C₅II₁₁, CH₂-C₆H₅ und R₆ = -CH, -C₂H₅, -CH₂CH₂ oder -CH C(CH ) CH- bedeuten.

Neue Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. l Satz 3 rfes Ändenmeage·. ¥.

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BAD ORIGINAL