DE1770858A1

DE1770858A1 - Process for the preparation of 6-acylaminopenicillanic acids

Info

Publication number: DE1770858A1
Application number: DE19611770858
Authority: DE
Inventors: Ritter Dipl-Chem Dr Alfred; Birkofer Prof Dipl-Ch Leonhard
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1961-03-23
Filing date: 1961-03-23
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DE1770858B2

Description

Patentanmeldung P 17 70 858.6 .- 44- der Chemie Grünenthal GmbH. "Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenici11ansäuren"Patent application P 17 70 858.6 .- 44- of Chemie Grünenthal GmbH. "Process for the preparation of 6-acylaminopenici11anoic acids"

Es ist bekannt, daß das Grundgerüst der Penicilline*die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen FormelIt is known that the basic structure of penicillins * die 6-aminopenicillanic acid of the general formula

H₀N- CH—- CH C-CHH ₀ N-CH- CH C-CH

² ι ι ι ^? ² ι ι ι ^?

O=C N—-—-CH- COOHO = C N - - CH - COOH

ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem eine 4-gliedrige ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, daß sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes beispielsweise zu N-Acylderivaten ist aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrößtem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war u. a. die Tatsache, daß eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich war ohne Gefahr zu laufen, daß der labile ß-Lactamring aufgesprengt wird.is. In addition to the sulfur-containing 5-ring system, this contains a 4-membered ring-shaped lactam moiety of which it is known to be extremely easily broken down. One that is satisfactory from an economic and technical point of view For this reason, it has not yet been possible to convert this basic structure to, for example, N-acyl derivatives was possible. Such a chemical conversion of 6-aminopenicillanic acid is of the utmost importance Interest, as this increases the number of available Penicillins and thus the given therapy options could be expanded significantly. The basic difficulty that the previous attempts in this Was an obstacle in the way of the direction, the fact that a conversion of 6-aminopenicillanic acid into the dissolved phase was not possible without running the risk of bursting the labile ß-lactam ring.

Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten werden nun durch die vorliegende Erfindung überwunden. Im wesentlichen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß die 6-Aminopenicillansäure in Verbindungen, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen und an der Aminogruppierung in 6-Stellung noch ein aktives, der Acylierungsreaktion zugängliches Wasserstoffatom aufweisen, übergeführt wird, deren Acylierungsprodukte dann in 6-Acylaminopenicillansäuren·übergeführt werden. Dazu wird die 6-Aminopenicillansäure zu-The disadvantages and difficulties outlined are now overcome by the present invention. Essentially, the inventive method is that the 6-aminopenicillanic acid in compounds that can easily be converted into non-proton-active, non-polar ones Dissolve solvents and still have an active hydrogen atom accessible to the acylation reaction on the amino group in the 6-position, is converted Acylation products are then converted into 6-acylaminopenicillanic acids will. To do this, 6-aminopenicillanic acid is added

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Neue Unterlagen !Art 711 Ab^ 2 Nr. 1 8.U 3 des Änderung^ v. 4.9. U ..a New documents! Art 71 1 Ab ^ 2 No. 1 8.U 3 of the amendment ^ v. 4.9. U ..a

nächst mit einer Verbindung der Formelnext with a compound of the formula

R-Si - HalR-Si - Hal

worin R einen vorzugsweise niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Aethyl- oder Propylrest ■bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht,wherein R is a preferably lower alkyl radical, in particular the methyl, ethyl or propyl radical ■ means and Hai stands for a halogen atom,

