DE1770858C3 - Process for the preparation of e-acylaminopenicillanic acids - Google Patents
Process for the preparation of e-acylaminopenicillanic acidsInfo
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Description
tenen N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretri- io hervorragend löslich ist.ten N-trialkylsilyl-6-aminopenicillansäuretri- io is extremely soluble.
alkylsilylester in einem nichtpolarert, nicht pro- In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Vei-alkylsilyl ester in a non-polar, non-pro- In the second stage of the inventive Vei-
tonenaktiven Lösungsmittel mitclay-active solvents with
einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit einem Keten umsetztan acid chloride or acid anhydride in the presence of an acid acceptor or with a ketene
fahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester in Gegenwart unpolarer nicht protonenaktiver Lösungsund anschließend das Umsetzungsprodukt bei 15 mittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher Zimmertemperatur oder darunter mit Wasser oder Weise mit einem Säurechlorid oder einem Säure-Alkohol behandelt. anhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch ge- einem Keten. Als Säureakzeptor kann eine organischedriving are the trialkylsilyl-6-aminopenicillanic acid trialkylsilyl ester obtained in the first stage in the presence of non-polar non-proton-active solution and then acylated the reaction product at 15 medium. The acylation takes place in the usual way Room temperature or below with water or way with an acid chloride or an acid-alcohol treated. anhydride in the presence of an acid acceptor or with 2. The method according to claim 1, characterized by a ketene. An organic acid acceptor can be used
— ■ -- ■ Base, insbesondere eine tertiäre Base, eingesetzt wer-- ■ - ■ Base, in particular a tertiary base, are used
kennzeichnet, daß die Alkylgruppen im Trialkylchlorsilan Methylgruppen sind.indicates that the alkyl groups in the trialkylchlorosilane are methyl groups.
Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen FormelIt is known that the basic structure of penicillins is the 6-aminopenicillanic acid of the general formula
,S., S.
\
H2N- CH CH C \
H 2 N-CH CH C
CH3
CH1 CH 3
CH 1
O = C N-O = C N-
CH-COOHCH-COOH
20 den.20 den.
Grundsätzlich kann die Acylierung, insbesondere mit Acylchloriden, bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acyl-25 gruppen in die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst zu kondensieren.In principle, the acylation, in particular with acyl chlorides, can be carried out at room temperature will. Heating is not necessary. Virtually any carboxylic acid residues can be used as acyl-25 groups are introduced into the amino group. It succeeds z. B. also, polypeptide residues with the Condense 6-aminopenicillanic acid scaffold.
In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde 30 Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylrcste lassen sich ganz außerordentlich leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspähen. Setzt man also den nach der Acylierung gebildeten und die Silylreste noch enthaltend τ 35 Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oderIn the subsequent third process stage, the silicon-containing residues are treated with a mild 30 hydrolysis split off. The silyl residues introduced in the first stage of the process can be quite extraordinary easily spied on again by hydrolysis or alcoholysis. So if you put the one after the acylation formed and the silyl radicals still containing τ 35 compounds sufficient amounts of water or
Ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen Alkohol zu, so wird sofort der »lliziumhaltigc Rest $-Ringsystem eine 4gliedrige ringförmige Lactam- abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoff-Ijruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem atom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am eicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen Ende der Reaktionsfolge wird bei Zimmertemperatur lind technischen Gesichtspunkt her befriedigende 40 oder darunter durchgeführt. Vorzugsweise werden Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen N-Acylderivaten ist aus diesem Grunde bisher nicht Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt, möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Es wird nur Schutz für den gesamten Verfahrens-Is. This contains, in addition to the sulfur-containing alcohol, the silicon-containing residue immediately $ Ring system split off a 4-membered ring-shaped lactam and instead the active hydrogen grouping, which is known to be extremely atom re-introduced. This mild hydrolysis am is easily split. One of the economical end of the reaction sequence will be at room temperature and a satisfactory 40 or less from a technical point of view. Preferably be Implementation of this basic structure, for example, to only those required for splitting off the silyl radicals For this reason, N-acyl derivatives have not yet been used in quantities of the hydrolysis medium, was possible. Just such a chemical It is only protection for the entire process
iJmsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von zug, nicht aber für dessen Einzelelemente oder darfcllergrößtim Interesse, da dadurch die Zahl der zur 45 aus zusammenstellbare Teilkombinationen begehrt. Verfugung stehenden Penicilline und damit die ge- .The conversion of 6-aminopenicillanic acid is, however, essential, but not for its individual elements or may be as large as possible Interest, as this desires the number of partial combinations that can be composed of 45. Available penicillins and thus the ge.
gebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert e 1 s ρ 1 c IThe available therapy options are significantly expanded e 1 s ρ 1 c I
Werden könnten. 4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 mlCould become. 4.32 g of 6-aminopenicillanic acid are in 50 ml
Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten absolutem Äther suspendiert, mit 5,6 ml Triäthyl-Werden nun durch die Erfindung überwimden. Das 5° amin und dann mit 4,34 g Trimethylchlorsilan ver- «rfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß die setzt. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raum-6-AminopcnicilIansäure in Verbindungen, die sich temperatur unter Feuchtigkeitsausschluß, kühlt auf Ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht- --5° C ab und fügt 2,8 ml Triäthylamin zu. Unter polaren Lösungsmitteln lösen und an der Amino- weiterem Kühlen und Rühren wird das Gemisch mitThe disadvantages and difficulties outlined above are suspended in absolute ether with 5.6 ml of triethyl being now overcome by the invention. The 5 ° amine and then treated with 4.34 g of trimethylchlorosilane The method according to the invention consists in the fact that it sets. The mixture is stirred for 3 hours in space-6-aminopicilanoic acid in compounds that are temperature with exclusion of moisture, cools down without difficulty in non-proton-active, non--5 ° C and adds 2.8 ml of triethylamine. Under Dissolve polar solvents and continue cooling and stirring the mixture with the amino
(jruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acy- 55 einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in ierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom auf- 30 ml absolutem Äther versetzt. Man läßt noch weisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte 45 Minuten nachreagieren und filtriert dann. Der dann in 6-Acylaminopenicillansäuren übergeführt Rückstand wird zunächst mit 50 ml absolutem Äther werden. Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zu- gewaschen, dann dreimal mit je 30 ml wassergesättignächst mit 2 Äquivalenten oder einem Überschuß 60 tem Äther. Die vereinigten Filtrate werden nach eines Trialkykhlorsilans in Gegenwart eines Säure- 15 Minuten erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylakzeptors, beispielsweise eines Amins, bei Zimmer- amin \ rsetzt. Dabei tritt sofort die Bildung eines temperatur umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als kristallinen Niederschlages ein, der nach 30 Minuten Produkt der jeweiligen N-Trialkylsilyl-6-amino- abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen wird, penicillansäure-trialkylsilylester gewonnen. Gegebe- 65 Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin G nenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive in einer Ausbeute von 6,3 g gleich 72,40A. der Theorie Lösungsmittel zugesetzt werden. Es wird insbesondere mit einer jodometrisch bestimmten Reinheit von bevorzugt, Trimethylchlorsilan einzusetzen. Dio da- 93,5 °/o.(Grouping in the 6-position still has an active hydrogen atom, the acylation product is added to a solution of 3.08 g of phenylacetic acid chloride to 30 ml of absolute ether. The acylation products react for 45 minutes and then filtered The residue then converted into 6-acylaminopenicillanic acids is first washed in with 50 ml of absolute ether. For this, the 6-aminopenicillanic acid is washed in, then three times with 30 ml of water saturated each time with 2 equivalents or an excess of 60% ether of a trialkylorosilane in the presence of an acid again filtered for 15 minutes and treated with 2.8 ml of triethylakceptor, for example an amine, in the case of room amine 30 minutes product of the respective N-trialkylsilyl-6-amino- sucked off and washed with absolute ether n is obtained, trialkylsilyl penicillanate. One Gegebe- 65 so that receives Triäthylaminsalz of penicillin G can not appropriate, customary proton active in a yield of 6.3 g equal to 72.4 0 are added A. theory solvent. It is particularly preferred with an iodometrically determined purity of trimethylchlorosilane. Dio da- 93.5 per cent.
Eine Suspension von 4.32 g 6-AminopeniciIlaniäure in 50 ml absolutem Äther wird unter Rühren mit 5,6 ml Triäthylamin und 6,02 g Triäthylchlorsilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf —5° C abgekühlt und mit 2,8 Im Triäihylamin versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml Äther verfährt man weiter wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin G in einer Ausbeute von 6,55 g gleich 75,2 0Zo der Theorie. Die jodometrische Titration zeigte einen Gehalt von 100" u. A suspension of 4.32 g of 6-aminopenicilaniic acid in 50 ml of absolute ether is mixed with 5.6 ml of triethylamine and 6.02 g of triethylchlorosilane while stirring. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, cooled to -5 ° C. and 2.8 Im triamine amine is added. After adding a solution of 3.08 g of phenylacetyl chloride in 30 ml of ether, the procedure continues as described in Example 1 and so receives the Triäthylaminsalz of penicillin G in a yield of 6.55 g is 0 75.2 Zo of theory. The iodometric titration showed a content of 100 " u.
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