in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Amins, in solchen Mengenverhältnissen umgesetzt, daß auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens 2 siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. Bei dieser Reaktion wird als Produkt der jeweilige N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-trialkylsilylester gewonnen. Gegebenenfalls können dabei übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel zugesetzt werden. Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der Formel I einzusetzen, in denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich. Man konnte nicht voraussehen, daß durch die Einführung solcher kurzkettigen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung wesentlich verbessert werden. Tatsächlich hat sich aber gezeigt, daß die insbesondere bevorzugte Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.in the presence of an acid acceptor, for example an amine, reacted in such proportions that on one molecule of 6-aminopenicillanic acid contains at least 2 silicon-containing groups in the reaction mixture. at the product of this reaction is the respective trialkylsilyl N-trialkylsilyl-6-aminopenicillanate won. If necessary, customary non-proton-active Solvents are added. It is particularly preferred to use such compounds of the formula I in where R stands for a methyl group. The products obtained are in customary, non-proton-active, non-polar solvents extremely soluble. One could not foresee that the introduction of such short-chain alkyl radicals the lipophilic properties of the per se insoluble compound can be significantly improved. Indeed it has but shown that the particularly preferred silylation with the trimethylsilyl compounds leads to products that excellent in the usual non-polar solvents are soluble.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe erhaltenen Trialkylsilyl-6-aminopecillansäure-trialkylsilylester in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel acyliert. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise z. B. mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder mit einem Keten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors. Als Säurenakzeptor kann eine entsprechende organische Base, insbesondere tertiäre Basen, eingesetzt werden.In the second stage of the process according to the invention, the trialkylsilyl-6-aminopecillanic acid trialkylsilyl ester obtained in the first stage acylated in the presence of non-polar solvents. The acylation takes place in the usual way Way z. B. with an acid chloride, an acid anhydride or with a ketene, optionally in the presence of an acid acceptor. A corresponding organic base, in particular tertiary bases, can be used as the acid acceptor.

009852/2220 - 3 -009852/2220 - 3 -

Grundsätzlich kann die Acylierung mit insbesondere Acyichloriden "bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch "beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in die Aminogruppe eingeführt werden. Es gelingt so z. B. auch, Polypeptidreste mit dem 6-Aminopenicillansäure-Gerüst zu kondensieren. In principle, the acylation can be carried out with, in particular, acyichlorides "can be carried out at room temperature. Heating is not necessary. Practically" any Carboxylic acid residues are introduced into the amino group as acyl groups. It succeeds z. B. also, polypeptide residues to condense with the 6-aminopenicillanic acid structure.

In der anschließenden dritten Verfahrensstufe werden die siliziumhaltigen Reste durch eine milde Hydrolyse abgespalten. Die in der ersten Verfahrensstufe eingeführten Silylreste lassen sich ganz außerordentlich leicht durch Hydrolyse oder Alkoholyse wieder abspalten. Setzt man also den nach der Acylierung gebildeten und die Silylreste noch enthaltenden Verbindungen ausreichende Mengen von Wasser oder Alkohol zu, so wird sofort der siliziumhaltige Rest abgespalten und statt dessen das aktive Wasserstoffatom wieder eingeführt. Diese milde Hydrolyse am Ende der Reaktionsfolge wird vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, z.B. bei Zimmertemperatur oder darunter, durchgeführt. Vorzugsweise werden nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt.In the subsequent third process stage, the silicon-containing residues are split off by mild hydrolysis. Those introduced in the first stage of the process Silyl residues can be split off again extremely easily by hydrolysis or alcoholysis. So if you put the formed after the acylation and the silyl radicals still containing compounds sufficient amounts of water or alcohol, the silicon-containing residue is immediately removed split off and instead the active hydrogen atom reintroduced. This mild hydrolysis at the end of the reaction sequence is preferably carried out at low temperatures, e.g. at room temperature or below. Only those required for splitting off the silyl radicals are preferred Amounts of the hydrolysis medium used.

Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch können die gebildeten λ e-Acylaminopenicillansäuren dann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Isolieren in Form entsprechender Salze. Man kann aber die freien e-Acylaminopenicillansäuren auch dadurch gewinnen, daß man nach der Acylierung, gegebenenfalls nach Abtrennung von Nebenprodukten, das Reaktionsgemisch eindampft und dann erst die Abspaltung der Silylgruppen vornimmt. The λ e-acylaminopenicillanic acids formed can then be isolated in a customary manner from the reaction mixture obtained in this way, for example by distilling off the solvent or by isolating them in the form of corresponding salts. However, the free e-acylaminopenicillanic acids can also be obtained by evaporating the reaction mixture after the acylation, if appropriate after separating off by-products, and only then removing the silyl groups.

example 1

4,32 g 6-Aminopenicillansäure werden in 50 ml absolutem Äther suspendiert, mit 5»6 ml Triethylamin und dann mit4.32 g of 6-aminopenicillanic acid are in 50 ml of absolute Suspended ether, with 5 »6 ml of triethylamine and then with

- 4 ., ' . ■ 009852/2220 - 4., '. ■ 009852/2220

4,54 g Trimethylchlorsilan versetzt. Man rührt das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß, kühlt auf -5°C ab und fügt 2,8 ml Triäthylamin zu. Unter weiterem Kühlen und Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 3,08 g Phenylessigsäurechlorid in 30 ml absolutem Äther versetzt. Man läßt noch 45 Hinuten nachreagieren und filtriert dann. Der Rückstand wird zunächst mit 50 ml absolutem ither gewaschen, dann dreimal mit Je 30 ml wassergesättigtem Ither. Die vereinigten Filtrate werden nach 15 Hinuten erneut filtriert und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Dabei tritt sofort die Bildung eines kristallinen Niederschlages ein, der nach 30 Hinuten abgesaugt und mit absolutem Ither gewaschen wird. Man erhält so das Triäthylaminsalz des Penicillin G in einer Ausbeute von 6,3 g gleich 72,4 % der Theorie mit einer jodometrisch bestimmten Reinheit von 93,5 *.4.54 g of trimethylchlorosilane were added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature with exclusion of moisture, cooled to -5 ° C. and 2.8 ml of triethylamine are added. With further cooling and stirring, the mixture is treated with a solution of 3.08 g of phenylacetic acid chloride in 30 ml of absolute ether. The mixture is left to react for a further 45 minutes and then filtered. The residue is first washed with 50 ml of absolute ither, then three times with 30 ml of water-saturated ither each time. The combined filtrates are filtered again after 15 minutes, and 2.8 ml of triethylamine are added. A crystalline precipitate formed immediately, which was filtered off with suction after 30 minutes and washed with absolute ether. The triethylamine salt of penicillin G is thus obtained in a yield of 6.3 g equal to 72.4 % of theory with an iodometrically determined purity of 93.5 *.

Beispiel 2Example 2

Eine Suspension von 4,32 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml absolutem ither wird unter Rühren mit 5,6 ml Triäthylamin und 6,02 g Triäthylchloreilan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf -5⁰C abgekühlt und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Hach Zugabe einer Lösung von 3,08 g Fhenylessigsäurechlorid in 30 ml Ither verfährt man weiter wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält so das Triäthylaminealz des Penicillin G in einer Ausbeute von 6,55 g gleich 75,2 % der Theorie. Die jodometrische Titration zeigte einen Gehalt von 100 %.A suspension of 4.32 g of 6-aminopenicillanic acid in 50 ml of absolute ither is mixed with 5.6 ml of triethylamine and 6.02 g of triethylchloroilane while stirring. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, cooled to ⁰ -5 C and treated with 2.8 ml triethylamine. After adding a solution of 3.08 g of phenylacetic acid chloride in 30 ml of ither, the procedure is as described in Example 1 and the triethylamine compound of penicillin G is obtained in a yield of 6.55 g, equal to 75.2 % of theory. The iodometric titration showed a content of 100%.

PatentanspruchClaim

009852/2220009852/2220

Claims

Ό Process for the production of e-acylaminopenicillanic acids characterized in that 6-aminopenicillanic acid with a compound of the formula

E-Si-Hal

wherein R is a preferably lower alkyl radical means and Hai stands for a halogen atom

in the presence of an acid acceptor converts the obtained Trialkylsilyl-e-aminopenicillanic acid trialkylsilyl ester in a non-proton-active solvent with an acid chloride, acid anhydride or with a ketene, preferably acylated in the presence of an acid acceptor and then cleaving the silyl groups by hydrolysis or alcoholysis.

2) Process according to claim 1, characterized in that the alkyl radicals in the compounds of formula I are methyl groups. μ

3) Process according to claims 1 and 2, characterized in that that in the last stage of the process the splitting off of the Silyl groups is carried out by hydrolysis or alcoholysis under mild temperature conditions.

Ü098S2 / 2220

(Art. '? Ι> vs. > No. Ι